基于网络药理学分析加味参芪地黄汤治疗慢性肾脏病基础上急性肾损伤的潜在机制

Potential Mechanisms of Jiaweishenqidihuangtang in Treating Acute Kidney Injury on Chronic Kidney Disease Based on Network Pharmacology Analysis

摘要: 目的：加味参芪地黄汤为张佩青教授治疗慢性肾脏病的经验用方，现发现对于慢性肾脏病基础上急性肾损伤后肾功能的恢复具有一定疗效，本文通过网络药理学的方法旨在发现加味参芪地黄汤治疗慢性肾脏病基础上急性肾损伤的分子机制。方法：通过中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)获取党参、黄芪、熟地黄、山茱萸、山药、茯苓、泽泻、牡丹皮、土茯苓、薏苡仁有效成分。利用Swiss Target Prediction分子预测平台预测中药有效成分的作用靶点，通过OMIM，Genecards相关人类疾病数据库分别检索acute kidney injury (AKI)与chronic kidney disease (CKD)，将检索的两种疾病的相关靶点取交集为关键影响靶点。将中药预测的作用靶点与两种疾病的交集靶点取交集为药物对于慢性肾脏病基础上急性肾损伤过程的中药分子靶点。利用STRING数据库与Cytoscape 3.7.2 software构建PPI网络，及中药靶点疾病网络图，并对交集的作用靶点进行KEGG、GO富集分析，预测其具体的作用的机制。结果：筛选中药有效成分140个，药物靶点909个，疾病过程靶点4280个，药物–疾病关键靶点432个，GO富集分析(P < 0.05)中生物过程主要为激酶活性的正调控，肽酰酪氨酸磷酸化，肽酰酪氨酸修饰等；细胞成分主要为膜筏，膜微域，焦黏连筏等；分子功能主要为跨膜受体蛋白酪氨酸激酶活性，蛋白酪氨酸激酶活性，跨膜受体蛋白激酶活性。KEGG富集分析(P < 0.05)包括198条相关通路，通过影响作用的大小筛选出MAPK信号传导通路，EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药性，PI3K-Akt信号传导通路，cAMP信号传导通路等10条信号通路。并以MAPK信号传导通路的影响作用最为显著。结论：通过网络药理学的手段初步筛选出张佩青教授治疗慢性肾脏病基础上急性肾损伤的分子机制的关键靶点，为后续的科学研究，临床治疗提供理论依据。

Abstract: Objective: Jiaweishenqitangdihuangtang is an empirical formula developed by Professor Zhang Peiqing for treating chronic kidney disease (CKD). Recent findings indicate its efficacy in restoring renal function following acute kidney injury (AKI) in CKD patients. This study employs network pharmacology to elucidate the molecular mechanisms underlying Jiaweishenqidihuangtang’s therapeutic effects in AKI on CKD. Method: The active components Dangshen, Huangqi, Shudihuang, Shanzhuyu, Shanyao, Fuling, Zexie, Mudanpi, Tufuling and Yiyiren were obtained through the Traditional Chinese Medicine System Pharmacology Database and Analysis Platform (TCMSP). Using the Swiss Target Prediction molecular prediction platform to forecast the action targets of active components in traditional Chinese medicine, we retrieved acute kidney injury (AKI) and chronic kidney disease (CKD) from the OMIM and GeneCards human disease databases, respectively. The target proteins associated with both diseases were intersected to identify key impact targets. Identify the molecular targets of traditional Chinese medicine for acute kidney injury occurring on the basis of chronic kidney disease by intersecting the predicted target sites of traditional Chinese medicine with the common target sites of both diseases. Constructed protein-protein interaction (PPI) networks and disease-target networks for traditional Chinese medicine using the STRING database and Cytoscape 3.7.2 software. Performed KEGG and GO enrichment analyses on the overlapping functional targets to predict their specific mechanisms of action. Results: Screening identified 140 active components from traditional Chinese medicine, 909 drug targets, 4280 disease process targets, and 432 key drug-disease targets. In GO enrichment analysis (P < 0.05), the predominant biological processes were: positive regulation of kinase activity, peptidyl-tyrosine phosphorylation, peptidyl-tyrosine modification etc.; CC: membrane raft, membrane microdomain, focal adhesion etc.; MF: transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity, protein tyrosine kinase activity, transmembrane receptor protein kinase activity etc. KEGG enrichment analysis (P < 0.05) identified 198 relevant pathways. After screening based on the magnitude of influence, 10 signaling pathways were selected: the MAPK signaling pathway, EGFR tyrosine kinase inhibitor resistance, the PI3K-Akt signaling pathway, the cAMP signaling pathway, and others. Among these, the MAPK signaling pathway exhibited the most significant influence. Conclusion: Using network pharmacology approaches, we have preliminarily identified key targets in the molecular mechanism underlying Professor Zhang Peiqing’s treatment of acute kidney injury superimposed on chronic kidney disease. This provides a theoretical basis for subsequent scientific research and clinical treatment.

