中药调控钙超载改善肠缺血再灌注损伤的研究进展

Research Progress on the Regulation of Calcium Overload by Traditional Chinese Medicine to Improve Intestinal Ischemia-Reperfusion Injury

摘要: 肠缺血再灌注(Intestine ischemia/reperfusion, II/R)损伤是指肠道供血暂时中断后血流恢复而引起的组织和细胞损伤，多见于急性肠系膜缺血、失血性休克及小肠移植等场景，其高病死率和多器官累及特性已成为临床治疗的重要挑战。细胞内钙稳态失衡引发的钙超载是II/R损伤发生的核心病理环节，可通过多途径介导肠上皮细胞损伤、肠黏膜屏障破坏及全身性炎症反应。目前临床缺乏针对II/R损伤的特效药物，而中药凭借多靶点、多通路的干预优势，在调控钙稳态、改善II/R损伤方面展现出显著潜力。本文系统综述单味中药及活性成分、中药复方及中成药通过调控钙超载改善II/R损伤的研究进展，从作用机制、实验证据等方面进行梳理，为中药防治II/R损伤的进一步研究与临床转化提供参考。

Abstract: Intestinal ischemia/reperfusion (II/R) injury refers to the tissue and cell damage caused by the temporary interruption of intestinal blood supply followed by the restoration of blood flow. It is commonly seen in scenarios such as acute mesenteric ischemia, hemorrhagic shock, and small intestine transplantation. The high mortality rate and multi-organ involvement characteristics of II/R injury have become significant challenges in clinical treatment. Calcium overload resulting from intracellular calcium homeostasis imbalance is the core pathological link in the occurrence of II/R injury, which can mediate intestinal epithelial cell damage, intestinal mucosal barrier disruption, and systemic inflammatory responses through multiple pathways. Currently, there are no specific drugs for II/R injury in clinical practice. However, traditional Chinese medicine (TCM), with its advantages of multi-target and multi-pathway intervention, has shown significant potential in regulating calcium homeostasis and improving II/R injury. This article systematically reviews the research progress on the improvement of II/R injury by single herbs, active components, TCM formulas, and TCM preparations through regulating calcium overload. It sorts out the research from aspects such as mechanisms of action and experimental evidence, providing a reference for further research and clinical application of TCM in the prevention and treatment of II/R injury.

1. 引言

缺血性肠病(Ischemic bowel disease, IBD)是由肠壁血氧供应不足引发的肠道血管性疾病，其关键病理过程为肠缺血再灌注(Intestine ischemia/reperfusion, II/R)损伤，该损伤不仅直接导致肠道黏膜结构破坏与屏障功能丧失，还可通过肠道细菌及内毒素易位触发全身性炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)，进而发展为多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)，严重威胁患者预后[1]。II/R损伤主要发生于IBD过程中，根据临床症状和病因病机，中医学将缺血性肠病归属于“腹痛”“便血”“肠痹”等范畴，以气血亏虚、肠络瘀滞为核心病机，采用健脾益气、活血化瘀等治法取得良好效果[2]。

现代医学研究证实，II/R损伤的核心病理机制包括线粒体损伤、氧化应激、钙超载、炎症反应及细胞凋亡等[3]，其中钙超载是连接多重损伤路径的关键环节。缺血期ATP耗竭导致钙泵功能抑制，再灌注期Na⁺/H⁺交换增强引发Na⁺/Ca²⁺交换体反向激活，导致胞质Ca²⁺浓度爆发式升高，进而诱发线粒体膜电位崩塌、钙依赖性蛋白酶激活及炎症因子释放，形成“钙超载–氧化应激–炎症损伤”恶性循环。目前II/R损伤的临床治疗主要包括手术缓解肠梗阻、血管再通、抗菌治疗和营养支持等[4]，缺乏特效药物和疗法，而中药在调节钙稳态、保护肠黏膜屏障方面展现出独特优势，其多途径、多靶点的调控特性与II/R损伤的复杂病理机制高度契合。因此，深入阐明钙超载的作用机制及中药调控靶点，对开发II/R损伤的有效防治策略具有重要意义。

