1. 背景
胃癌(GC)是全球第四大致命癌症，每年导致近77万人死亡，其中东亚地区的死亡率和发病率最高[1]。尽管在过去几十年中，手术切除的共识显著提升了治疗效果，但大多数患者术后仍面临复发风险[2]。研究表明，50%~70%的患者在首次就诊时已被诊断为局部晚期或晚期胃癌[3]。此外，可切除的局部晚期胃癌(LAGC)患者在接受根治性手术后，5年总生存率仅为20%~30% [4]。近年来，LAGC的治疗策略已从单一手术模式转变为以手术为主，辅以新辅助放化疗、靶向治疗和免疫治疗的综合治疗模式。术前新辅助治疗在一定程度上为手术创造了有利条件，通过术前治疗与手术的结合，旨在缩小肿瘤体积，实现肿瘤降期，从而提高R0切除率。同时，早期用药有助于尽可能消除潜在的微转移，减少术后复发和转移，进而改善生存结局[5]。
然而，新辅助化疗后的总体疗效仍不尽如人意，病理完全缓解(pCR)率仅为2%~16%，5年生存率为36%~45% [6]。因此，对于局部晚期胃癌患者，迫切需要在新的辅助治疗领域取得突破，以期提升其病理消退率和长期生存率。
经动脉化疗栓塞(Trans-Arterial Chemotherapy and Embolization, TACE)是一种前瞻性的局部强化肿瘤治疗模式，通过局部化疗和血管阻断，有效杀灭肿瘤细胞或组织，广泛应用于肝癌及转移性肝癌的治疗[7]。研究表明，全身化疗联合动脉化疗可显著改善晚期胃癌患者的预后[8]。
然而，在LAGC患者中，动脉化疗栓塞是否在疗效和不良事件方面优于新辅助化疗，目前尚未有评价。因此，我们进行了这项回顾性研究，以评估新辅助动脉化疗栓塞联合静脉化疗治疗可切除LAGC的短期疗效、安全性和可行性。
2. 方法
患者：我们回顾性分析了2022年3月至2024年7月在重庆医科大学第一附属医院胃肠外科住院的胃癌患者的病历。纳入标准如下：(1) 既往未接受治疗且病理证实的LAGC；(2) 局部进展期胃癌(cT1−2N+M0或cT3−4a任何NM0)且可切除；(3) 两个或两个以上周期的新辅助治疗(动脉化疗栓塞联合静脉化疗)；(4) 年龄 > 18岁；(5) ECOG分级0~2。排除标准如下：(1) 同步其他恶性肿瘤；(2) 随访病历不完整(自行停止前期治疗)。最终纳入106例LAGC患者(见图1)。本研究经重庆医科大学第一附属医院伦理审查委员会批准，并获得患者的书面知情同意书(批准号：202556001)。
Figure 1. Patient screening process for this study based on inclusion and exclusion criteria
图1. 根据纳入和排除标准筛选本研究患者的过程
3. 治疗
3.1. 经动脉化疗栓塞
Seldinger技术逆行穿刺股动脉，插入5f血管鞘，然后置入腹腔轴。注射造影剂显示腹腔干及其分支。使用2.9 F微导管和2.7 F微导丝超选肿瘤主要供血动脉。根据肿瘤位置选择血管造影血管。对于贲门癌和胃底癌，在胃左动脉和膈下左动脉插入导管。胃小弯导管分别插入胃左动脉和胃右动脉。胃大弯肿瘤行右胃网膜动脉和胃十二指肠动脉造影。如肿瘤位于胃窦，则行胃十二指肠和胃右动脉造影。根据血管造影结果确定化疗和栓塞的动脉。化疗方案为奥沙利铂(130 mg/m2)加/不加nab-paclitaxel (150 mg/m2)。动脉化疗完成后，使用栓塞血管，并重新成像以确保肿瘤供血血管完全栓塞。动脉化疗栓塞完成后，患者从第1天到第21天口服替吉奥，停药1周后行下一疗程，术前完成2次TACE + 1次静脉化疗。
3.2. 新辅助评估及手术
在新辅助治疗前一周，所有患者接受常规血液检查、肝肾功能检查和血清肿瘤相关抗原检查(如CEA、CA19-9)、体格检查、ECOG等。通过胃镜检查、胃肠超声检查、胸腹CT增强检查，评价肿瘤临床分期、鲍曼分型、肿瘤位置及新辅助治疗效果。新辅助治疗期间发生的不良反应记录在血液学方面，如白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血，以及非血液学方面，如恶心、呕吐、腹痛、肝功能异常、皮疹、腹泻和穿孔等。采用常见不良反应评价标准(CTCAE 5.0)对各种不良反应进行分级。