1. 引言

慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease, CKD)定义为持续3个月及以上各种原因引起的肾脏结构或功能异常[1]。全球疾病负担研究显示，2017年CKD全球患病率约为9.1%，≥20岁的成年人中，男性CKD的年龄标准化患病率为10.4%，女性为11.8%。而在中国，成人CKD人数居亚洲首位，患病率为8%~15%。女性、老年人群患病率较高。中国CKD的发病率数据相对有限，但根据全球趋势和国内部分研究，其发病率也在逐年上升[2] [3]。急性肾损伤(Acute Kidney Injury, AKI)是指肾功能在短时间内(通常为数天内)急剧下降，导致代谢废物潴留、水电解质紊乱及酸碱平衡失调的一种临床综合征；是一种常见的危重症，具有发病率高、死亡率高、危害巨大的特点，已成为全球范围内的公共卫生问题[4]。AKI的发病率在全球范围内呈上升趋势。全球因AKI死亡的人数超过200万/年。中国住院患者中AKI的漏诊率很高，仅有约16.7%的AKI通过国际疾病分类(ICD-10)上报，导致其发病率被严重低估。CKD与AKI之间有着密切的关联；慢性肾脏病基础上的急性肾损伤(AKI on CKD)，CKD患者发生AKI的风险更高，且预后更差而且AKI的发病率和死亡率均较高，尤其是在CKD患者中，漏诊率高，导致许多患者未能得到及时治疗进而导致患者的预后不良[5] [6]。故研究AKI on CKD的疾病过程，针对其诊断及治疗手段的研究是必要的。

《黄帝内经》云“正气存内，邪不可干；邪之所凑，其气必虚。”基本病机为本虚标实，虚实错杂。虚以脾肾气虚(阳虚)、肝肾阴虚、气阴两虚、阴阳两虚等为主，邪实重在湿浊、血瘀、湿热、浊毒、水气等，以邪实的临床表现为主[7]。其病性为本虚标实，治疗上应以“急则治其标，缓则治其本”为原则。例如张改华、饶向荣[8] [9]认为AKI患者标实证候中以湿热弥漫三焦导致少阳郁滞为主(87%)，故其临床常用和解少阳、通利三焦法治疗，而本虚以气虚为主，治疗应益气以活血利水为主[10]。林雪菲[11]等从伏邪论治AKI on CKD，急性加重期予以补虚祛伏邪；慢性缓解期予以温阳补脾肾。龚学忠[12]等认为本病患者疾病初起以邪实为主要临床表现，治法上以祛邪为主，佐以扶正，以清热通腑、活血化疲、解毒泻浊为基本治则；随着病情进展，疾病以正虚为主而邪实为次；在中后期，治疗上以扶正为主，祛邪为辅，治疗当补益脾肾、益气养阴、回阳救逆等。除此之外还可以通过针灸，推拿，穴位贴敷等中医特色疗法调整疾病状态。

AKI on CKD是在CKD的基础上引发AKI，疾病过程具有特殊性，患者本身处于CKD状态；有研究表明在CKD的基础上引发AKI的重要因素是药物，尤其是非甾体抗炎药[13]-[15]，同时，有基础肾脏病的患者容易发生药源性肾损害，这不仅由于患病的肾脏对于药物副作用的易感性增加，而且由于免疫功能紊乱、应用免疫抑制剂等原因接受各种药物治疗的机会较健康人增多[16]。感染(包括肺部感染、泌尿生殖道感染及胃肠道感染)也是诱导AKI发生的重要因素[17] [18]。除此之外异常的血压、循环血量的失常都会造成AKI on CKD。故减少非甾体抗炎药的使用并减轻其带来的副作用，中医药能发挥重要作用。本篇研究旨在发现AKI on CKD的分子机制靶点，并对张佩青教授的经验方加味参芪地黄汤治疗AKI on CKD的重要分子靶点进行总结，为后续的研究提供理论依据。

