甲状腺功能正常的人群中受损的甲状腺激素
敏感性和高同型半胱氨酸血症的关系：
肌酐的中介作用

doi:10.12677/acm.2026.163953

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甲状腺功能正常的人群中受损的甲状腺激素敏感性和高同型半胱氨酸血症的关系：肌酐的中介作用
The Association between Impaired Sensitivity to Thyroid Hormones and Hyperhomocysteinemia in Euthyroid Individuals: Mediating Role of Creatinine

DOI: 10.12677/acm.2026.163953, PDF, HTML, XML,
作者: 胡婧煜, 陈丽英^*：浙江大学医学院附属邵逸夫医院全科医学，浙江杭州
关键词: 甲状腺激素敏感性；同型半胱氨酸；肌酐；甲状腺功能正常人群；中介效应；Sensitivity to Thyroid Hormones； Homocysteine； Creatinine； Euthyroid； Mediating Effect

摘要: 目的：许多证据表明甲状腺激素对和心血管疾病显著相关的同型半胱氨酸(Hcy)产生影响，但只有少量关于甲状腺激素敏感性指数和Hcy关系的研究。因此本研究旨在探索中国甲状腺功能正常成年人中甲状腺激素敏感性指数和Hcy的关系，及以肌酐为代表的肾功能在此的相关统计学中介效应。方法：本研究纳入了9713名受试者，通过甲状腺激素计算甲状腺激素敏感性指数。运用线性回归和Logistc回归分析甲状腺激素敏感性指数和Hcy的关系。运用中介分析探索肌酐相关的统计学中介效应。结果：包括促甲状腺激素指数(TSHI)、促甲状腺激素抵抗指数(TT4R)、甲状腺反馈分位数指数(TFQI)、参数甲状腺反馈分位数指数(PTFQI)在内的甲状腺激素敏感性指数和Hcy呈正相关，肌酐在其中分别起到23.96%、24.88%、22.10%和22.87%的统计学中介效应。结论：甲状腺激素敏感性受损与Hcy升高相关，肌酐在其中具有统计学的中介效应。本研究为横断面研究无法探索因果关系，未来需要前瞻性的研究进一步验证因果关系。

Abstract: Objective: Considerable evidence showed that thyroid hormones have impact on homocysteine (Hcy) level which was strongly associated with cardiovascular disease. However, only a few research have shed light on the correlation between thyroid hormones sensitivity and Hcy. Consequently, our study aimed to explore how Hcy correlated with thyroid sensitivity-related parameters as well as the mediating role of creatinine (Cr) in euthyroid Chinese adults. Methods: This research included 9713 euthyroid participants in total. Thyroid hormones sensitivity indicators were derived from thyroid hormones. Linear regression models and logistic regression models were utilized to assess the correlation of thyroid hormones sensitivity with Hcy. Mediation analyses were performed to assess the statistical mediating role of creatinine. Results: As depicted in the outcomes of multiple linear regression and logistic regression analysis, indices of thyroid hormones sensitivity, including thyroid stimulating hormone index (TSHI), thyroid stimulating hormone resistance index (TT4RI), thyroid feedback quantile-based index (TFQI) and parametric thyroid feedback quantile-based index (PTFQI), were positively associated with Hcy level. Cr statistically significantly mediated 23.96%, 24.88%, 22.10% and 22.87% effect of TSHI, TT4QI, TFQI and PTFQI on Hcy. Conclusions: Reduced thyroid hormones sensitivity related to elevated Hcy level and Cr might statistically mediate this association. As this was a cross-sectional study, it could not establish causal relationships. Future prospective studies were needed to further validate causality.

