摘要: 安宫牛黄丸是中医经典急救用药，具有清热解毒、镇惊开窍的功效。嵌合抗原受体T (chimeric antigen receptor T, CAR-T)细胞治疗通过基因修饰T细胞使其能够靶向并杀伤异常细胞。CAR-T细胞治疗已成为恶性血液病治疗的重要手段。经过CAR-T细胞治疗，患者生存周期明显延长。CAR-T细胞治疗在为患者带来新的生机时刻，也带来了一系列副作用，常见的包括细胞因子释放综合征(Cytokine Release Syndrome, CRS)、免疫效应细胞相关的神经毒性(Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS)、慢性移植物抗宿主病(GVHD)。本文介绍1例安宫牛黄丸治疗CAR-T相关细胞因子释放综合征。
Abstract: Angong Niuhuang Pill is a classic first-aid medicine in traditional Chinese medicine, with the effects of clearing away heat and detoxifying, calming convulsions and inducing resuscitation. Chimeric antigen receptor T (CAR-T) cell therapy modifies T cells genetically to enable them to target and kill abnormal cells. CAR-T cell therapy has become an important treatment for hematologic malignancies, and the survival cycle of patients has been significantly prolonged after receiving this therapy. While bringing new hope to patients, CAR-T cell therapy also causes a series of adverse effects, commonly including Cytokine Release Syndrome (CRS), Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome (ICANS), and chronic Graft-Versus-Host Disease (GVHD). This article reports one case of Angong Niuhuang Pill in the treatment of CAR-T-associated cytokine release syndrome.
1. 安宫牛黄丸
安宫牛黄丸首次见于《温病条辨》，由清代吴鞠通所著，位列于中医“温病三宝”之首[1]。长期以来在脑卒中、脑炎等急危重症治疗中占据重要地位[2]。此方剂由牛黄、麝香、水牛角浓缩粉、雄黄、黄芩、黄连、珍珠、朱砂、栀子、郁金、冰片等11味药物组成[3]。具有清热解毒、镇惊开窍的功效。主治高热烦躁、神昏谵语、痉厥抽动、不省人事者[4]。
西医认为安宫牛黄丸可用于中风性疾病、感染性疾病及其他急危重症，具有脑保护、抗炎抗感染、解热等药理作用[5]。有研究表明，在抗炎、抗感染药理作用方面，安宫牛黄丸可降低脓毒血症大鼠体内血浆内毒素水平，降低肺组织髓过氧化物酶(myeloperoxidase, MPO)含量，对小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能有明显的刺激作用。安宫牛黄丸对热射病患者可明显减低其血液中炎症因子水平，包括C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、降钙素原(procalcitonin, PCT)、IL-6、IL-10水平，提高热休克蛋白70 (heat shock protein, HSP70)的表达[6]。
2. CAR-T细胞治疗
CAR-T细胞治疗作为免疫细胞疗法的一种，是指通过基因修饰技术，将带有特异性抗原识别结构域及T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞，使T细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合而被激活，通过释放穿孔素、颗粒酶B等直接杀伤肿瘤细胞，同时通过释放细胞因子募集人体内源性免疫细胞杀伤肿瘤细胞，达到治疗肿瘤的目的，而且可通过形成免疫记忆T细胞，获得特异性的抗肿瘤长效机制[7]。
CAR-T细胞治疗已经对白血病及骨髓瘤等血液系统恶性肿瘤表现出显著的抗肿瘤疗效，然而其治疗过程中出现的一系列不良反应，如细胞因子释放综合征(CRS)、免疫效应细胞相关的神经毒性(ICANS)等，限制了CAR-T细胞治疗手段的广泛推广应用[8]。
CRS是CAR-T细胞治疗的最常见不良反应之一，临床发病率可达70%~100%。
3. CRS
CRS是一种全身性炎症反应综合征，涉及体内多种细胞因子的升高。针对CRS的治疗，目前西医主要采用传统治疗方式，包括皮质类固醇、鞘氨醇-1-磷酸受体1激动剂(S1P受体激动剂)、免疫球蛋白、COX抑制剂、抗-TNF疗法、抗氧化酶等等[9]。重组人源化IL-6受体单抗托珠单抗被广泛用于各类炎症性疾病的治疗中，是治疗CD19特异性CAR-T细胞后继发严重CRS的标准治疗方案[10] [11]。作为CAR-T细胞治疗最常见的不良反应，随着CAR-T细胞治疗的推广，CRS的发病率也逐年上升。西药本身的药理毒性带来的较大的副作用使医务工作者在应用抗炎治疗的同时也在寻求更好的治疗方式，以此减少由于西药或CRS对患者带来的更大的不良反应事件发生率，提高患者生活质量及生命周期[12]。