2. 单味中药及活性成分调控钙超载改善II/R损伤的研究

2.1. 补气活血类中药及活性成分

黄芪甲苷(Astragaloside IV)是黄芪的主要活性成分，通过抑制TXNIP/NLRP3炎症小体活化，减少促炎因子(TNF-α, IL-1β)释放，同时下调L型钙通道(LTCC)表达，减少Ca²⁺内流，缓解肠黏膜细胞钙超载[5]。研究发现，黄芪甲苷可提高大鼠肠组织SOD活性，降低MDA水平，通过抗氧化–钙稳态调节双途径减轻II/R损伤[6]。黄芪多糖(Astragalus polysaccharides)作为另一核心活性成分，通过调节免疫功能改善II/R损伤，间接减轻钙超载引发的免疫紊乱与炎症放大效应。人参皂苷Rg1通过激活Wnt/β-catenin通路，上调钙调蛋白(CaM)表达，增强Ca²⁺-ATP酶活性，促进胞内Ca²⁺外排，减轻钙超载诱导的线粒体功能障碍，从而抑制肠上皮细胞凋亡[7]。红景天苷(Salidroside)是红景天的主要活性成分，通过抑制TXNIP/NLRP3信号通路减轻II/R损伤时的炎症反应与氧化应激。研究发现，红景天苷可下调TXNIP、P-AMPK表达，减少氧自由基对细胞膜的损伤，维持钙通道正常功能，从而抑制钙超载相关的细胞焦亡，降低血清IL-18、IL-1β及丙二醛水平，升高IL-10及SOD含量，实现对肠组织的保护作用[8]。

2.2. 活血化瘀类中药及活性成分

丹参的活性成分丹参多酚酸(Salvianolic acids)与丹酚酸B (Salvianolic acid B)通过多重机制调控钙稳态。丹参多酚酸通过抑制内质网应激(下调GRP78、CHOP蛋白)，减少钙库释放，同时激活PI3K/Akt通路，增强Na⁺/Ca²⁺交换体活性，降低胞质Ca²⁺浓度，保护肠黏膜屏障[9]。丹酚酸B则通过增强PI3K/Akt信号通路活性，提高抗氧化能力，保护钙泵功能，减少Ca²⁺异常内流。川芎嗪(Tetramethylpyrazine)通过阻断NLRP3炎症小体–钙信号轴，抑制Ca²⁺依赖的caspase-1活化，减少细胞焦亡；同时下调ICAM-1表达，降低血管内皮细胞钙超载，改善肠微循环[10]。三七总皂苷(PNS)通过降低NF-κB、TNF-α表达，减少炎症反应对钙稳态的破坏，其灌胃干预可显著降低大鼠血清LPS、D-乳酸水平，减少肠道病理损伤，间接改善钙超载相关的肠屏障功能破坏[11]。藏红花素(crocin)则通过下调TLR4/MyD88通路，减轻氧化应激与炎症反应，保护细胞膜完整性，抑制钙通道异常开放，从而降低II/R损伤时的钙超载水平[12]。

2.3. 通里攻下类中药及活性成分

大黄素(Emodin)作为大黄的核心活性成分，通过抑制NF-κB/HIF-1α通路，减少IP3R介导的内酯网钙释放，同时上调紧密连接蛋白(ZO-1, Occludin)表达，减轻钙超载导致的肠屏障破坏[13]。体外试验显示，大黄素可降低缺氧/复氧模型中Caco-2细胞内Ca²⁺浓度，抑制MLCK介导的肌动蛋白重塑[14]。

2.4. 其他类中药及活性成分

大豆异黄酮(SI)通过抑制Wnt/Ca²⁺信号通路，降低Wnt5a、Frizzled-2及磷酸化CaMK II蛋白表达，显著减轻缺血再灌注模型大鼠的钙超载与组织损伤，该机制虽在脑I/R中证实，但为其在肠I/R中的应用提供了理论依据[15]。五味子乙素(Schisandrin B)通过活化Nrf2/HO-1通路，降低肠组织凋亡指数，其机制与抑制线粒体钙超载、维持线粒体膜电位相关[16]。黄芩苷(baicalin)激活Nrf2/ARE通路，增加SOD、HO-1表达，保护钙泵功能，减少II/R损伤时的钙超载。七叶皂苷钠(Sodium Aescinate)则通过下调p38MAPK表达，抑制炎症因子活化，减少钙超载介导的肠组织细胞凋亡[17]。6-姜酚(6-Gingerol)作为生姜的活性成分，通过抑制p38/NF-κB/MLCK信号通路，下调肌球蛋白轻链激酶表达，同时抑制钙通道异常开放，减少Ca²⁺内流，上调occludin、ZO-1表达，保护肠黏膜屏障功能[18]。白芍总苷(TGP)则通过维持C-Kit蛋白表达，抑制Cajal间质细胞凋亡，降低炎症因子水平，间接改善钙超载引发的肠组织损伤[19]。