文章引用：胡婧煜, 陈丽英. 甲状腺功能正常的人群中受损的甲状腺激素敏感性和高同型半胱氨酸血症的关系：肌酐的中介作用[J]. 临床医学进展, 2026, 16(3): 1680-1690. https://doi.org/10.12677/acm.2026.163953

1. 引言

同型半胱氨酸(Hcy)是一种含硫非蛋白氨基酸，于甲硫氨酸循环中产生。同型半胱氨酸主要通过再甲基化途径和转硫途径代谢，其中也有维生素B12、维生素B6和叶酸的参与[1]。高同型半胱氨酸血症(HHcy)通常定义为血同型半胱氨酸大于10 μmol/L (或根据不同标准，大于15 μmol/L) [2]。同型半胱氨酸升高会促进活性氧(ROS)的生成，诱导内皮细胞损伤，从而促进低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的氧化，最终导致血管壁受损[1]。前人研究发现，高同型半胱氨酸血症与心血管疾病(包括冠状动脉疾病、心肌梗死等)密切相关[3] [4]，同时与痴呆、阿尔茨海默病[5]、精神障碍[6]、慢性肾脏病[7]和甲状腺疾病[8 ] [9]等多种疾病相关。

甲状腺激素在代谢中发挥着举足轻重的作用。有研究表明同型半胱氨酸水平仅和游离甲状腺素(FT4)呈负相关[10]。在Bamashmoos等人的研究中，结果显示除了FT4外，同型半胱氨酸也和促甲状腺激素(TSH)呈正相关，和游离三碘甲状原氨酸(FT3)无关[11]。而也有证据表明同型半胱氨酸和FT3间的负相关关系[12]。这些研究的结论存在着不一致。近些年来，甲状腺激素敏感性开始引起人们的关注。甲状腺激素敏感性指数是由Laclaustra等人第一次提出，他们考虑到甲状腺激素负反馈机制提出了甲状腺激素敏感性指数，用于评估轻度的甲状腺激素抵抗。近期的研究指出甲状腺激素敏感性与多种疾病相关，包括糖尿病[13]、高尿酸血症[14]、肥胖症[15]和骨质疏松[16]。仅有部分研究探索了甲状腺激素敏感性和同型半胱氨酸间的关系[17]，且对于该关系的中介因素的探索较少。因此，本研究旨在探索在中国甲状腺功能正常的成年人中，甲状腺激素敏感性和同型半胱氨酸的相关性，并分析以肌酐(Cr)为代表的肾功能在其中的统计学中介作用。

2. 资料与方法

2.1. 研究人群

本项回顾性横断面研究纳入了2019年1月1日到2023年7月31日期间在浙江大学医学院附属邵逸夫医院健康管理中心进行健康体检的成年人。如果有多次体检则采用第一次体检的数据。排除标准如下：(1) 数据缺失的人群；(2) 甲状腺功能异常的人群；(3) 既往有甲状腺疾病、严重肝肾功能损害和恶性肿瘤的人群；(4) 服用影响甲状腺功能药物的人群。最终9713人纳入到研究中。本研究获得了医院伦理委员会的批准(审批号NO.邵逸夫医院伦审2025研第1178号)。

2.2. 数据采集和定义

参与者的人口学特征、生活方式、既往史和用药史由全科医生通过电子健康系统收集。体重和身高由护士按照标准操作规程记录。清晨采取空腹血样进行实验室数据采集，包括平均红细胞体积(MCV)、空腹血糖(FBG)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、碱性磷酸酶(ALP)、谷丙转氨酶(ALT)、尿酸(UA)、糖化血红蛋白(HbA1c)、Cr、Hcy、TSH、FT4和FT3。

甲状腺功能正常定义为正常范围的TSH (0.35~4.94 mIU/L)、FT4 (9.00~19.05 pmol/L)及FT3 (2.63~5.70 pmol/L)，且没有甲状腺疾病或正在服用甲状腺激素药物。根据专家共识和近期的研究，高同型半胱氨酸血症(HHcy)定义为Hcy >10 μmol/L [18]。身体质量指数(BMI)的计算方式为体重(kg)除以身高的平方(m²)。