从古至今，中药都被广泛用于疫病防治，具有强大的抗炎和免疫调节作用。安宫牛黄丸作为“温病三宝”之首，在抗炎方面疗效显著。云南省第一人民医院血液内科运用中药方剂–安宫牛黄丸成功治疗了1例CAR-T相关细胞因子释放综合征。
4. 案例举隅
宁某，男，16岁，2022年7月诊断：急性淋巴细胞白血病。主诉：诊断急性白血病1年余，乏力3天。现病史：患者2022年7月19日无明显诱因出现头晕、乏力伴发热，体温最高38.5℃，无咳嗽咳痰，无畏寒、寒战，无鼻衄、齿衄，无腹痛腹泻，就诊于宣威市中医药，查血常规示：WBC：4*109/L，HGB：94 g/L，PLT：89*109/L，全片可见原始细胞，遂转诊至我院。完善骨髓穿刺等相关检查，明确诊断：急性淋巴细胞白血病，排外相关治疗禁忌，2022年7月24日予CVDLP方案化疗(具体为环磷酰胺1.3 g，d1，15；长春地辛针4 mg d1，8，15，22；柔红霉素40 mg d1，8，15，22；泼尼松60 mg，d1-d28，逐渐减量；培门冬酶3500iu d16)；化疗第14天复查骨髓涂片：有核细胞增生重度减低，可见原始细胞，MRD：4.73%。2022年9月13日复查骨髓涂片：原始细胞比例不高，MRD：<0.01%。9月15日开始予CAM方案化疗(体表面积1.4 m2，具体为：环磷酰胺1.0 g d1；阿糖胞苷140 mg q12 d1-7；巯嘌呤100 mg d7-14)。10月24日门诊复查骨髓涂片：有核细胞增生活跃，原幼淋巴细胞占9.5%，WT1基因：0.1120%，MRD：2.18%，融合基因NRAS-G13D阴性。10月31复查骨髓涂片：有核细胞增生明显活跃，原始细胞占22%，结合免疫表型考虑复查骨髓象。患者复发可能，进展较快，化疗再缓解难度大，故考虑先CAR-T细胞治疗后再桥接异基因移植，与患者家属沟通，告知相关风险，11月6日，行外周细胞采集术。11月17日，门诊复查骨髓涂片：有核细胞增生活跃，红巨两系增生良好，粒系增生欠佳，原始细胞占2%，MRD：<0.01%。11月23日骨髓涂片：有核细胞增生活跃，原始细胞比例不高占0.5%，MRD：<0.01%，WT1/ABL0.1810%。11月26日开始予Mm方案(具体为：甲氨蝶呤针5 g d1，d14；巯嘌呤片50 mg/日长期口服)。2023年1月9日返院，骨髓涂片示：有核细胞增生活跃高水平，原始细胞比例不高。MRD：<0.01%，WT1 = 0.34%。1月11日给予CDVLP方案化疗(具体为环磷酰胺1.43 g d1，8；长春地辛针3 mg d1、8、15、22；柔红霉素盐酸盐40 mg d1、8、15、22；培门冬酶3750IU d8；氢化泼尼松80 mg d1-22，后逐渐减停)。后规律复查骨髓穿刺，2023-03-16、05-06、07-14、11-10分别予HR-3’ (DXM 28 mg，d1-5；Ara-c 2.8 g q12 d1-2；维生素B6 0.2 g q12 d1-2；VP-16 140 mg d3-5共5次，q12)、HR-1’ (具体为地塞米松液体30 mg d1-5；长春地辛4 mg d1、d6；甲氨蝶呤6.7 g d1；CF 22 mg q6h 3~8次；CTX 300 mg q12h d2-4共5次；Ara-c 3g q12 d5共2次；维生素B6 220 mg q12h d5 共2次；PEG-ASP 3750U d6)、CAM (具体为：体表面积1.4 m2，环磷酰胺1.0 g d1；阿糖胞苷100 mg q12h，d1-7；培门冬酶2800IU d2；巯嘌呤100 mg d7-14)、CVDLP (具体为环磷酰胺1.5 g d1；长春瑞滨30 mg d1、8、15、22；柔红霉素45 mg d1、8、15；培门冬酶3750IU d9；泼尼松70 mg d1-28 d29-35减停)化疗。后规律复查骨髓穿刺。2024-01-14、04-03分别予CAML (具体为：阿糖胞苷155 mg d1-7；环磷酰胺1.1 g d1、培门冬酶3750IU d1；巯嘌呤100 mg d1-7)、CVDLP (具体为：环磷酰胺1.5 g d1、伊达比星10 mg d1、8、15；长春地辛4 mg d1；长春新碱2 mg d8、15；培门冬酶3750IU d1；泼尼松80 mg d1-26，减停)化疗。2024-05-27拟行CAR-T返院治疗，05-28行淋巴细胞采集拟制备CAR-T细胞，过程顺利。05-29复查骨髓涂片：有核细胞增生旺盛，原始细胞93.5%，WT1 2.97%，MRD 72.1%。05-29予COP (具体为：长春瑞滨针35 mg d1、d8；氢化泼尼松50 mg d1-28；环磷酰胺1.1 g d1、d8)方案化疗。2024-06-13为行CAR-T细胞治疗，门诊以“急性淋巴细胞白血病”收住云南省第一人民医院血液内科。入院诊断：1. 急性淋巴细胞白血病复查(B-ALL)，2. 恶行肿瘤复发，3. 化疗后骨髓抑制。
2024-06-23输注外周血干细胞，06-28患者出现持续高热，伴谵妄状态，考虑存在CAR-T相关炎症因子风暴、免疫细胞相关神经毒性综合征，征得家属同意予妥珠单抗改善炎症风暴，加用地塞米松改善中枢炎症反应，仍反复发热。06-30，嘱家属予“安宫牛黄丸1粒 po st”清热解毒、镇惊开窍，家属遵嘱执行，夜间患者神智转清，未再发热。
5. 小结
近年来，随着血液系统恶性肿瘤疾病发病率的不断上升，CAT-T细胞治疗也被逐渐应用到临床。CAR-T细胞治疗最常见的不良反应–细胞因子释放综合征，对于患者来说是极其凶险的，成为临床面临的一大挑战。安宫牛黄丸在CAR-T细胞治疗所导致的炎症因子风暴方面，具有较好的治疗作用。对于其治疗具体通路及药理作用，仍是后续研究人员需要积极探寻的问题。
声 明
该病例报道已获得患者的知情同意。
NOTES
*通讯作者。