1. 引言
尿路上皮癌(UC)以膀胱癌为主，也包括肾盂与输尿管癌。尽管免疫检查点抑制剂(ICI)、FGFR抑制剂以及多类ADC的加入显著丰富了晚期UC治疗选择，但临床仍普遍面临：一线治疗后进展比例高、有效二线方案受限、预测标志物稳定性不足，以及肿瘤内/灶间异质性导致的“检测–用药不匹配”。在此背景下，HER2 (ERBB2)作为跨癌种验证充分的可药靶点，被重新审视于UC精准治疗体系中[1]-[4]。
与乳腺癌或胃癌不同，UC中的HER2异常既可以由ERBB2扩增驱动，也可由激活突变或单纯蛋白过表达构成，并呈现更突出的空间异质性与原发–转移不一致。传统抗HER2单抗或酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在UC中的疗效整体不稳定，使得HER2一度被视为“难以转化的靶点”。然而，ADC时代将HER2从“信号通路抑制靶点”转变为“药物递送入口”，使低表达乃至超低表达人群出现潜在可及性，并推动检测标准化、入组分层与耐药机制研究快速迭代[1] [5]。
本文围绕HER2在UC中的异常激活方式与分子图谱、临床病理相关性、检测判读标准化、抗HER2治疗证据链(重点：HER2-ADC与免疫/围手术期策略)、耐药与毒性管理进行系统综述，并在结尾提出可用于临床路径与试验设计的“3D-HER2”创新框架。
2. HER2/ERBB2在尿路上皮癌中的异常激活方式与分子图谱
HER2为受体酪氨酸激酶家族成员，可通过基因扩增导致蛋白过表达，也可由激活突变增强信号转导。基于大规模实体瘤前瞻性基因谱分析，UC中致癌或可能致癌ERBB2改变约占14.5% (295/2, 035)，其中包括约6.7% ERBB2突变、6.3%野生型ERBB2扩增、1.5%突变与扩增并存。这一比例提示HER2并非罕见事件，但其改变类型复杂，不能以单一检测维度概括[6] [7]。
ERBB2突变在UC中具有位点聚集特征，胞外结构域热点(如S310F/Y)较为常见；该位点亦被认为与APOBEC相关突变谱存在关联。同时，UC的组织学变异型(如微乳头、浆细胞样等)可能富集ERBB2扩增/突变事件，使得HER2不仅是“药物入口”，也可能参与侵袭性生物学表型。
值得强调的是，UC存在显著的时空异质性：原发与转移之间ERBB2状态不一致并不少见，患者来源类器官/异种移植模型与来源肿瘤之间亦可出现差异。因此，单次取材的IHC或NGS可能无法代表全身病灶，更难代表治疗过程中克隆演化后的真实靶点状态。针对HER2的精准治疗，需要从“静态一次检测”走向“动态、多灶、可复测”的决策模式[7]，如表1。
Table 1. Key points of the association between the types and incidence rates (mutation/amplification/coexistence) of ERBB2 abnormalities in UC and histological subtypes
表1. UC中ERBB2异常类型与发生率(突变/扩增/并存)及与组织学亚型的关联要点
数据来源/人群 |
样本量 |
ERBB2
突变 |
ERBB2
扩增 |
并存(突变 + 扩增) |
与组织学亚型/分子特征的关联要点 |
泛癌前瞻性NGS队列(尿路上皮癌子集) |
n = 2035 |
6.7% |
6.3% |
1.5% |
总体ERBB2致癌/可能致癌改变约14.5%；提示“基因层面”与“蛋白表达层面”并非完全同义，建议在综述中并列呈现(IHC + NGS/ISH)。 |
TCGA膀胱尿路上皮癌(分子分型/扩增为主) |
约150例
(示例) |
- |
约6%
(文献报道) |
- |
在部分Luminal/Genomically