由肿瘤学家、胃肠外科医生和放射科医生组成的多学科团队(MDT)评估新辅助治疗后根治性手术是否可行。手术由同一组外科医生进行。有手术指征的患者例行腹腔镜检查，术中评估可切除性。根据病变侧缘到齿状线的距离，选择传统手术/腹腔镜辅助下根治性近端胃、远端胃切除术或全胃切除术联合D2/D2 + 区域淋巴结清扫作为最终手术的标准程序。必要时，D2 + 腹主动脉旁淋巴结清扫联合脾切除术和/或胰远端切除术。标准的胃肠重建方法主要包括BII或Roux-en-Y吻合。术后手术并发症按照Clavien-Dindo分级进行分级[9]，包括肺部感染、胃肠功能障碍、梗阻、出血、腹腔感染、吻合口瘘等。
3.3. 观察指标
根据美国癌症联合委员会(AJCC)第8版分类，在基线(临床恶性肿瘤TNM分类：cTNM)和手术后(新辅助后恶性肿瘤病理TNM分类：ypTNM)进行肿瘤分期。根据RECIST (Response Evaluation criteria In Solid Tumors) 1.1标准[10]进行疗效评估：完全缓解(CR)，所有靶病变消失；部分缓解(PR)，目标病变的直径总和至少减少30%；疾病进展(PD)，目标病变直径总和增加至少20%或出现一个或多个新病变；疾病稳定(SD)，既没有足够的缩小以符合PR，也没有足够的增加以符合PD；以CR + PR计算客观有效率(ORR)。
本研究的主要观察指标包括术后转归病理性TRG。TRG由四个等级组成，每个等级的定义如下：0级：完全回归，即病理pCR (定义为在新辅助治疗后的术后组织学评估中，胃和清扫淋巴结标本中没有任何残留的肿瘤细胞)；1级：中度衰退(癌细胞很少<10%)；2级：轻度消退(因纤维化而消失的残留癌10%~50%)；3级：无消退(广泛存在肿瘤残留细胞 > 50%，治疗效果极小或无治疗效果) [11]。次要观察指标为无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、无病生存期(DFS)、安全性。PFS定义为从纳入到首次记录的疾病进展、复发或任何原因导致的死亡的时间。OS定义为从纳入到任何原因死亡日期的时间。DFS定义为从手术到疾病进展、复发或任何原因导致的死亡的时间，使用KaplaneMeier方法评估生存数据。数据截止日期为2025年7月。R0切除率，指切除边缘无癌细胞，完全切除。
3.4. 统计学方法
所有数据均采用SPSS进行分析处理。计量资料以均数 ± 标准差(
)表示，计数资料以百分数(%)表示。连续变量用中位数(range)表示，分类变量用频率(Percentage)表示。PFS、DFS和OS采用Kaplan-Meier法估计，95%置信区间(ci)采用Brookmeyr-Crowley法计算。亚组间ORR、CR和ITRAEs发生率的比较采用卡方检验，PFS、DFS和OS的比较采用对数秩检验。所有统计分析均使用SPSS统计软件包22.0版(SPSS, Chicago, IL, USA)进行统计分析和GraphPad Prism (9.5.0版本)进行绘图。P < 0.05认为有统计学意义。
4. 结果
4.1. 患者特征
本研究共纳入106AGC患者，男性较多(73.6%)，中位年龄62岁(范围29~88岁)，15例(14.2%)患者为临床II期，91例(85.8%)为临床III期，无临床I期及IV期患者，其中20例(18.9%)患者含印戒细胞癌成分。57例(53.8%)患者采用SOX方案化疗药物，49例(46.2%)患者采用APSOX方案化疗药物，两者的pCR率为37.7%和45.8%，P = 0.41 (无统计学差异) (见表1)。
Table 1. Baseline characteristics of patients (n = 106)
表1. 患者基线特征(n = 106)
基线数据 |
|
年龄，中位值(范围) |
62 (29~88) |
性别(%) |
|
男性 |
78 (73.6%) |
女性 |
28 (26.4%) |
ECOG分级(%) |
|
0 |
45 (42.5%) |
1~2 |
61 (57.5%) |
肿瘤位置(%) |
|
胃上部 |
39 (36.8%) |
胃中部 |
29 (27.4%) |
胃下部 |
38 (35.8%) |
印戒细胞癌(%) |
|
有 |
20 (18.9%) |
无 |
86 (81.1%) |
肿瘤直径(cm) |
|
<5 cm |
61 (57.5%) |
≥5 cm |
45 (42.5%) |
