1. 引言
白癜风是一种常见的皮肤黏膜色素脱失性疾病，影响全球0.5%~2%的人口，皮肤色素的脱失给患者的外貌、心理健康造成严重影响[1]。其发病机制可能与遗传因素、自身免疫、氧化应激、黑色素细胞自我毁灭有关。目前白癜风的常规治疗包括局部外用糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂和维生素D3类似物，光疗或光化学疗法，系统治疗和手术治疗[2]，然而有些患者使用常规治疗效果不佳，期待新的药物提高复色率，近年来，Janus激酶(JAK)抑制剂为白癜风治疗提供了新思路，其阻断IFN-γ信号有助于白癜风患者的复色。JAK家族有4个成员(JAK1, JAK2, JAK3, TYK2)，托法替布作为一种口服JAK1/JAK3抑制剂，可通过抑制γ-干扰素(IFN-γ)信号通路，阻断自身免疫反应对黑素细胞的攻击，有研究[2]-[5]已初步证实了托法替布治疗白癜风的潜在疗效，但目前关于常规治疗不佳使用JAK抑制治疗的研究仍较少，本研究旨在探索口服托法替布治疗对常规治疗效果不佳的白癜风患者的临床疗效和安全性。
2. 资料和方法
2.1. 一般资料
本研究为回顾性研究，收集2023年8月~2025年8月在安徽医科大学第二附属医院就诊的成人非节段型白癜风患者16例，通过医院伦理委员会的批准，伦理号：YX2025-216。
纳入标准：① 符合《白癜风诊疗共识(2021版)》中白癜风诊疗标准；② 既往外用糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂、口服类固醇激素至少3个月无疗效；③ 完成口服枸橼酸托法替布缓释片(5 mg bid)治疗的6个月随访；④ 知情同意并签署知情同意书。
排除标准：① 对药物过敏；② 存在严重心脏、肝脏、肾功能不全、肺结核、乙肝、艾滋病、梅毒、肿瘤或其他系统疾病；③ 应用免疫抑制剂治疗、妊娠及哺乳期妇女；④ 有精神疾患，沟通有障碍；⑤ 病例资料不全可能影响疗效评价。
2.2. 方法
收集患者的基本资料，不同时间段的面颈部、躯干、四肢、肢端部位进行白癜风面积评分指数(VASI)，初始、2周，每3个月检查指标(如：血常规、肝肾功能、D-二聚体、血脂，感染指标等)，患者治疗期间出现的不良反应，比较其治疗初始、3个月、6个月间的总白癜风面积评分指数(VASI)、总VASI评分改善率、各部位VASI评分的差异，分析疗效及其动态性、可能的影响因素及安全性。
2.2.1. 疗效判定
每个患者总VASI评分：总VASI评分 = Σ每个部位VASI评分；总VASI改善率 = (治疗前总VASI评分 − 治疗后总VASI评分)/治疗前总VASI评分。每个部位VASI评分：每个部位VASI评分 = 该部位手掌单位数 × 色素脱失百分比(0~100%) (注：一个手掌单位，包括手掌和所有手指的掌面，约等于1%体表面积。色素脱失百分比，100%色素脱失：皮肤完全变白，无任何色素残留。90%色素脱失：皮肤大部分变白，但可能残留少量色素斑点。75%色素脱失：皮肤明显变白，但色素尚未完全消失。50%色素脱失：色素减少和正常皮肤区域大约各占一半。25%色素脱失：仅有轻微的色素减少，大部分肤色正常。<10%色素脱失：仅有极少量的色素减少)。
2.2.2. 统计方法
本研究根据分析目的定义了两个分析集：全分析集(所有接受至少一次随访的患者，n = 16)用于评估总体疗效、安全性及影响因素；持续治疗集(完成6个月治疗的患者，n = 14)用于分析疗效动力学。使用SPSS26.0进行统计分析，计数资料以例数(百分比) [n (%)]描述，计量资料，对于正态分布数据年龄、以均数 ± 标准差(SD)表示。对于非正态分布数据病程、VASI评分，以中位数和四分位间距(IQR)表示，独立样本组间比较采用Mann-Whitney U检验(两组)；相关样本采用Wilcoxon符号秩检验(两组)或Friedman检验(多组)，多组检验后进行两两比较，并对P值进行Bonferroni校正。各部位疗效的比较采用广义线性混合模型(GLMM)，以VASI评分为因变量，时间和部位为固定效应，患者作为随机效应。考虑到VASI评分呈非正态分布，模型采用Gamma分布并以对数函数作为链接函数。由于评分中存在零值，建模前对所有VASI评分统一加0.001后纳入分析。相关因素分析采用Spearman相关(非正态分布)。以P < 0.05为差异有统计学意义。
3. 结果
3.1. 患者基线特征