unstable亚型中更常见；且扩增与mRNA/蛋白表达存在相关但不完全一致，提示需考虑肿瘤内异质性与取材偏倚。 |
特殊组织学：微乳头型(Micropapillary UC) |
多中心回顾性(示例) |
可富集
(文献报道) |
可富集
(文献报道) |
- |
多篇研究提示微乳头型与ERBB2扩增/突变富集相关，可作为“优先检测/优先入组HER2靶向治疗”亚群的写作落点。 |
上尿路尿路上皮癌(UTUC) |
回顾性/队列研究(示例) |
变异范围 |
总体较低(文献报道) |
- |
UTUC中ERBB2扩增相对不常见，但一旦出现可能提示进展风险与潜在靶向获益；可强调“解剖部位差异 + 转移演化”。 |
注：发生率受检测平台、阈值(IHC/ISH/NGS)及入组人群影响；建议在正文中明确“检测方法 + 判定标准 + 样本来源(原发/转移)”。
3. HER2与临床病理特征及预后：从高危NMIBC到转移性疾病的分层意义
3.1. NMIBC：HER2可能标记“高进展风险”亚群，存在前移干预窗口
在非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)中，多项研究提示HER2高表达或扩增与更高的复发/进展风险相关，尤其在T1期与高级别患者中更为突出。针对接受BCG的高危NMIBC队列，亦有研究提示HER2过表达可预测不良结局或BCG失败风险升高[1]。这些证据共同指向：HER2并非仅属于晚期靶点，可能在“高危NMIBC-BCG失败风险”阶段即具备可利用的分层价值。
从治疗策略角度，若HER2确能稳定标记高进展风险亚群，则其意义不仅在于“是否用药”，更在于推动“膀胱保留”与“早期升级治疗”的试验设计：例如在非常高危或拒绝根治性膀胱切除的患者中，探索HER2-ADC联合膀胱灌注/免疫的保膀胱方案，并以严格的病理与影像学终点验证其安全性与长期控制率。
3.2. MIBC与转移性UC：抗HER2疗效由“入口 + 载荷 + 背景”共同决定
在泛癌种篮子试验中，HER2过表达/扩增患者可获得一定缓解。研究显示，在HER2扩增和/或过表达实体瘤队列中，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的总体客观缓解率(ORR)为25.9%，且KRAS野生型与IHC 3+患者的活动度更高。然而，UC对单抗/TKI的总体获益仍不稳定，提示单纯阻断HER2信号并非普适有效[8]。
ADC时代的“入口递送”机制为UC带来转机，但同为HER2-ADC仍可能出现疗效差异：一方面取决于HER2膜表达密度、内吞与溶酶体加工；另一方面取决于肿瘤对载荷机制(如Topo-I抑制或微管抑制)的固有敏感性以及DNA损伤修复背景。因此，晚期UC更需要复合分层与联合策略，而不是仅按IHC阳性/阴性进行粗分。
4. HER2检测与判读标准化：ADC时代的核心基础设施
4.1. 为什么UC不能简单照搬乳腺癌/胃癌HER2标准？
与乳腺癌/胃癌相比，UC更常见空间异质性(同一肿瘤不同区域HER2表达差异明显)，且IHC与原位杂交的一致性有限。ADC治疗更关注“可被抗体识别并内吞的膜表达”，并不必严格绑定扩增。因此，UC的HER2检测体系需要围绕ADC临床需求重新校准：既要减少假阴性导致的“剥夺有效治疗”，也要避免假阳性造成的“无效暴露与毒性风险”[9] [10]。
此外，UC还存在特殊组织学亚型、表层与深部浸润成分差异、活检与根治标本之间差异等问题，使得取材与判读流程对最终分型影响更大。
4.2. 前分析与质控：固定、取材、多点活检、外对照与室间质控
前分析因素(离体到固定时间、固定充分性、蜡块选择、热损伤/挤压)会显著影响膜染色强度与可判读性。建议根治标本充分暴露肿瘤区域以保证固定，并记录关键时间节点；活检标本尽量多点取样，优先选择肿瘤表层区域、避免烧灼或严重挤压区域[9]。