3. 中药复方及中成药调控钙超载改善II/R损伤的研究

3.1. 补气活血类复方及中成药

参芪注射液由人参、黄芪组成，通过降低肠黏膜免疫细胞凋亡基因p53表达，减少钙依赖性蛋白酶活化，同时增强Ca²⁺-Mg²⁺-ATP酶活性，促进Ca²⁺外排，改善肠免疫屏障功能[20]。黄芪注射液通过上调Bcl-2/Bax比值，抑制线粒体钙超载导致的细胞色素C释放，同时提高SOD、CAT活性，减少氧化应激对钙泵的损伤[21]。芪黄煎剂由黄芪、厚朴、党参等多味中药组成，通过降低Bax、Caspase-3、9mRNA表达，抑制钙超载介导的细胞凋亡。在雄性Wistar大鼠模型中，术前连续3天灌胃干预可减轻肠黏膜损伤，其机制与调节钙稳态、减少钙超载引发的凋亡通路激活相关[22]。

3.2. 活血化瘀类复方及中成药

血必净注射液含川芎、红花等成分，可下调TNF-α、IL-6水平，降低肾脏Ca²⁺-Mg²⁺-ATP酶活性，缓解钙超载引起的肾小管损伤，间接减轻肠–肾轴损伤[23]。丹参注射液通过抑制NF-κB通路，减少炎症因子介导的钙通道开放，同时增强SOD活性，清除ROS，阻断钙超载的级联反应[24]。

3.3. 通里攻下类复方及中成药

桃核承气汤由大黄、桃仁等组成，通过调节促炎/抑炎因子平衡(如降低IL-6、TNF-α，升高IL-10)，减少内毒素诱导的钙超载，保护肠黏膜完整性[25]。通腑颗粒含厚朴、大黄等成分，可降低肠黏膜二氧化碳分压(PiCO₂)及D-乳酸水平，通过改善肠微循环减少钙超载相关的肠屏障损伤[26]。清肠合剂由大黄、芒硝、莱菔子等组成，通过靶向抑制TLR4/NF-κB信号通路，减轻氧化应激与炎症反应，保护细胞膜钙通道功能，减少Ca²⁺内流。研究证实，清肠合剂可上调紧密连接蛋白ZO-1、Occludin、Claudin-1表达，其机制与调控钙稳态、阻断钙超载介导的屏障损伤密切相关。通腑颗粒则通过降低肠黏膜二氧化碳分压、D-乳酸和DAO活性，减轻肠黏膜病理损害，间接改善钙超载引发的肠组织代谢紊乱[27]。

3.4. 其他类复方及中成药

四逆汤由附子、干姜等组成，可通过升高SOD活性，降低MDA含量，抑制钙超载介导的鞘磷脂酶(SMase)激活，减少神经酰胺生成，保护肠上皮细胞超微结构[28]。藿香正气软胶囊通过减少肥大细胞释放细胞因子，降低血中NO含量，增强肠道杯状细胞分泌功能，改善肠组织结构，其保护作用与调节钙稳态、减少钙超载引发的黏膜损伤相关[29]。凉膈散则通过降低肠组织MDA含量，提高SOD活力，减少钙超载介导的肠黏膜细胞凋亡，在II/R损伤中发挥保护作用[30]。

4. 中药调控钙超载改善II/R损伤的作用机制

4.1. 抑制钙内流途径

中药活性成分及复方可通过阻断电压依赖性钙通道(VDCC)、L型钙通道、TRPC6钙通道等多种途径，减少胞外Ca²⁺内流。如川芎嗪直接阻断VDCC，黄芪甲苷抑制L型钙通道，丹参酮IIA抑制TRPC6钙通道，均能有效减少II/R损伤时的钙异常内流，阻断钙超载启动。

4.2. 增强钙外排与回收功能

中药可通过上调钙泵(PMCA、SERCA)表达与活性，促进胞质Ca²⁺外排或内质网钙回收，维持钙稳态。如黄芪甲苷上调SERCA2a活性，人参皂苷Rb1通过PI3K/Akt通路磷酸化PMCA，参芪注射液提高Ca²⁺-Mg²⁺-ATPase活性，均能增强钙转运能力，缓解钙超载。