共纳入16例符合标准的托法替布治疗的白癜风患者，基线特征如表1。经Shapiro-Wilk检验，Q-Q图分析VASI评分(P < 0.01)、病程(P < 0.01)不符合正态分布，年龄(P = 0.193)符合正态分布。其中男性8例(50%)，女性8例(50%)，年龄为34.31 ± 13.15岁，病程中位数(IQR)为1 (0.60~4.50)年、基线VASI总评分中位数(IQR)为0.30000 (0.10500~1.50455)。各部位受累情况：面颈部10例(62.5%)，躯干9例(56.25%)，四肢7例(43.75%)，肢端9例(56.25%)。所有患者均完成至少3个月治疗，其中14例完成了6个月持续治疗，另有2例患者因在3个月时所有皮损达到完全复色(总VASI评分 = 0)而提前停药。持续治疗组基线总VASI评分中位数为0.32500，而提前停药组为0.10150，提示提前停药患者基线总VASI评分相对较低。但由于停药组仅2例，未进行正式的统计比较。两组患者在年龄、病程等特征上分布相似。
Table 1. Baseline situation
表1. 基线情况
序号 |
性别 |
年龄(岁) |
病程(年) |
面颈部初始VASI评分 |
躯干部初始VASI评分 |
四肢初始VASI评分 |
肢端初始VASI评分 |
总初始VASI评分 |
1 |
男 |
29 |
3.00 |
0.06000 |
6.64000 |
0.13000 |
1.45000 |
8.28000 |
2 |
女 |
48 |
20.00 |
0.11500 |
0.94000 |
2.54000 |
0.02000 |
3.61300 |
3 |
男 |
40 |
20.00 |
2.23000 |
7.42000 |
6.00000 |
3.50000 |
19.15000 |
4 |
女 |
37 |
0.75 |
NA |
NA |
0.15000 |
NA |
0.15000 |
5 |
女 |
51 |
1.00 |
0.01500 |
0.04500 |
NA |
0.03000 |
0.09000 |
6 |
女 |
28 |
1.00 |
NA |
1.25200 |
NA |
NA |
1.25200 |
7 |
女 |
56 |
1.00 |
NA |
NA |
NA |
0.30000 |
0.30000 |
8 |
女 |
33 |
0.42 |
0.02700 |
NA |
NA |
0.06000 |
0.08700 |
9 |
女 |
21 |
0.58 |
0.20000 |
0.15000 |
NA |
NA |
0.35000 |
10 |
男 |
17 |
0.42 |
NA |
0.25400 |
NA |
NA |
0.25400 |
11 |
男 |
23 |
0.75 |
0.00750 |
NA |
NA |
NA |
0.00750 |
12 |
男 |
18 |
0.67 |
NA |
NA |
NA |
0.30000 |
0.30000 |
13 |
男 |
50 |
12.00 |
0.00900 |
0.21000 |
0.18000 |
1.19000 |
1.58900 |
14 |
女 |
31 |
3.00 |
NA |
NA |
0.20000 |
0.15000 |
0.35000 |
15 |
男 |
48 |
0.42 |
0.09300 |
NA |
0.08000 |
NA |
0.17300 |
16 |
男 |
19 |
5.00 |
0.02000 |
0.01000 |
NA |
NA |
0.03000 |
注：年龄单位：岁；病程单位：年；每个患者未患病的缺失部位用NA表示；表中年龄统一保留至小数点后两位，VASI评分统一保留至小数点后五位。
3.2. 疗效分析
3.2.1. 总疗效分析
Table 2. Changes of VASI score with time
表2. VASI评分随时间变化情况
序号 |
面颈部VASI |
躯干部VASI |
四肢VASI |
肢端VASI |
总VASI |
总VASI评分 |
评分3/6月 |
评分3/6月 |
评分3/6月 |
评分3/6月 |
评分3/6月 |
改善率3/6月 |
1 |
0.00050/0.00000 |
3.51200/1.58500 |
0.11700/0.09750 |
0.81000/0.69300 |
4.43950/2.37550 |
46.38/71.31 |
2 |
0.05900/0.03000 |
0.74400/0.70000 |