临床T分期 |
|
cT2 |
3 (2.8%) |
cT3 |
20 (18.9%) |
cT4a |
83 (78.3%) |
临床N分期 |
|
cN0 |
12 (11.3%) |
cN1-3 |
94 (88.7%) |
临床分期 |
|
II期 |
15 (14.2%) |
III期 |
91 (85.8%) |
鲍曼分型 |
|
I |
14 (13.2%) |
II |
19 (17.9%) |
III |
57 (53.8%) |
IV |
16 (15.1%) |
TACE次数 |
|
1 |
19 (17.9%) |
2 |
87 (82.1%) |
化疗用药方案 |
|
SOX |
57 (53.8%) |
APSOX |
49 (46.2%) |
4.2. 新辅助不良事件(安全耐受)
106例患者中，均未发生5级不良事件(见表2)，在血液性及免疫性不良事件方面，以中性粒细胞减少及贫血为主要不良反应。除此，恶心和呕吐(66.9%)，食欲下降(74.4%)是主要不良反应。在特殊不良事件方面，TACE-SOX组发生了N = 3 (5.3%)的3级穿孔事件，是以腹痛为症状，影像学提示穿孔，但均以保守治疗缓解。
Table 2. Adverse events of neoadjuvant therapy (n = 106)
表2. 新辅助治疗不良反应(n = 106)
|
G1 + G2 (%) |
G3 + G4 (%) |
低蛋白血症 |
27 (25.5%) |
0 |
ALT or AST增高 |
16 (15.1%) |
0 |
中性粒细胞减少 |
27 (25.5%) |
2 (1.8%) |
淋巴细胞减少 |
16 (15.1%) |
2 (1.8%) |
贫血 |
32 (30.2%) |
8 (7.6%) |
血小板降低 |
8 (7.5%) |
1 (0.9%) |
穿孔 |
0 |
3 (2.8%) |
恶心和呕吐 |
61 (57.5%) |
10 (9.4%) |
腹痛 |
26 (24.5%) |
6 (5.7%) |
食欲下降 |
69 (65%) |
10 (9.4%) |
4.3. 手术细节
14例患者因拒绝手术(n = 3)、骨髓抑制停止新辅助治疗(n = 2)和疾病进展无法行根治手术(n = 9)，最终完成根治手术患者92例(表3)，R0切除90例(97.8%)。
术后 ≥ 3级的主要并发症包括吻合口瘘7例，胰瘘2例，术后出血4例，腹腔感染7例，肺部感染2例(见表3)。
Table 3. Surgical details and postoperative complications (n = 92)
表3. 手术细节及术后并发症(n = 92)
手术细节 |
|
手术时间，平均值(范围，分钟) |
280 ± 12 |
出血量，平均值(范围，ml) |
201 ± 45 |
住院时间，平均值(范围，天) |
16 ± 1 |
R0切除率(%) |
90 (97.8%) |
阳性淋巴结数量，平均值(范围) |
1 ± 1 |
清扫淋巴结数量，平均值(范围) |
23 ± 2 |
术后并发症(G3 + G4 + G5) |
|
吻合口瘘 |
7 (7.6%) |
胰瘘 |
2 (2.2%) |
腹部感染 |
7 (7.6%) |
肺部感染 |
2 (2.2%) |
术后出血 |
4 (4.4%) |
氧合下降 |
3 (3.3%) |
心血管疾病 |
2 (2.2%) |
4.4. 病理细节
101例疗效评价患者中(见表4)，pCR患者42例(41.6%)，客观缓解率ORR为71.3%。
92例手术病理标本中(见表4)，ypT0(TRG0)为42例(45.7%)，ypN0为68例(73.9%)，69例(75%)患者实现T分期的降期。57例(62%)患者实现N分期的降期。
将pCR率及ORR率作为观察指标，对患者进行亚组分析(见图2)。我们发现在pCR率方面，鲍曼分型(P < 0.01)、肿瘤位置(P = 0.01)、是否印戒癌(P = 0.029)、肿瘤直径大于或小于5 cm (P = 0.005)，均存在统计学差异。而在ORR率上，鲍曼分型(P < 0.01)，肿瘤直径大于或小于5 cm (P = 0.004)，有统计学差异。在用药方案上，APSOX的三药方案的pCR率稍高于SOX方案，但无统计学差异(P = 0.41)，ORR则相差无几(P = 0.73)。