在实验室层面，应优先使用标准化染色平台与试剂体系，建立外对照梯度并参与室间质评，以降低“同一病例不同实验室不同结论”的风险。对于研究入组与真实世界用药，检测一致性本身就是疗效可重复性的基础设施。
4.3. 异质性病例与“超低表达”报告：决定ADC入组与真实世界可及性
UC中IHC 0并不等同于“完全无膜染色”，而可能包含“存在少量/不完全膜染色但不足以达到阳性阈值”的超低表达群体。随着HER2-ADC向低表达人群扩展，报告中应尽可能记录：IHC评分、阳性细胞比例、是否存在明显异质性(例如不同区域1+/2+/3+混在)、以及浸润与非浸润成分是否一致[9] [11]。
对异质性病例，临床更需要可操作的信息：例如“最高分区域的比例是否达到入组标准”与“低表达区域的占比”。这些信息直接关联到ADC递送效率、旁观者效应可能性与复发风险评估。
在异质性评估方面，当前尚无专门针对尿路上皮癌(UC)的统一量化标准。乳腺癌领域ASCO/CAP指南将“HER2异质性”定义为：≥10%肿瘤细胞构成的HER2强阳性(IHC 3+)克隆与其余区域明显不同，该定义在规范判读与治疗决策中具有重要参考价值。然而，鉴于UC中HER2表达更呈斑片化、连续性不足，且ADC疗效更依赖“递送入口”而非信号通路驱动，上述标准不宜直接照搬。
基于现有UC-HER2-ADC临床与转化研究证据，本文建议在研究报道及真实世界实践中引入“操作性异质性分级”的概念：
建议性阈值(非强制)：
若≥10%肿瘤细胞呈IHC 2+/3+膜染色，可视为“潜在ADC可及亚群”；
若1%~10%肿瘤细胞呈局灶性2+/3+表达，建议明确标注为“低比例异质性阳性”，提示疗效不确定但可能存在旁观者效应获益；
若<1%或仅散在极弱膜染色，可归入“超低表达(Ultralow)”，更适合作为探索性或研究性入组对象。
上述比例化报告并非用于替代现有IHC评分体系，而是作为补充信息，服务于ADC入组、真实世界可及性评估及疗效差异解释。其核心目的在于：将“是否阳性”的二分判断，转化为“递送概率梯度”的连续变量，从而提高HER2-ADC治疗决策的可解释性与可重复性(如表2)。
Table 2. Key points for interpretation and reporting of UC HER2 IHC (sampling, heterogeneity, 0/1+/2+/3+, and prompts for ultra-low expression)
表2. UC HER2 IHC判读与报告要点(取材、异质性、0/1+/2+/3+、超低表达提示语)
模块 |
推荐做法 |
常见坑点/补救措施 |
取材与前分析 |
优先选取肿瘤细胞含量足够、坏死少的区域；原发 + 转移/复发尽量分别检测；当怀疑异质性时建议多部位取样或多蜡块。 |
小活检/电切标本易受热损伤与取材局限影响；建议在“报告备注”中说明样本类型与代表性。 |
IHC评分(建议采用膜染色为核心) |
0：无膜染色或仅细胞质/非特异；1+：弱/不完整膜染色；2+：弱–中等完整或不完整膜染色(建议加做ISH/NGS确认)；3+：强而完整的环形膜染色。 |
UC未形成统一标准，很多研究借鉴乳腺/胃癌体系；建议在论文中明确“采用何标准/是否修订”。 |
异质性报告 |
建议记录：阳性面积比例(%)、强度分布、是否呈斑片状；必要时给出“最高分 + 占比”并在图中展示代表性视野。 |
异质性可导致IHC与基因改变不一致；建议对2+/异质性样本行ISH或NGS复核。 |
HER2低/超低表达提示语(写作落点) |
在临床意义已出现变化的背景下，可在报告备注中增加：IHC 1+或2+/ISH-属于“低表达”谱系；极弱/≤10%膜染色可提示“超低表达(ultralow, 0+)”以便筛选ADC潜在人群/临床试验。 |
低表达与超低表达区分可重复性较差；建议二次阅片、使用带梯度的对照切片并在高倍下复核。 |