2.3. 甲状腺激素敏感性指数

促甲状腺激素指数(TSHI)、促甲状腺激素抵抗指数(TT4R)、甲状腺反馈分位数指数(TFQI)和参数甲状腺反馈分位数指数(PTFQI)是常用的中枢甲状腺激素敏感性指数。其中TFQI和PTFQI的取值范围为−1到1，负数表明下丘脑–垂体–甲状腺轴(HPT轴)对FT4变化敏感，而正数则表明敏感性降低。TSHI和TT4RI的增加也代表了甲状腺激素敏感性的受损。甲状腺激素敏感性指数的计算公式如下：(1) TSHI = InTSH (mIU/L) + 0.1345 × FT4 (pmol/L)；(2) TT4RI = FT4 (pmol/L) × TSH (mIU/L)；(3) TFQI = (cdf) FT4 − (1 − cdf TSH)；(4) PTFQI = φ ((FT4 − μFT4)/σFT4) − (1 −φ ((ln TSH −μln TSH)/σln TSH)) [13]。

2.4. 数据分析

运用Kolmogorov-Smirnov检验进行连续变量的正态性检验，符合正态分布的连续变量表示为均值 ± 标准差，不符合正态分布的连续变量表示为中位数(四分位间距)，组间比较根据数据分布运用t检验或曼–惠特尼U检验。分类变量表示为频率(百分数)，运用卡方检验进行组间比较。运用线性回归分析甲状腺激素敏感性指数和Hcy间的关系，并进行多重共线性检验。甲状腺激素敏感性指数和HHcy间的关系则运用了Logistc回归分析。模型1为未调整；模型2调整了性别、年龄、吸烟史、饮酒史和身体质量指数；模型3在模型2的基础上引入了MCV、FBG、HbA1c、ALT、ALP、TG、LDL-C、HDL-C和UA。为了检验上述关系的稳健性，我们还按性别、年龄(<65岁和≥65岁)、BMI (<24 kg/m²和≥24 kg/m²)、吸烟史、饮酒史和MCV (≤100 fL和>100 fL)进行了亚组分析。同时运用线性回归分析甲状腺激素敏感性指标与肌酐之间的相关性，肌酐与Hcy之间的相关性。最后，通过Bootstrap方法，探索肌酐在甲状腺激素敏感性指数与Hcy关联中的统计学中介效应。所有中介模型均调整了性别、年龄、吸烟、饮酒、体重指数、MCV、FBG、HbA1c、ALT、ALP、TG、LDL-C、HDL-C和UA。

所有数据分析采用SPSS 26.0和R软件(版本4.4.1)，以P < 0.05为有统计学显著性。

3. 结果

3.1. 研究人群基本特征

表1所示为本研究人群的基本特征。本研究纳入了9713名符合纳排标准的中国成年人，年龄中位数为50 (44~57)岁，分为了非HHcy组(n = 3598)和HHcy组(n = 6115)。其中6210 (63.93%)为男性，且男性较女性有更高的HHcy患病率。总体而言，HHcy组有更高水平的MCV、BMI、FBG、HbA1c、ALT、ALP、TC、TG、LDL-C、UA、Cr、FT3、FT4、TSHI、TT4RI、TFQI和PTFQI，更低的HDL-C。