Table 4. Neoadjuvant therapy efficacy and surgical pathological characteristics
表4. 新辅助疗效及手术病理特征
新辅助疗效(n = 101)，n (%) |
|
完全缓解 |
42 (41.6%) |
部分缓解 |
30 (29.7%) |
疾病稳定 |
16 (15.8%) |
疾病进展 |
13 (12.9%) |
客观缓解率 |
72 (71.3%) |
手术病理特征(n = 92)，n (%) |
|
T分期 |
|
ypT0 |
42 (45.7%) |
ypT1 |
8 (8.7%) |
ypT2 |
10 (10.9%) |
ypT3 |
10 (10.9%) |
ypT4 |
22 (23.9%) |
T降期 |
69 (75%) |
N分期 |
|
ypN0 |
68 (73.9%) |
ypN1 |
9 (9.8%) |
ypN2 |
10 (10.9%) |
ypN3 |
5 (5.4%) |
N降期 |
57 (62%) |
病理性退缩 |
|
TRG0 |
42 (45.7%) |
TRG1 |
7 (7.6%) |
TRG2 |
29 (31.5%) |
TRG3 |
14 (15.2%) |
术后TNM分期 |
|
0期(ypT0N0) |
42 (45.7%) |
I期 |
14 (15.2%) |
II期 |
18 (19.6%) |
III期 |
17 (18.5%) |
Figure 2. Complete pathological response rate and objective response rate stratified by different factors (Borrmann classification, tumor location, presence of signet ring cell carcinoma, tumor diameter, and treatment regimen)
图2. 不同因素(鲍曼分型、肿瘤位置、是否印戒癌、肿瘤直径、用药方案)下的完全病理缓解率和客观缓解率
4.5. 生存分析
截至2025年7月，纳入最终生存分析患者101例。中位随访时间24 (95% CI: 20.5~27.5)个月，死亡人员16例(n = 1脑出血死亡，n = 2吻合口瘘死亡，n = 2肠梗阻死亡，n = 2其他原因死亡，n = 9肿瘤进展复发死亡)。92例手术患者中有15例(16.3%)复发转移，获得PCR的患者在OS (P = 0.003)、DFS (P = 0.002)、PFS (P = 0.001)等预后上明显优于非PCR患者。截至目前，42例PCR患者中有3例发生肿瘤性复发转移(7%)，50例非PCR患者中有12例发生肿瘤性复发转移(24%)，P = 0.045 (有统计学差异) (见图3)。两种用药方案(SOX、APSOX)并未显示出明显的生存差异。
5. 讨论
目前，常规新辅助静脉化疗在病理缓解(2%~16%)方面的效果仍不尽如人意。DANTE试验的中期结果显示，在接受atezolizumab和FLOT化疗联合治疗的患者中，pCR率达到25% [12]。
(A)
(B)
(C)
(D)
Figure 3. Kaplan-Meier survival analysis of Overall Survival (OS), Disease-Free Survival (DFS), and Progression-Free Survival (PFS) in patients. (A) Survival curves for the three endpoints stratified by Borrmann classification; (B) Survival curves for the three endpoints stratified by tumor location; (C) Survival curves for the three endpoints between patients with pathological complete response (pCR) and non-pCR; (D) Survival curves for the three endpoints stratified by treatment regimen