2. 材料与方法

2.1. 加味参芪地黄汤的有效成分筛选与相关作用靶点

检索TCMSP网站(https://www.tcmsp-e.com/load_intro.php?id=43)，依次输入党参，黄芪，熟地，山茱萸，山药，茯苓，泽泻，牡丹皮，土茯苓，薏苡仁，并将(OB)设置为≥30，(DL) ≥ 0.18，筛选出有效成分，后将有效成分输入至Pubchem获得其结构式，并将结构式输入至Swiss Target Prediction (https://swisstargetprediction.ch/)获得有效成分的相关作用靶点，将全部靶点汇集去重。

2.2. AKI on CKD的相关靶点

检索OMIM，Genecards疾病数据库，分别检索acute kidney injury，chronic kidney disease，选取两疾病交集靶点整合去重，认为其为AKI on CKD过程中的重要靶点。

2.3. 构建关键靶点PPI网络与中药成分–靶点–疾病网络图

将加味参芪地黄汤的潜在作用靶点与疾病相关重要靶点取交集，将交集靶点输入STRING (https://cn.string-db.org/)数据库将minimum required interaction score设置为0.9；并导出TSV数据将其导出输入至Cytoscape 3.7.2 software绘制PPI网络。随后将加味参芪地黄汤中各味中药及其对应的靶点与AKI on CKD疾病该过程相连接使用Cytoscape 3.7.2 software使其可视化。

2.4. 构建KEGG富集与GO富集

将中药与疾病交集的潜在作用靶点输入微生信数据平台(https://bioinformatics.com.cn/)得到KEGG富集分析与GO富集分析

3. 结果

3.1. 加味参芪地黄汤的活性成分与作用靶点

根据筛选条件筛选结果如下：活性成分党参21个，黄芪20个，熟地2个，山茱萸20个，山药16个，茯苓15个，泽泻10个，牡丹皮11个，土茯苓15个，薏苡仁9个(具体活性成分信息见表1)；作用靶点共909个。