Table 1. Characteristics of participants

表1. 参与者的特征

数量	总人群(n = 9713)	非HHcy组(n = 3598)	HHcy组(n = 6115)	P值
年龄(岁)	50 (44~57)	48 (43~55)	52 (45~58)	<0.001
性别				<0.001
女性	3503 (36.07)	2325 (64.62)	1178 (19.26)
男性	6210 (63.93)	1273 (35.38)	4937 (80.74)
吸烟史(是，%)	2374 (24.44)	518 (14.40)	1856 (30.35)	<0.001
饮酒(是，%)	3358 (34.57)	921 (25.60)	2437 (39.85)	<0.001
BMI (kg/m²)	24.20 (22.13~26.30)	23.27 (21.36~25.45)	24.64 (22.70~26.70)	<0.001
MCV (fL)	92.10 (89.60~94.70)	91.80 (89.20~94.40)	92.30 (89.80~94.90)	<0.001
FBG (mmol/L)	5.22 (4.89~5.68)	5.12 (4.81~5.53)	5.28 (4.94~5.75)	<0.001
HbA1c (%)	5.60 (5.30~5.90)	5.50 (5.30~5.80)	5.60 (5.30~5.90)	<0.001
ALT (U/L)	20.00 (15.00~30.00)	18.00 (13.00~26.00)	22.00 (16.00~33.00)	<0.001
ALP (U/L)	71.00 (58.00~85.00)	66.00 (54.00~81.00)	73.00 (61.00~87.00)	<0.001
TC (mmol/L)	5.08 (4.46~5.76)	5.06 (4.43~5.73)	5.09 (4.47~5.77)	0.206
TG (mmol/L)	1.39 (0.96~2.05)	1.20 (0.85~1.75)	1.51 (1.05~2.20)	<0.001
HDL-C (mmol/L)	1.24 (1.06~1.46)	1.32 (1.12~1.55)	1.20 (1.04~1.41)	<0.001
LDL-C (mmol/L)	3.20 (2.68~3.72)	3.16 (2.66~3.67)	3.22 (2.70~3.74)	<0.001
UA (μmol/L)	360.00 (297.60~424.00)	312.00 (263.30~375.00)	386.00 (329.30~444.00)	<0.001
Cr (μmol/L)	74.00 (63.00~84.00)	63.00 (56.00~74.00)	79.00 (70.00~88.00)	<0.001
Hcy (μmol/L)	10.90 (9.20~13.10)	8.70 (7.70~9.40)	12.40 (11.10~14.30)	<0.001
TSH (mIU/L)	1.58 (1.14~2.21)	1.58 (1.13~2.24)	1.58 (1.14~2.19)	0.445
FT3 (pmol/L)	4.55 (4.18~4.92)	4.44 (4.07~4.81)	4.61 (4.25~4.98)	<0.001
FT4 (pmol/L)	12.61 (11.84~13.51)	12.36 (11.58~13.26)	12.74 (11.97~13.64)	<0.001
TSHI	2.16 ± 0.49	2.14 ± 0.50	2.18 ± 0.49	<0.001
TT4RI	19.96 (14.46~27.83)	19.60 (14.18~27.78)	20.15 (14.60~27.86)	0.075
TFQI	−0.04 (−0.31~0.21)	−0.08 (−0.36~0.17)	−0.01 (−0.29~0.23)	<0.001
PTFQI	0.00 (−0.27~0.25)	−0.05 (−0.33~0.21)	0.01 (−0.28~0.23)	<0.001

注：Hcy (同型半胱氨酸)；HHcy (高同型半胱氨酸血症)；BMI (身体质量指数)；MCV (平均红细胞体积)；FBG (空腹血糖)；HbA1c (糖化血红蛋白)；ALT (谷丙转氨酶)；ALP (碱性磷酸酶)；TC (总胆固醇)；TG (甘油三酯)；HDL-C (高密度脂蛋白胆固醇)；LDL-C (低密度脂蛋白胆固醇)；UA (尿酸)；Cr (肌酐)；TSH (促甲状腺激素)；FT3 (游离三碘甲状原氨酸)；FT4 (游离甲状腺素)；TSHI (促甲状腺激素指数)；TT4RI (促甲状腺激素抵抗指数)；TFQI (甲状腺反馈分位数指数)；PTFQI (参数甲状腺反馈分位数指数)。