2.54000/2.51000 |
0.00486/0.00108 |
3.34786/3.24108 |
7.34/10.29 |
3 |
0.77000/0.23800 |
7.42000/7.37800 |
3.57000/2.45000 |
3.06000/2.24000 |
14.82000/12.30600 |
22.61/35.74 |
4 |
NA |
NA |
0.120000/0.09000 |
NA |
0.12000/0.09000 |
20.00/40.00 |
5 |
0.00900/0.00050 |
0.04500/0.04500 |
NA |
0.02400/0.01800 |
0.07800/0.06350 |
13.33/29.44 |
6 |
NA |
1.14600/0.86400 |
NA |
NA |
1.14600/0.86400 |
8.41/3.95 |
7 |
NA |
NA |
NA |
0.30000/0.30000 |
0.30000/0.30000 |
0.00/0.00 |
8 |
0.01800/0.00500 |
NA |
NA |
0.05000/0.03600 |
0.06800/0.04100 |
40.46/52.87 |
9 |
0.09000/0.03600 |
0.10800/0.05625 |
NA |
NA |
0.19800/0.09225 |
43.43/73.64 |
10 |
NA |
0.17600/0.06950 |
NA |
NA |
0.17600/0.06950 |
30.71/72.64 |
11 |
0.00185/0.00000 |
NA |
NA |
NA |
0.00185/0.00000 |
75.33/100.00 |
12 |
NA |
NA |
NA |
0.30000/0.27000 |
0.30000/0.27000 |
0.00/10.00 |
13 |
0.00200/0.00025 |
0.19200/0.04770 |
0.18000/0.16200 |
1.19000/1.01800 |
1.56400/1.22795 |
1.57/22.72 |
14 |
NA |
NA |
0.18000/0.15000 |
0.13500/0.10500 |
0.31500/0.25500 |
10.00/27.14 |
15 |
0.00000/0.00000 |
NA |
0.00000/0.00000 |
NA |
0.00000/0.00000 |
100.00/100.00 |
16 |
0.00000/0.00000 |
0.00000/0.00000 |
NA |
NA |
0.00000/0.00000 |
100.00/100.00 |
注：年龄单位：岁；病程单位：年；每个患者未患病的缺失部位用NA表示；表中年龄统一保留至小数点后两位，VASI评分统一保留至小数点后五位，改善率统一保留至小数点后两位。患者15与16在治疗3个月时达到完全复色(VASI评分 = 0)，因此停止治疗，其6个月随访评分为停药后的维持状态。
口服托法替布治疗3个月、6个月后，VASI评分变化如表2。总VASI评分中位数(IQR)为0.24900 (0.05835~1.45950)、0.173623 (0.04663~1.13696)，经Friedman检验，总VASI评分在0、3、6个月差异有统计学意义(χ2 = 28.526, P < 0.05)，Wilcoxon符号秩检验进行两两比较，3个月、6个月、3~6个月总VASI评分差异均有统计学意义，结果如表3。总VASI评分改善率中位数(IQR)在3、6个月分别为21.31% (7.61%~45.64%)，37.870% (23.83.4%~73.39%)，经Wilcoxon符号秩检验(如表3)，两者差异有统计学意义(P = 0.01)。共有7名患者(44%)在6个月时达到VASI-50应答标准，其中3名患者(18.75%)达到VASI-75的显著改善。
Table 3. Wilcoxon signed rank test for pairwise comparison results
表3. Wilcoxon符号秩检验进行两两比较结果
比较时间点 |
Z |
Bonferroni校正后的P值 |
0~3个月 |
−3.297 |
0.003 |
0~6个月 |
−3.408 |
0.003 |
3~6个月 |
−3.181 |
0.003 |