与基因检测的衔接(建议算法) |
IHC 3+：可直接视为“高表达”；IHC 2+：建议ISH确认扩增，或NGS评估扩增/突变；IHC 0/1+：如拟入组ADC/研究队列，可考虑NGS补充ERBB2突变并结合ctDNA动态监测。 |
不同平台阈值不同导致队列不可比；建议在方法学中写清“平台/阈值/判读人员一致性”。 |
注：建议在正文“检测策略”小节明确：IHC/ISH/NGS的优先级、IHC 2+的复核路径，以及对低/超低表达的报告口径。
5. 抗HER2治疗证据链：从单抗/TKI到ADC与联合策略
5.1. 传统单抗/双抗：有信号但总体不稳定，受分子背景影响明显
早期研究尝试曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等单抗或双抗方案用于UC，部分小样本研究可见缓解信号，但总体疗效不稳定。系统性证据认为，UC中下游通路(RAS/MAPK、PI3K/AKT等)可能被其他驱动激活，使得单纯阻断HER2受体不必然带来持久获益。相关文献亦提示，KRAS突变背景下HER2靶向抗体获益显著降低[8]。
因此，在“通路抑制型”HER2治疗路径中，患者筛选(扩增/过表达程度、共突变、通路依赖性)与联合策略是决定因素，而不是“一刀切”的IHC阳性。
5.2. TKI：总体获益有限，凸显“通路抑制”在UC的局限
既往多项研究探索lapatinib、afatinib、neratinib等HER家族TKI在UC中的应用，结果差异较大且多数未形成稳定标准方案。2022年系统综述认为，现有HER2靶向治疗在转移性UC的疗效证据不如乳腺/胃癌成熟，提示需要更合理的分层与更契合UC生物学的治疗形态。这从机制上支持：UC更可能从“递送型HER2靶向”(ADC)而非“通路抑制型HER2靶向”(TKI/单抗)获益[7] [8]。
5.3. HER2-ADC：进入“可转化阶段”
转化研究表明，在患者来源的尿路上皮癌模型中，多种 HER2 抗体偶联药物(HER2-ADC)，如曲妥珠单抗德鲁替康(Trastuzumab Deruxtecan, T-DXd)和恩美曲妥珠单抗(Ado-Trastuzumab Emtansine, T-DM1)，在不同ERBB2异常背景下均可产生显著的抗肿瘤活性，其疗效并不完全依赖于ERBB2基因扩增状态。相关研究进一步提示，HER2在尿路上皮癌中更可能作为ADC递送的“功能入口”，而非传统意义上的单一信号驱动靶点。
值得注意的是，上述转化证据同时强调，不同HER2-ADC之间疗效差异可能主要由其所携带的细胞毒载荷及肿瘤对载荷机制的内在敏感性所决定。因此，单纯基于HER2表达或ERBB2扩增进行患者筛选，可能不足以准确预测ADC获益。未来亟需在治疗前引入功能性药物敏感性评估平台，对不同载荷类型进行系统比较，以实现基于“载荷匹配”的个体化HER2-ADC治疗策略，从而推动HER2-ADC在尿路上皮癌中的临床转化与精准应用[8]。
临床层面，HER2-ADC快速进入关键随机研究阶段。以DV为代表的HER2-ADC联合免疫在晚期一线显示显著生存获益，标志着该领域已从“探索性信号”进入“规范治疗格局”。
6. 围手术期与膀胱保留场景：HER2靶向“前移”正在成为现实
6.1. 新辅助(MIBC)：HER2-ADC联合免疫显示高pCR信号
在HER2表达的肌层浸润性膀胱癌(MIBC)中，II期研究报告DV联合围手术期PD-1抑制剂用于新辅助治疗后，病理完全缓解(pCR)率达到63.6%，总体病理缓解率亦较高[9]。若该信号在更大样本与长期随访中得到验证，HER2-ADC有望成为MIBC新辅助与膀胱保留策略的重要组成。
需要指出的是，pCR虽是强预测终点，但膀胱保留策略的核心仍是长期无肌层浸润复发率与癌特异生存；因此后续研究应在设计上同步纳入严格的再分期TURBT、影像学评估、以及高频随访/必要时救治的安全框架。