3.2. 甲状腺激素敏感性指数和Hcy的关系

表2展示了线性回归的结果。在调整了多种变量后，TSH (B = 0.216, P <0.001)，FT4 (B = 2.344, P < 0.001)，TSHI (B = 0.508, P < 0.001)，TT4RI (B = 0.021, P < 0.001)，TFQI (B = 0.810, P < 0.001)和PTFQI (B = 0.767, P < 0.001)和Hcy呈负相关。而FT3和Hcy则无关。

Table 2. Linear regression analysis for the correlation of thyroid parameters and homocysteine in all participants

表2. 甲状腺激素敏感性指数和同型半胱氨酸关系的线性回归分析

	模型1		模型2		模型3
	B (95%CI)	P值	B (95%CI)	P值	B (95%CI)	P值
TSH	−0.061 (−0.185, 0.063)	0.335	0.236 (0.117, 0.354)	<0.001	0.216 (0.099, 0.334)	<0.001
FT3	1.524 (1.218, 1.830)	<0.001	0.146 (−0.161, 0.452)	0.351	−0.063 (−0.371, 0.245)	0.689
FT4	4.333 (3.279, 5.387)	<0.001	2.446 (1.438, 3.453)	<0.001	2.344 (1.334, 3.354)	<0.001
TSHI	0.217 (0.000, 0.434)	0.050	0.550 (0.3435, 0.755)	<0.001	0.508 (0.304, 0.712)	<0.001
TT4RI	0.004 (−0.006, 0.013)	0.477	0.023 (0.014, 0.033)	<0.001	0.021 (0.012, 0.031)	<0.001
TFQI	0.764 (0.477, 1.051)	<0.001	0.869 (0.598, 1.139)	<0.001	0.810 (0.540, 1.079)	<0.001
PTFQI	0.726 (0.445, 1.007)	<0.001	0.823 (0.558, 1.088)	<0.001	0.767 (0.503, 1.031)	<0.001

注：模型1：未调整；模型2：调整性别、年龄、吸烟史、饮酒史和身体质量指数；模型3：调整性别、年龄、吸烟史、饮酒史、身体质量指数、平均红细胞体积、空腹血糖、糖化血红蛋白、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和尿酸。TSH (促甲状腺激素)；FT3 (游离三碘甲状原氨酸)；FT4 (游离甲状腺素)；TSHI (促甲状腺激素指数)；TT4RI (促甲状腺激素抵抗指数)；TFQI (甲状腺反馈分位数指数)；PTFQI (参数甲状腺反馈分位数指数)；CI (置信区间)。

为了进一步确认甲状腺激素敏感性指数和Hcy的关系，我们将甲状腺激素敏感性指数按四分位数分组，Hcy分为是否为HHcy，进行了Logistc回归分析，计算了比值比(OR)和95%置信区间(CI)，结果如表3所示。TSHI、TT4RI、TFQI和PTFQI中最高水平的分组与最低水平的分组相比均有患HHcy风险增加。

Table 3. Logistic regression analysis for the correlation of thyroid hormone sensitivity and hyperhomocysteinemia