3.2.2. 疗效的动态分析
Figure 1. Correlation analysis of the improvement rate of early and late treatment
图1. 早期与后期治疗改善速度的相关性分析
前三个月月均绝对改善量的中位数(IQR) 0.01170 (0.00347~0.06010)与后三个月月均绝对改善量的中位数0.02763 (0.00453~0.09850)，两者无差异性(Z = −0.314, P = 0.754)。Spearman相关分析显示(图1)，个体患者的早期(0~3个月)与后期(3~6个月)改善速度呈显著强正相关(ρ = 0.777, P = 0.001)。这表明从群体上看治疗前后的改善速度保持稳定，但个体的改善轨迹具有高度一致性，即早期应答更快的患者，在后续治疗中仍保持相对更快的改善趋势。
3.2.3. 各部位疗效分析
各部位疗效数据见表2，面颈部皮损在3个月时30%患者基本完全复色(一例典型表现如图2)，所有患者在6个月时VASI评分改善均大于50%。GLMM分析显示，在控制性别、年龄及病程后，时间与受累部位间存在显著交互作用(F (6, 90) = 2.705, P = 0.018)，提示不同部位随治疗时间的变化趋势存在差异。模型估算边际均值显示，治疗6个月时，面颈部VASI评分下降幅度最大，6个月时降至最低(0.014)，较基线改善92.3%，而躯干、四肢和肢端评分较高(0.205, 0.202, 0.212)，改善率分别为50.0%、42.8%和28.9%，虽经Bonferroni校正后，各部位间两两比较未达统计学显著性(均P > 0.05)，但面颈部超过90%的改善率与其他部位不足50%的改善率差异具有临床意义。疗效排序依次为：面颈部 > 躯干 ≈ 四肢 ≈ 肢端。
Figure 2. Three-month improvement map of patient 1’s face
图2. 患者1面部三个月改善图
3.3. 影响因素分析
Mann-Whitney U检验表明性别与改善率无关(P > 0.05)，spearman相关系数分析表明年龄、病程对改善率无显著影响(均P > 0.05)，但年龄、病程与改善率呈负相关趋势，详细结果如表4。
Table 4. Statistical results of gender, age and course of disease related factors
表4. 性别、年龄、病程相关因素统计结果
时间点 |
性别 |
年龄 |
病程 |
z |
P |
ρ |
p |
ρ |
P |
3个月 |
−1.42 |
0.156 |
−0.344 |
0.192 |
−0.295 |
0.267 |
6个月 |
−1.475 |
0.14 |
−0.455 |
0.077 |
−0.394 |
0.131 |
3.4. 安全性分析
患者首次用药2周后、3个月、6个月复查血常规、肝肾功能、血脂、D-二聚体均未见明显异常，有5例(31.25%)不良事件，其中3例(18.75%)胃部不适，1例(6.25%)毛囊炎、1例(6.25%)上呼吸道、胃肠道一过性感染。
4. 讨论
白癜风是一种以皮肤黑素细胞选择性破坏为核心特征的获得性色素减退性疾病，其发病与遗传、免疫、氧化应激等多因素相关，其中细胞介导的适应性免疫异常是驱动黑素细胞破坏的关键环节，目前以CD8+T细胞和皮肤驻留记忆T细胞(TRM细胞)为核心的免疫破坏机制已得到广泛证实。活化的CD8+ T细胞释放的IFN-γ通过与JAK1和JAK2相关的两个亚基IFNGR1和IFNGR2组成的细胞表面受体结合来激活JAK/STAT1通路，从而驱动了趋化因子CXCL9和CXCL10的表达。同时IFN-γ刺激角质形成细胞表达CXCR3，CXCR3与CXCL9结合以招募更多的黑素细胞反应性T细胞。此外，CXCL10也经由CXCR3受体介导，促进T细胞在皮肤局部的聚集，从而加剧白癜风的免疫反应与皮损扩展[6]。在白癜风皮肤中，TRM细胞的数量较高，功能性CD8+皮肤TRM细胞与白癜风的长期活动和潜在复发有关，TRM细胞发挥作用需要细胞因子(IL-12, 15, 33, IFN -β, TNF -α, TGF-β)的参与[7]，在角质形成细胞氧化损伤和疾病复发的情况下，IL-15和IL-15R α通过JAK1和JAK3信号导致STAT5活化，从而激活CD8+ TRMs，导致黑素细胞的破坏[8]。