6.2. 高危NMIBC：HER2-ADC联合BCG提示膀胱保留获益趋势
在非常高危或BCG疗效欠佳的NMIBC中，探索“膀胱保留”的有效方案一直是临床痛点。公开会议报告显示，DV联合BCG用于HER2高表达高危NMIBC的前瞻性研究中，随访约1年无病生存率(DFS)可达约92% (报告数据)，提示其可能显著降低BCG失败比例并为拒绝根治性膀胱切除的患者提供新的保膀胱选择。
鉴于证据仍以会议/早期结果为主，建议在综述中将该策略定位为“高潜力、需长期随访验证的前移方向”，并强调对入组标准(HER2判读、风险分层)与终点(复发分型、进展事件、膀胱切除率)的规范化要求。
6.3. 晚期一线：III期随机研究出现，提示领域进入“规范治疗”竞争阶段
RC48-C016为多中心、开放标签、随机对照III期研究，纳入既往未经治疗且HER2表达(IHC 1+/2+/3+)的局部晚期或转移性UC患者。DV联合PD-1抑制剂较吉西他滨+顺铂/卡铂化疗显著延长无进展生存(13.1 vs 6.5个月，HR = 0.36)与总生存(31.5 vs 16.9个月，HR = 0.54)，并提高客观缓解率(76.1% vs 50.2%)。这一结果为HER2-ADC联合免疫走向一线标准治疗提供了关键证据，也反向凸显：HER2检测标准化与低表达分层将直接影响患者可及性与真实世界疗效[9] (如表3)。
Table 3. Timeline of the evidence chain for anti-HER2 therapy (monoclonal antibody/TKI-ADC-combined immunotherapy-perioperative period/bladder preservation)
表3. 抗HER2治疗证据链时间轴(单抗/TKI-ADC-联合免疫-围手术期/保膀胱)
时间 |
治疗类别 |
关键研究/项目
(示例) |
适应证/人群
(HER2定义) |
主要终点/信号 |
备注
(局限/下一步) |
2000s~2010s |
单抗/化疗联合 |
曲妥珠单抗 + 含铂化疗等早期探索 |
HER2过表达/扩增(标准不一) |
总体疗效不稳定，提示“检测标准与人群选择”是成败关键 |
为后续ADC时代的“精准分层”提供反证基础 |
2010s |
TKI |
拉帕替尼/阿法替尼等探索 |
多为复发/转移mUC |
部分研究显示有限获益，易受伴随改变与旁路通路影响 |
提示需用NGS定义“可药靶突变/扩增”并联合策略 |
2021~2023 |
ADC(单药) |
Disitamab vedotin (RC48)等 |
HER2表达或阳性(IHC 1+–3+ 或2+/3+等) |
在HER2表达mUC中观察到客观缓解并可覆盖部分2+/FISH-人群 |
强调“载荷旁观者效应 + 异质性容忍” |
2024 |
ADC
(跨癌种/联合免疫) |
T-DXd相关研究(含mUC队列)；T-DXd + Nivolumab等 |
HER2表达(多为IHC 2+/3+) |
显示“预处理mUC仍可获得反应”，联合免疫为增强策略 |
需关注ILD/肺毒性管理与最佳表达阈值 |
2025 |
ADC + PD-1
(一线随机对照) |
RC48-C016：Disitamab vedotin + Toripalimab vs 化疗(NEJM) |
未治la/mUC；HER2 IHC 1+/2+/3+ |
在HER2表达一线人群中显著改善结局，确立“ADC + 免疫”证据链核心节点 |
为“从二线前移至一线”与“分层检测”提供直接依据 |
2025- |
围手术期/保膀胱方向 |
UTUC术后高危辅助RC48联合方案等探索；以及DV + Pembro等项目 |
围手术期高危(HER2 IHC 2+/3+等) |