表3. 甲状腺激素敏感性指数和高同型半胱氨酸血症关系的logistic回归分析

	模型1		模型2		模型3
	OR (95%CI)	P值	OR (95%CI)	P值	OR (95%CI)	P值
TSHI
组1 (~, 1.834]	1.000 (Reference)		1.000 (Reference)		1.000 (Reference)
组2 (1.834, 2.161]	1.104 (0.983, 1.239)	0.094	1.217 (1.067, 1.389)	0.003	1.195 (1.046, 1.367)	0.009
组3 (2.161, 2.503]	1.247 (1.109, 1.401)	<0.001	1.512 (1.323, 1.729)	<0.001	1.503 (1.313, 1.722)	<0.001
组4 (2.503, ~]	1.178 (1.049, 1.323)	0.006	1.686 (1.474, 1.928)	<0.001	1.621 (1.414, 1.858)	<0.001
TT4RI
组1 (~, 14.460]	1.000 (Reference)		1.000 (Reference)		1.000 (Reference)
组2 (14.460, 19.961]	1.055 (0.940, 1.185)	0.362	1.161 (1.018, 1.325)	0.026	1.156 (1.011, 1.321)	0.034
组3 (19.961, 27.830]	1.162 (1.034, 1.306)	0.016	1.434 (1.255, 1.639)	<0.001	1.419 (1.239, 1.625)	<0.001
组4 (27.830, ~]	1.085 (0.966, 1.218)	0.170	1.607 (1.405, 1.838)	<0.001	1.555 (1.357, 1.783)	<0.001
TFQI
组1 (~, -0.314]	1.000 (Reference)		1.000 (Reference)		1.000 (Reference)
组2 (−0.314, −0.035]	1.274 (1.136, 1.430)	<0.001	1.350 (1.183, 1.540)	<0.001	1.353 (1.184, 1.547)	<0.001
组3 (−0.035, 0.208]	1.478 (1.316, 1.659)	<0.001	1.693 (1.482, 1.933)	<0.001	1.661 (1.451, 1.901)	<0.001
组4 (0.208, ~]	1.547 (1.377, 1.739)	<0.001	1.851 (1.619, 2.116)	<0.001	1.791 (1.563, 2.053)	<0.001
PTFQI
组1 (~,−0.274]	1.000 (Reference)		1.000 (Reference)		1.000 (Reference)
组2 (−0.274, −0.004]	1.276 (1.138, 1.432)	<0.001	1.464 (1.283, 1.670)	<0.001	1.453 (1.270, 1.661)	<0.001
组3 (−0.004, 0.252]	1.362 (1.214, 1.529)	<0.001	1.614 (1.414, 1.842)	<0.001	1.578 (1.379, 1.805)	<0.001
组4 (0.252, ~]	1.588 (1.413, 1.785)	<0.001	1.927 (1.685, 2.204)	<0.001	1.860 (1.622, 2.132)	<0.001

3.3. 亚组分析

分性别、年龄、BMI、吸烟史、饮酒史和MCV进行亚组分析，甲状腺激素敏感性指数和HHcy间关系仍保持一致性(图1)。

3.4. 中介分析

在完全调整所有变量后，TSHI (B = 1.616, P < 0.001)、TT4RI (B = 0.070, P < 0.001)、TFQI (B = 2.389, P < 0.001)和PTFQI (B = 2.339, P < 0.001)与Cr呈正相关，Cr (B = 0.077, P < 0.001)与Hcy呈正相关。在中介分析中，Cr在甲状腺激素敏感性指数和Hcy的关系中发挥部分统计学中介作用。调整变量后的中介效应值均大于20% (表4)。

Figure 1. Forest plots showing subgroup analyses of the association of TSHI (A), TT4RI (B), TFQI (C), PTFQI (D) quartiles and Hcy level.

图1. TSHI (A)、TT4RI (B)、TFQI (C)、PTFQI (D)和Hcy关系的亚组分析森林图

Table 4. Mediation effect and proportions of creatinine between thyroid hormone sensitivity indices and homocysteine

表4. 肌酐在甲状腺激素敏感性指数和同型半胱氨酸间关系的中介效应分析

中介因素	变量	间接效应 B (95%CI)	直接效应 B (95%CI)	总效应 B (95%CI)	效应值 (%)
肌酐	TSHI	0.1218 (0.0860, 0.1623)^*	0.3865 (0.1848, 0.5883)^*	0.5084 (0.3045, 0.7122)^*	23.96
	TT4RI	0.0053 (0.0036, 0.0071)^*	0.0160 (0.0068, 0.0252)^*	0.0213 (0.0120, 0.0306)^*	24.88
	TFQI	0.1789 (0.1801, 0.2361)^*	0.6307 (0.3637, 0.8076)^*	0.8096 (0.5400, 1.0791)^*	22.10
	PTFQI	0.1754 (0.1257, 0.2303)^*	0.5916 (0.3299, 0.8534)^*	0.7670 (0.5027, 1.0313)^*	22.87