JAK/STAT通路在白癜风中发挥了重要作用，其阻断可有效减轻免疫系统对黑素细胞的攻击。有研究表明JAK1和JAK3在无病变皮肤、病灶周围皮肤和白癜风患者皮肤中分别呈逐步增加模式，并且JAK1的高表达显示在窄带紫外线B治疗后下降[9] [10]。此外，抑制JAK/STAT通路可干预表皮基底层中E-钙粘蛋白低表达黑素细胞的分离–此为黑素细胞凋亡的关键前期步骤。在白癜风患者皮肤及血清中，角质形成细胞在IFN-γ与TNF-α刺激下分泌的基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)水平升高，进而介导E-钙粘蛋白的降解[11] [12]。而JAK/STAT通路被抑制后，MMP-9的表达随之下降，从而减轻对黑素细胞的损伤。因此，近年来JAK抑制剂已成为白癜风治疗的新策略，托法替布作为一种JAK1/JAK3抑制剂，临床研究中显示出治疗潜力。
本研究中，托法替布治疗白癜风在3个月、6个月的总评分、改善率差异均有统计学意义，证实托法替布治疗白癜风的总体有效性。动态疗效分析中尽管群体水平的早期与后期月均改变量在治疗前后期保持稳定，但患者个体的早期与后期改善速度呈现出较强的正相关趋势(ρ = 0.777)，这提示治疗第3个月时的改善情况，可能可作为评估患者长期疗效轨迹的一个参考，早期改善较快的患者，可能预示着后续保持较好的趋势；而早期改善缓慢者，则需加强随访与评估。这种“个体反应一致性”的迹象，可能反映了患者对治疗反应的某种内在稳定性，但其确切的临床预测价值及生物学基础，尚需在前瞻性、大样本的研究中予以验证。因样本量有限，本研究仅为探索性，旨在为未来的个体化治疗研究提供初步线索与方向。
研究还发现托法替布疗效存在显著的部位异质性(时间 × 部位交互作用P = 0.018)。面颈部显示出最优的治疗反应趋势，治疗6个月时改善率达92.3%，而躯干、四肢及肢端的改善程度相近且相对有限(改善率28.9%~50.0%)。这与Phan K等研究[13]较为相似，该研究认为在联合光疗时，面部是白癜风治疗的最佳反应部位。本研究未联合光疗，表明单独的JAK抑制剂治疗也可能存在类似的疗效部位差异趋势。这与其它JAK抑制剂类似，鲁索替尼乳膏(Ⅲ期)显示面颈部优于肢端，其VASI-75应答率约30% [14]，乌帕替尼、利特昔替尼口服制剂也显示面部效果较好[15] [16]，此外在光疗、外用钙调神经磷酸酶抑制剂等传统治疗也显示类似的现象，这提示白癜风的疗效部位异质性可能主要源于患者自身的解剖免疫特征，而非特定药物的药理学特性。面颈部优势，肢端差的这一现象尚无明确原因，可能与面颈部毛囊密度高，黑素细胞干细胞储备丰富，肢端毛囊稀疏的解剖差异有关[17] [18]，有研究发现调节性T细胞在毛囊密集区富集，抑制过度活跃的免疫反应，而面颈部的毛囊密度高，可能也会富集相对较多的调节性T细胞，因此疗效更佳[19] [20]。但需要指出，作为回顾性研究，本研究未能对日晒暴露进行精确控制。面颈部作为常规曝光部位，其疗效优势可能部分得益于紫外线对黑素细胞活化的协同作用。受设计所限，无法量化防晒依从性及日晒剂量，因此不排除曝光部位疗效被高估的可能。未来研究可通过标准化暴露评估进一步厘清药物效应与环境因素的交互作用。
在对潜在因素分析中，发现性别对托法替布治疗疗效没有影响，虽年龄、病程在统计学上未达到显著水平，但两者与改善率的负相关性从3个月到6个月保持稳定，且P值呈减小趋势，提示年龄较大、病程较长的患者可能治疗效果更差，由于本研究样本量有限，可能是导致统计结果未获得显著性的原因之一，可进一步加大样本量研究年龄与病程是否是预测托法替布疗效的潜在因素。
托法替布常见的不良反应有感染：上呼吸道、泌尿道感染，疱疹病毒感染；血脂的异常；胃肠道反应；头痛头晕、痤疮、血液系统异常等[21]。在本研究中，仅5例患者出现了轻度的不良反应，主要是一过性感染、胃肠道反应，毛囊炎，常规对症处理即好转，未出现重大不良事件，安全性和耐受性较好。
本研究探讨了托法替布对常规治疗不佳的白癜风患者的疗效、影响因素、安全性，证实了托法替布治疗难治性白癜风的总体有效性与安全性，同时也发现疗效可能存在部位的差异性(面颈部最为显著)，动态疗效探索性分析显示患者早期与后期的改善速度呈正相关，这提示治疗第3个月时的应答情况，可能对后续疗效趋势具有参考价值。基于此，我们建议在临床治疗中采取“个体化、部位化”的治疗策略，制定合理的治疗预期和方案。本研究具有一定局限性，样本量小、随访时间短、为回顾性设计，潜在的混杂因素难以完全控制。上述结论主要为探索性，疗效的长期稳定性、预测因素的界定以及最佳治疗策略，仍需通过大规模、前瞻性研究进一步验证。
NOTES
*通讯作者。