Table 1. Active components in Jiaweishenqitangdihuangtang

表1. 加味参芪地黄汤有效活性成分

编号	化合物代码	化合物名称
DS1	MOL001006	poriferasta-7,22E-dien-3beta-ol
DS2	MOL002140	Perlolyrine
DS3	MOL002879	Diop
DS4	MOL003036	ZINC03978781
DS5	MOL000449	Stigmasterol
DS6	MOL003896	7-Methoxy-2-methyl isoflavone
DS7	MOL004355	Spinasterol
DS8	MOL004492	Chrysanthemaxanthin
DS9	MOL005321	Frutinone A
DS10	MOL000006	luteolin
DS11	MOL006554	Taraxerol
DS12	MOL006774	stigmast-7-enol
DS13	MOL007059	3-beta-Hydroxymethyllenetanshiquinone
DS14	MOL007514	methyl icosa-11,14-dienoate
DS15	MOL008391	5alpha-Stigmastan-3,6-dione
DS16	MOL008393	7-(beta-Xylosyl)cephalomannine_qt
DS17	MOL008397	Daturilin
DS18	MOL008400	glycitein
DS19	MOL008406	Spinoside A
DS20	MOL008407	(8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-[(E,2R,5S)-5-ethyl-6-methylhept-3-en-2-yl]-10,13-dimethyl-1,2,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one
DS21	MOL008411	11-Hydroxyrankinidine
HQ1	MOL000211	Mairin
HQ2	MOL000239	Jaranol
HQ3	MOL000296	hederagenin
HQ4	MOL000033	(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-dimethyl-17-[(2R,5S)-5-propan-2-yloctan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol
HQ5	MOL000354	isorhamnetin
HQ6	MOL000371	3,9-di-O-methylnissolin
HQ7	MOL000374	5’-hydroxyiso-muronulatol-2’,5’-di-O-glucoside
HQ8	MOL000378	7-O-methylisomucronulatol
HQ9	MOL000379	9,10-dimethoxypterocarpan-3-O-尾-D-glucoside
HQ10	MOL000380	(6aR,11aR)-9,10-dimethoxy-6a,11a-dihydro-6H-benzofurano[3,2-c]chromen-3-ol
HQ11	MOL000387	Bifendate
HQ12	MOL000392	formononetin
HQ13	MOL000398	isoflavanone
HQ14	MOL000417	Calycosin
HQ15	MOL000422	kaempferol
HQ16	MOL000433	FA
HQ17	MOL000438	(3R)-3-(2-hydroxy-3,4-dimethoxyphenyl)chroman-7-ol
HQ18	MOL000439	isomucronulatol-7,2’-di-O-glucosiole
HQ19	MOL000442	1,7-Dihydroxy-3,9-dimethoxy pterocarpene
HQ20	MOL000098	quercetin
SDH1	MOL000359	sitosterol
SDH2	MOL000449	Stigmasterol
SZY1	MOL001494	Mandenol
SZY2	MOL001495	Ethyl linolenate
SZY3	MOL001771	poriferast-5-en-3beta-ol
SZY4	MOL002879	Diop
SZY5	MOL002883	Ethyl oleate (NF)
SZY6	MOL003137	Leucanthoside
SZY7	MOL000358	beta-sitosterol
SZY8	MOL000359	sitosterol
SZY9	MOL000449	Stigmastero
SZY10	MOL005360	malkangunin
SZY11	MOL005481	2,6,10,14,18-pentamethylicosa-2,6,10,14,18-pentaene
SZY12	MOL005486	3,4-Dehydrolycopen-16-al
SZY13	MOL005489	3,6-Digalloylglucose
SZY14	MOL005503	Cornudentanone
SZY15	MOL005530	Hydroxygenkwanin
SZY16	MOL005531	Telocinobufagin
SZY17	MOL008457	Tetrahydroalstonine
SZY18	MOL000554	gallic acid-3-O-(6’-O-galloyl)-glucoside
SZY19	MOL005552	gemin D
SZY20	MOL005557	lanosta-8,24-dien-3-ol,3-acetate
SY1	MOL001559	piperlonguminine
SY2	MOL001736	(−)-taxifolin
SY3	MOL000310	Denudatin B
SY4	MOL000322	Kadsurenone
SY5	MOL005429	hancinol
SY6	MOL005430	hancinone C
SY7	MOL005435	24-Methylcholest-5-enyl-3belta-O-glucopyranoside_qt
SY8	MOL005438	campesterol
SY9	MOL005440	Isofucosterol
SY10	MOL000449	Stigmasterol
SY11	MOL005458	Dioscoreside C_qt
SY12	MOL000546	diosgenin
SY13	MOL005461	Doradexanthin
SY14	MOL005463	Methylcimicifugoside_qt
SY15	MOL005465	AIDS180907
SY16	MOL000953	CLR
FL1	MOL000273	(2R)-2-[(3S,5R,10S,13R,14R,16R,17R)-3,16-dihydroxy-4,4,10,13,14-pentamethyl-2,3,5,6,12,15,16,17-octahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-6-methylhept-5-enoic acid
FL1	MOL000275	trametenolic acid
FL1	MOL000276	7,9(11)-dehydropachymic acid
FL1	MOL000279	Cerevisterol
FL1	MOL000280	(2R)-2-[(3S,5R,10S,13R,14R,16R,17R)-3,16-dihydroxy-4,4,10,13,14-pentamethyl-2,3,5,6,12,15,16,17-octahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-5-isopropyl-hex-5-enoic acid
FL1	MOL000282	ergosta-7,22E-dien-3beta-ol
FL1	MOL000283	Ergosterol peroxid
FL1	MOL000285	(2R)-2-[(5R,10S,13R,14R,16R,17R)-16-hydroxy-3-keto-4,4,10,13,14-pentamethyl-1,2,5,6,12,15,16,17-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-5-isopropyl-hex-5-enoic acid
FL1	MOL000287	3beta-Hydroxy-24-methylene-8-lanostene-21-oic acid
FL1	MOL000289	pachymic acid
FL1	MOL000290	Poricoic acid A
FL1	MOL000291	Poricoic acid B
FL1	MOL000292	poricoic acid C
FL1	MOL000296	hederagenin
FL1	MOL000300	dehydroeburicoic acid
ZX1	MOL000359	sitosterol
ZX2	MOL000830	Alisol B
ZX3	MOL000831	Alisol B monoacetate
ZX4	MOL000832	alisol,b,23-acetate
ZX5	MOL000849	16尾-methoxyalisol B monoacetate
ZX6	MOL000853	alisol B
ZX7	MOL000854	alisol C
ZX8	MOL000856	alisol C monoacetate
ZX9	MOL002464	1-Monolinolein
ZX10	MOL000862	[(1S,3R)-1-[(2R)-3,3-dimethyloxiran-2-yl]-3-[(5R,8S,9S,10S,11S,14R)-11-hydroxy-4,4,8,10,14-pentamethyl-3-oxo-1,2,5,6,7,9,11,12,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]butyl] acetate
MDP1	MOL001925	paeoniflorin_qt
MDP2	MOL000211	Mairin
MDP3	MOL000359	sitosterol
MDP4	MOL000422	kaempferol
MDP5	MOL000492	(+)-catechin
MDP6	MOL007003	benzoyl paeoniflorin
MDP7	MOL007369	4-O-methylpaeoniflorin_qt
MDP8	MOL007374	5-[[5-(4-methoxyphenyl)-2-furyl]methylene]barbituric acid
MDP9	MOL007382	mudanpioside-h_qt 2
MDP10	MOL007384	paeonidanin_qt
MDP11	MOL000098	Quercetin
TFL1	MOL013117	4,7-Dihydroxy-5-methoxyl-6-methyl-8-formyl-flavan
TFL2	MOL013118	Neoastilbin
TFL3	MOL013119	Enhydrin
TFL4	MOL013129	(2R,3R)-2-(3,5-dihydroxyphenyl)-3,5,7-trihydroxychroman-4-one
TFL5	MOL001736	(−)-taxifolin
TFL6	MOL000358	beta-sitosterol
TFL7	MOL000359	sitosterol
TFL8	MOL004328	naringenin
TFL9	MOL000449	Stigmasterol
TFL10	MOL004567	isoengelitin
TFL11	MOL004575	astilbin
TFL12	MOL004576	taxifolin
TFL13	MOL004580	cis-Dihydroquercetin
TFL14	MOL000546	diosgenin
TFL15	MOL000098	quercetin
YYR1	MOL001323	Sitosterol alpha1
YYR2	MOL001494	Mandenol
YYR3	MOL002372	(6Z,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene
YYR4	MOL002882	[(2R)-2,3-dihydroxypropyl] (Z)-octadec-9-enoate
YYR5	MOL000359	sitosterol
YYR6	MOL000449	Stigmasterol
YYR7	MOL008118	Coixenolide
YYR8	MOL008121	2-Monoolein
YYR9	MOL000953	CLR