注：P值调整性别、年龄、吸烟史、饮酒史、身体质量指数、平均红细胞体积、空腹血糖、糖化血红蛋白、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和尿酸。TSH (促甲状腺激素)；FT3 (游离三碘甲状原氨酸)；FT4 (游离甲状腺素)；TSHI (促甲状腺激素指数)；TT4RI (促甲状腺激素抵抗指数)；TFQI (甲状腺反馈分位数指数)；PTFQI (参数甲状腺反馈分位数指数)；CI (置信区间)。^*P < 0.01。

4. 讨论

本项回顾性横断面研究总共包含了9713名中国成年甲状腺功能正常人群的数据，研究结果发现，在控制混杂因素后，以TSHI、TT4RI、TFQI和PTFQI的升高为定义的甲状腺激素敏感性受损和Hcy升高相关，肌酐在其中起到部分中介作用。

许多研究证实Hcy升高是动脉粥样硬化的独立危险因素，并且和包括心肌梗死、中风、神经退行性疾病、糖尿病和癌症等在内的多种疾病相关[3 ] [4] [18] [19]。Hcy促进ROS的积累，使内质网应激，刺激炎症介质的释放，最终导致血管内皮的损伤[1]。此外，Hcy还会促进血管平滑肌细胞的增殖，并增进凝血因子的功能[3 ] [18]。这些都可能影响血管。

之前的研究探索了甲状腺激素和Hcy间的关系，但结论并不一致。部分研究发现在甲状腺功能亢进人群、甲状腺功能减退人群以及甲状腺功能正常的糖尿病人群中FT4与Hcy呈负相关[8 ]-[10] [20]。但其他研究则表明FT4和Hcy呈正相关[17 ] [21] [22]。而对于TSH，部分研究发现和Hcy呈正相关[17 ] [20]-[23]，也有部分研究表明呈负相关[22]或无关[10]。在我们的研究中，FT4和TSH均和Hcy呈正相关，而未发现FT3和Hcy间的关系，这和Ding等人的研究结论一致。这些研究结论的不一致性，可能不仅和研究人群的不同相关，也和甲状腺激素间的复杂相互作用相关。甲状腺激素的分泌主要依赖于下丘脑–垂体–甲状腺轴。由下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素，和垂体的受体结合，刺激其分泌TSH。TSH则促进甲状腺分泌各类甲状腺激素。同时，甲状腺激素可通过负反馈机制影响垂体和下丘脑的激素分泌，从而保持平衡与稳态[24]。游离的甲状腺激素(FT3和FT4)直接发挥生理作用，是反应甲状腺功能的可靠指标。甲状腺激素可能通过影响Hcy代谢相关酶的活性、维生素B12和叶酸的水平、肾功能，进而影响Hcy的水平[10 ] [12] [22] [23]。

甲状腺激素抵抗是指靶组织对甲状腺激素敏感性的下降，即甲状腺激素浓度(包括FT3、FT4等)升高但TSH的分泌未得到抑制[25]。在2019年，Laclaustra等人提出了一种轻微的获得性的甲状腺激素抵抗的概念，以及甲状腺激素敏感性指数。研究表明，广泛人群中这种甲状腺激素敏感性受损的患病率可能在增加[13 ] [25]。甲状腺敏感性指数是根据甲状腺激素计算出的复合指数，它们可以部分解释上文提到的结论不一致的矛盾，更全面地反映甲状腺功能正常人群中潜在的甲状腺功能异常。众多研究证实了甲状腺激素敏感性受损与代谢紊乱相关。2019年发表的一项研究提出，无论是在整体人群还是甲状腺功能正常人群中，甲状腺激素敏感性受损均与肥胖、代谢综合征和糖尿病相关[13]。Mehran等人的研究也揭示了甲状腺激素敏感性受损与糖尿病和高血压的相关性[25]。有证据表明，TSHI、TT4RI、TFQI和PTFQI和血清尿酸呈正相关[14 ] [15] [26]。一项包含20,686例老年甲状腺功能正常受试者的横断面研究表明，TSHI、TT4RI、TFQI和PTFQI与骨密度(BMD)呈负相关，而FT3/FT4与BMD呈正相关[16]。此外，一项研究表明，甲状腺激素敏感性的中枢指标与Hcy呈正相关[17]。与以往的研究结果一致，我们的研究观察到，以TSHI、TT4RI、TFQI和PTFQI水平升高为特征的甲状腺激素敏感性受损与HHcy相关，不过由于横断面研究的设计，难以判定两者的因果关系。并且这些结论在性别、BMI、吸烟、饮酒和MCV的亚组分析中仍一致。本研究的发现进一步证实了甲状腺激素敏感性和代谢型疾病间可能存在密切关联。