以DFS/MFS与pCR为主要落点，强调“早期根除微转移/器官保留” |
需要明确终点、
毒性可控与影像/ctDNA动态评估体系 |
注：建议在正文对应小节把每个节点的“人群定义(IHC/ISH/NGS)–疗效信号–局限–下一步试验设计”写成固定句式，便于读者快速建立证据链。
7. 耐药机制与安全性：从“入口不足”到“内吞–溶酶体–载荷敏感性”的全链条思维
7.1. 为什么同为HER2-ADC仍会失败？
结合临床与模型研究，UC中HER2-ADC失败可归纳为三类：
(1) 入口不足：HER2膜表达密度低、空间异质导致有效递送不足；
(2) 加工障碍：内吞或溶酶体加工异常导致载荷释放不足；
(3) 载荷不敏感：肿瘤对特定载荷机制(如Topo-I抑制或微管抑制)固有耐受，或快速启动DNA修复/细胞周期逃逸。
因此，耐药研究不应仅停留在“HER2丢失”，而应把递送链条与载荷敏感性作为核心变量。
7.2. 动态演化：原发–转移不一致要求“随时间更新”的治疗决策
由于原发–转移、不同转移灶之间以及治疗前后ERBB2状态可能变化，关键治疗节点(复发、转移出现、换线)建议考虑复测；对异质性明显或临床–病理不一致病例，可优先选择多点取样或结合ctDNA等液体活检进行动态评估。这样的策略既能减少分层误差，也可能提前捕捉耐药克隆的出现[3] [7]。
7.3. 安全性与管理：检测一致性也是“毒性管理”的一部分
HER2-ADC常见不良反应包括外周神经病变、骨髓抑制、皮肤黏膜反应等；T-DXd还需重点警惕间质性肺病/肺炎风险(跨癌种已被反复提示)。在UC中扩大低表达用药的趋势下，若IHC判读不一致导致假阳性，患者可能被错误暴露于潜在严重毒性；若假阴性，则可能失去高获益治疗机会。因此，标准化平台、外对照梯度与室间质控不仅是检测质量问题，也是风险收益平衡的关键环节[1] [2] [7] [9]。
8. “3D-HER2”模型的分级推荐：从理想路径到可落地实践
为增强“3D-HER2”框架在真实世界中的可操作性与可推广性，本文进一步提出分级推荐(Tiered Recommendation)概念，将检测与分层策略划分为核心推荐、可选推荐与探索性推荐三个层级，以适配不同医疗资源与研究场景。
8.1. 3D-HER2分层：表达–基因–功能三维一体化
(1) 表达维度(IHC)：严格按UC专用判读要点报告IHC分值、阳性比例、异质性与组织学亚型；必要时区分浸润与非浸润成分[9]。
(2) 基因维度(NGS)：关注ERBB2突变、扩增与“双事件(突变 + 扩增)”，并结合共突变谱与通路背景(如RAS/MAPK、DNA损伤修复相关改变)用于解释疗效差异与联合策略选择[7]。
(3) 功能维度(载荷敏感性)：在条件允许时引入类器官/短期培养药敏或分子替代指标(例如DNA修复缺陷、拓扑异构酶相关特征等)评估对不同载荷的潜在敏感性，为“同为HER2-ADC如何选”提供依据[1] [7]。
8.2. 动态HER2：把“复测/多灶/ctDNA”写进临床路径
考虑到UC的时空异质性与克隆演化，建议在复发、出现转移或换线治疗前进行靶点状态更新评估；对初始检测为低表达/边缘病例，可通过多点活检或复核染色降低误差；在研究设计中，鼓励将ctDNA或尿液肿瘤DNA等动态监测工具纳入，以实现“实时分层”[7] [9]。
8.3. 载荷匹配：以“机制敏感性”解释并克服疗效不稳定
现有证据提示，UC对不同HER2靶向策略的敏感性差异显著：转化研究显示T-DXd在患者来源模型中的活性可优于某些通路抑制策略，并提出需要测试不同载荷ADC及开发治疗前功能预测平台。据此可提出下一代试验设计方向：
① 在同一HER2分层人群内比较不同载荷ADC (Topo-I vs MMAE等)；
② 以“功能药敏/分子修复背景”作为分层或伴随诊断；