3.2. AKI on CKD疾病过程靶点的确立

将“acute kidney injury”输入OMIM及GeneCards疾病靶点数据库，取两个数据库的交集靶点为4722个；同理将“chronic kidney disease”输入OMIM及GeneCards疾病靶点数据库，取两个数据库的交集靶点为7551个。将AKI与DKD得到的靶点进行交集得到4280个疾病靶点即认为是AKI on CKD的过程的重要疾病靶点。

3.3. 加味参芪地黄汤治疗A on C的蛋白质互作网络及重要靶点筛选及加味参芪地黄汤–作用靶点–疾病网络图的构建

将加味参芪地黄汤预测的909个作用靶点与A on C的过程的4280个重要疾病靶点取交集，做一韦恩图(见于图1)，得到432个交集靶点，及认为是加味参芪地黄汤治疗AKI on CKD的潜在靶点，随后将432个交集靶点输入string数据库，按照上述筛选标准将数据导入Cytoscape 3.7.2 software绘制PPI网络图(见于图2)，以degree值分析排名靠前的10个靶点分别是SRC、PIK3R1、PIK3CA、PIK3CB、AKT1、PIK3CD、PRKACA、MAPK3、MAPK1，被认为是是重要的核心作用靶点。随后将加味参芪地黄汤中各味中药及其对应的靶点与A on C疾病过程相连接使用Cytoscape 3.7.2 software使其可视化(见于图3)。