本研究还进一步探索了甲状腺激素敏感性和肌酐及肌酐和Hcy间的关系。也有许多证据表明甲状腺功能异常对肾功能的影响[27 ] [28]。且Yang等人的研究证实甲状腺功能正常人群中，甲状腺激素敏感性受损和肾功能损害相关[29]。这和本研究的结论一致。这种关系可能可以通过几种机制进行解释。首先，甲状腺激素通过调节心肌细胞、血管平滑肌和肾素-血管紧张素系统对肾脏血流量产生影响[30]。其次，甲状腺激素也调节酶、转运蛋白和离子通道的活性，影响肾小管的功能[31]。此外，甲状腺功能异常会增加ROS的生成，从而损害肾小球和内皮功能[32]。和前人的研究一致，我们的研究证实了肌酐和Hcy呈正相关[33 ] [34]。这可能和肾脏与Hcy代谢中的再甲基化途径和转硫途径相关的酶相关[33]。本项研究还分析了肌酐在甲状腺激素敏感性和Hcy关系的统计学中介效应。具体而言，在TSHI、TT4RI、TFQI和PTFQI和Hcy的关系中的直接效应值分别为0.3865、0.0160、0.6307和0.5916，总效应值分别为0.5084、0.0213、0.8096和0.7670，肌酐介导的统计学间接效应值为0.1218、0.0053、0.1789和0.1754。这些结果显示甲状腺激素敏感性受损可能损害肾功能，从而导致Hcy升高。提示即使甲状腺功能正常的人群，如果存在甲状腺激素敏感性受损，也应更加关注和重视肾功能，以降低HHcy和其他代谢性疾病的风险。

本研究存在一些局限性。首先，横断面的研究设计不能说明甲状腺激素敏感性和Hcy间的因果关系，需要进一步前瞻性队列研究证实它们的因果关系。第二，即使调整了众多的混杂因素，仍有其他可能产生影响的因素未被纳入，比如和Hcy相关的叶酸或维生素B水平。但本研究在调整混杂因素中纳入了平均红细胞体积，这在一定程度上反映了叶酸或维生素B的水平，并根据MCV分组进行亚组分析得到了相同的结论，减少了部分影响，体现了结果的稳健性。第三，本研究的研究人群为中国成年人，所得结论可能无法推广至更广泛的全球人群。

本研究揭示了甲状腺功能正常的中国成年人中受损的甲状腺激素敏感性和Hcy升高相关。肌酐被发现在TSHI、TT4RI、TFQI和PTFQI和Hcy的关系有统计学中介效应。因此，本研究强调了监测甲状腺激素敏感性受损人群肾功能的重要性，以减轻对Hcy水平的影响，从而维持代谢稳态和健康。

声明

本研究获得浙江大学医学院附属邵逸夫医院伦理委员会批准(审批号：NO.邵逸夫医院伦审2025研第1178号)。

NOTES

^*通讯作者。

参考文献

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