图3. 患者OS (总生存期)、DFS (无病生存期)、PFS (无进展生存期)的Kaplan-Meier生存分析。(A) 显示不同鲍曼分型的三种生存曲线；(B) 显示不同肿瘤位置的三种生存曲线；(C) 显示pCR患者与非pCR患者的三种生存曲线；(D) 显示不同用药方案的三种生存曲线
在我们的研究中，pCR率为41.6%。介入栓塞化疗相较于常规静脉化疗，展现出显著更强的肿瘤退缩效果，并在控制淋巴转移方面也显示出一定优势。动脉化疗栓塞通过减少首过效应，增加肿瘤区域的化疗药物浓度，延长药物反应时间，从而显著增强抗癌效果，且不增加总剂量和毒性[13]。此外，肿瘤滋养血管的栓塞导致肿瘤血供减少，促使肿瘤细胞坏死，进一步提升了新辅助治疗的疗效。
介入栓塞患者在前期新辅助治疗后，最常见的是恶心呕吐和食欲下降等并发症，这可能与介入栓塞导致胃血管血供减少，进而引起胃动力下降有关，最终造成呕吐、进食减少及体重下降等并发症[14]。
穿孔是空腔脏器介入栓塞过程中最需警惕的并发症之一。然而，由于胃的供血脉管较为丰富，在栓塞单支血管以减少肿瘤血供的同时，仍能保证周围胃壁获得代偿性血流。在106例介入治疗患者中，仅有3例(2.8%)出现穿孔并发症，且均通过保守治疗得以缓解。同样，在杨的一项研究中，103例新辅助介入治疗患者均未出现穿孔并发症[15]，这表明胃恶性肿瘤在介入栓塞治疗的安全性方面是可控的。
在亚组分析中(图2)，我们发现鲍曼1型和2型的肿瘤在新辅助治疗中均能取得较好的病理完全缓解(pCR)和客观缓解率(ORR)。然而，鲍曼4型的新辅助治疗效果却非常差。
同时，位于胃上部(贲门、胃底)及下部(胃窦)的肿瘤在接受介入栓塞化疗后，相较于胃中部(胃体)肿瘤，显示出更高的pCR率。这可能与胃的解剖结构和供血特点有关：胃中部的肿瘤不受贲门和幽门的限制，且有多支动脉(如胃左动脉、胃右动脉等)交汇供血，从而导致介入栓塞化疗的效果降低。
上述发现可能对我们的新辅助治疗对象选择具有一定的指导意义。对于鲍曼1型和2型患者，以及肿瘤位于上部和下部的患者，可以积极采用介入栓塞化疗方案进行治疗；而对于鲍曼4型患者及肿瘤位于中部的患者，则应尽早考虑手术治疗结合辅助治疗，以期获得更理想的预后。
介入栓塞化疗逐渐应用于晚期不可切除胃癌的转化治疗。一项由苏进行的针对不可切除局部晚期胃癌(GC)的前瞻性TACE治疗临床试验表明，根治性再切除率达到了50% (10/20)，且未显著改变化疗和靶向治疗的安全性[16]。同样，在一项将TACE作为空腔脏器直肠癌新辅助治疗的前瞻性试验中，TACE组的TRG0比例为30%，相较于常规组的17.78%有显著提升[17]。
目前，采用经动脉化疗栓塞(TACE)作为中晚期可切除胃癌的新辅助治疗手段，呈现出明显的组织学肿瘤退缩现象。
不足：首先，作为一项小样本量的回顾性研究，信息偏倚和选择偏倚难以避免，因此对研究结果的解读需持谨慎态度。其次，我们没有与单纯静脉新辅助化疗患者进行对比，新辅助疗效的判定有待争议。
总体而言，介入栓塞化疗展现出令人鼓舞的临床新辅助疗效和可接受的安全性，为可切除的局部晚期胃癌，尤其是不同鲍曼分型及不同肿瘤位置的病例，提供了可行且更有效的治疗选择。
作者贡献
张伟设计了这项研究。杨厚盾收集患者资料。张伟审阅放射学结果及病理结果(TRG)。秦琴收集了不良反应的患者数据。冯维分析数据并编辑了最后的论文。所有作者阅读并批准论文发表。
数据可用性
本研究过程中产生或分析的所有数据都包含在这篇发表的文章中。进一步查询可直接联系通讯作者。
伦理批准并同意参与
本回顾性队列研究经重庆医科大学第一附属医院医学伦理委员会批准(批准文号：202556001)，按照《赫尔辛基宣言》进行。由于本研究的回顾性和匿名性，重庆医科大学第一附属医院医学伦理委员会放弃了所有研究参与者知情同意的要求。
声 明
作者声明与本研究无关的利益冲突。
缩 写
LAGC：局部进展期胃癌
pCR：病理完全缓解
DFS：无病生存期
OS：总生存期
PFS：无进展生存期
TRG：肿瘤退缩分级
TACE：经导管动脉化疗栓塞
ORR：客观缓解率
SOX：奥沙利铂联合替吉奥
APSOX：白蛋白紫杉醇 + 奥沙利铂联合替吉奥
NOTES
*第一作者。
#通讯作者。