4.3. 保护线粒体钙稳态

线粒体钙超载是II/R损伤的关键环节，中药通过抑制线粒体通透性转换孔(mPTP)开放，减少Ca²⁺线粒体涌入，维持膜电位稳定。如丹参多酚酸、五味子乙素可保护线粒体功能，抑制钙超载介导的线粒体损伤，减少细胞色素C释放与Caspase级联活化。

4.4. 阻断钙超载下游损伤通路

中药通过抑制钙依赖性蛋白酶(calpain)、磷脂酶A2活性，阻断CaM/CaM-KII信号通路，减少钙超载引发的细胞骨架破坏、炎症因子释放。如川芎嗪抑制CaM活性，大黄素调控NF-κB通路，均能阻断钙超载下游损伤效应，减轻肠组织损伤。

4.5. 打破“钙超载–氧化应激”恶性循环

中药活性成分如丹参多酚酸、姜黄素具有显著抗氧化作用，可清除ROS，保护钙泵与细胞膜功能，减少氧化应激引发的钙通道异常开放，同时钙超载缓解又能减少ROS生成，形成双向调控。

5. 讨论

中药多成分特性是其调控钙超载的核心优势，协同效应是其区别于单靶点化学药的关键特征，具体体现在三方面：其一，钙转运双向协同，复方中常含“抑内流–促外排”成分，如参芪注射液中黄芪甲苷通过抑制L型钙通道阻断Ca²⁺内流，人参皂苷Rg1通过增强Ca²⁺-ATP酶活性促进Ca²⁺外排，双向协同维持钙稳态。其二，多维通路协同调控，中药成分可同时靶向钙超载相关炎症、氧化应激通路，如丹参多酚酸既抑制内质网应激减少钙库释放，又激活PI3K/Akt通路增强钙转运，同时清除ROS保护钙泵，形成“钙稳态–炎症–氧化应激”调控网络。其三，配伍协同增效，遵循“君臣佐使”理论，如桃核承气汤中大黄素(君药)抑制钙释放与肠屏障损伤，桃仁(臣药)活血化瘀改善肠微循环，二者协同降低II/R损伤程度，且减少单一成分剂量与毒副作用。

当前中药调控II/R损伤钙超载的研究虽取得一定进展，但仍存在关键科学缺口，制约了机制深化与临床转化。其一，特定钙通道亚型靶向机制不明，现有研究多聚焦L型钙通道、TRPC6通道等少数亚型，对T型、N型钙通道及RyR受体、IP3R等钙释放通道的病理作用及中药调控效应解析不足，导致靶向机制缺乏精准性。其二，时空动态调控机制未明确，缺血期与再灌注期钙超载的启动通路、调控分子具有阶段特异性，现有研究未进行分阶段解析，难以实现分阶段精准干预。其三，细胞异质性相关钙调控研究匮乏，肠上皮细胞、血管内皮细胞等不同细胞亚群的钙稳态调控机制存在本质差异，而现有研究多以整体肠组织为对象，限制了中药作用靶点的精准定位。

当前研究存在机制碎片化、临床转化不足、复方协同机制不清等局限。未来研究应聚焦：利用CRISPR/Cas9技术构建特定钙通道亚型基因敲除模型，明确中药核心调控靶点；结合单细胞测序、活体钙成像技术，解析不同细胞类型、损伤阶段的钙信号特征，实现精准干预；通过网络药理学、代谢组学技术，阐明中药复方“成分–靶点–通路”协同网络；开展纳米制剂等剂型创新，提升生物利用度，推动临床转化；基于中医辨证论治，建立II/R损伤中医证型分类标准，结合钙信号特征实现精准用药。

6. 结论

细胞内钙超载是II/R损伤的核心病理环节，中药通过抑制钙内流、增强钙转运、保护线粒体钙稳态、阻断下游损伤通路及打破“钙超载–氧化应激”恶性循环等多重机制，有效改善II/R损伤。单味中药活性成分如黄芪甲苷、人参皂苷、川芎嗪等作用靶点明确，中药复方及中成药如参芪注射液、血必净注射液、四逆汤等则展现出多成分协同调控的整体优势。尽管目前研究仍存在诸多局限，但中药在调控钙超载改善II/R损伤方面的独特优势已得到充分证实。未来需进一步深化机制研究，推动剂型创新与临床转化，为缺血性肠病的防治提供更多有效手段。

NOTES

^*通讯作者。