③ 将“超常应答”线索(如ERBB2双事件)作为富集队列，提高阳性率并缩短验证周期[7] [11] [12]。
8.4. 利用可获得替代标志物优化ADC决策：超越单一HER2
鉴于类器官药敏在现实世界中成本高、周期长、可及性有限，本文建议在3D-HER2框架下，引入“更易获得的ADC相关替代标志物(Surrogate Markers)”辅助治疗决策。其中，TROP2与Nectin-4的免疫组化检测已在尿路上皮癌中显示出较好的空间覆盖性与技术稳定性。
既往研究显示，HER2与TROP2/Nectin-4在UC中的表达并非完全重叠，部分HER2低表达或异质性病例仍可通过后两者实现ADC靶向覆盖。因此，在HER2表达边缘或高度异质的患者中，同步评估TROP2或Nectin-4 IHC，有助于为ADC治疗提供“备选入口”，而非完全依赖昂贵且尚未标准化的功能模型。
该策略强调：功能可及性并非唯一由HER2决定，而是多靶点、多入口的综合结果，为真实世界中ADC的合理排序与个体化选择提供更具现实意义的决策支持(如图1)。
图注：① “3D” = 表达维度(IHC 0/0+/1+/2+/3+)、基因维度(扩增/突变/并存)、空间维度(异质性/多灶性)；② 动态监测 = 治疗前后复测IHC/ISH/NGS，结合ctDNA/影像/临床反应；③ 载荷匹配 = 根据HER2水平与异质性选择更适合的ADC载荷/联合免疫/围手术期策略；④ 换线逻辑 = 获益衰减或分子谱改变时，按“分层–匹配”闭环重新决策。
Figure 1. Schematic diagram of the clinical pathway for “3D-HER2 stratification + dynamic monitoring + payload matching” (from sampling/testing-stratification-treatment selection-retesting/switching)
图1. “3D-HER2分层 + 动态监测 + 载荷匹配”的临床路径示意图(从取材/检测–分层–治疗选择–复测/换线)
9. 结论
HER2在UC中并非边缘靶点：相当比例患者存在ERBB2突变、扩增或蛋白过表达，且呈现显著异质性与动态演化。传统单抗/TKI疗效不稳定的根本原因在于通路依赖性不足与入组分层误差；ADC时代使HER2从“信号抑制靶点”转变为“递送入口”，并推动HER2低表达/超低表达的临床拓展，同时对检测判读与质控提出更高要求[1] [3] [4]。
面向未来，UC的HER2精准治疗应从单一IHC分层升级为“3D-HER2分层 + 动态监测 + 载荷匹配”的体系化策略，并以功能精准平台解决“载荷敏感性”这一ADC获益核心变量，从而最大化真实世界疗效并减少无效暴露[7] [12]。
10. 讨论与展望
既往多种HER2-ADC已在乳腺癌及胆管癌中取得明确疗效，但其在尿路上皮癌中的治疗效果并不稳定。该差异并非源于HER2靶点本身失效，而更可能反映不同肿瘤类型在生物学背景上的系统性差异。与乳腺癌相比，尿路上皮癌中HER2膜的表达呈显著空间异质性，表达密度与连续性不足，限制了ADC的有效结合与递送；同时，其内吞–溶酶体加工效率及对特定细胞毒载荷的内在敏感性存在差异，进一步削弱载荷释放后的杀伤效应。此外，旁路信号通路激活及高度分子异质性，使尿路上皮癌对单一靶点导向治疗的依赖性有限，导致HER2-ADC疗效不稳定。
因此，HER2-ADC在尿路上皮癌中的应用不应仅基于“HER2表达阳性”，而需整合靶点可及性、载荷敏感性及肿瘤分子背景进行精准分层。随着HER2-ADC在一线及围手术期治疗中的前移，HER2检测已成为影响疗效可重复性的关键基础设施。未来研究需重点解决表达阈值界定、异质性分层及多种ADC/联合方案的最优排序问题，并将标准化检测、动态复测与基于载荷机制的治疗选择纳入临床决策与试验设计。