Figure 1. Venn diagram of Jiaweishenqitangdihuangtang for treating AKI in CKD

图1. 加味参芪地黄汤治疗AKI on CKD 韦恩图

Figure 2. Protein-protein interaction network of PPI, a potential target of Jiaweishenqitangdihuangtang for treating AKI in CKD

图2. 加味参芪地黄汤治疗AKI on CKD潜在靶点PPI蛋白互作图

Figure 3. Visual network diagram of Jiaweishenqitangdihuangtang-potential target-AKI on CKD

图3. 加味参芪地黄汤–潜在靶点-AKI on CKD可视化网络图

3.4. 靶点富集

Figure 4. Enriched KEGG signaling pathways for Jiaweishenqitangdihuangtang in treating AKI on CKD

图4. 加味参芪地黄汤治疗AKI on CKD KEGG信号通路富集气泡图

Figure 5. GO enriched bar chart of Jiaweishenqitangdihuangtang for treating AKI on CKD

图5. 加味参芪地黄汤治疗AKI on CKD GO富集条形图

将432个潜在的治疗靶点输入微生信数据平台(https://bioinformatics.com.cn/)得到KEGG通路富集结果(见于图4)，前10条通路为MAPK signaling pathway、EGFR tyrosine kinase inhibitor resistance、cAMP signaling pathway、PI3K-Akt signaling pathway、Hepatitis B、AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications、HIF-1 signaling pathway、Apoptosis、TNF signaling pathway、VEGF signaling pathway。后将富集以上十条通路的靶点整理去重再次输入到微生信数据平台(https://bioinformatics.com.cn/)得到GO富集可以获得关键的生物学过程(见于图5)，其中BP：positive regulation of kinase activity、peptidyl-tyrosine phosphorylation、peptidyl-tyrosine modificationd等；CC：membrane raft、membrane microdomain、focal adhesion等；MF：transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity、protein tyrosine kinase activity、transmembrane receptor protein kinase activity等。

4. 讨论

加味参芪地黄汤为张佩青教授的经验用方，经门诊疗效观察其对于AKI on CKD的患者恢复肾脏功能效果显著，故本文做一其具体作用机制的预测，结果显示方药的治疗机制方面以MAPK信号通路与PI3K-Akt信号通路为主要作用通路，重点的作用靶点以PIK3R1、PIK3CA、PIK3CB、AKT1、PIK3CD、MAPK3、MAPK1为主，AKI on CKD的发病机制多系肾脏功能失常，因感染，外伤等诱因对肾脏再次发生损伤，并在短时间表现为肾功能下降快速进展。基于此，本疾病过程多为本虚标实，气虚为主，随着疾病的进展，或感外邪或遇外伤，湿热，淤血进一步阻滞气机，加重肾脏损伤；从分子机制的角度来讲在CKD这一“土壤”容易滋生诱因而引发炎症，纤维化，凋亡等过程进一步加重对肾脏的损伤，而在诱因的激发过程中MAPK信号通路与PI3K-Akt信号通路是两条具有截然相反效果的两条通路，诱因会激活MAPK信号通路从而引发炎症，抑制PI3K-Akt信号通路促凋亡导致肾脏的损伤，而本研究发现加味参芪地黄汤对于两条通路的调控具有重要作用，是否是加味参芪地黄汤对于二者的平衡调节影响了AKI on CKD疾病过程需要进一步实验研究验证。加味参芪地黄汤本方具有“补肾滋阴”的涵义，旨在固本培元，使CKD的“土壤”环境改善，正如《素问·上古天真论》所述“精神內守，病安从来”。综上研究表明，加味参芪地黄汤对于慢性肾脏病具有“固肾复元”的功效，同时可能通过抑制MAPK信号通路，激活PI3K-Akt信号通路进而起到保护肾脏的功能，具体的作用机制需要进一步验证。

NOTES

^*通讯作者。