妊娠期维生素D缺乏的流行病学特征、 母婴健康影响及补充策略研究进展

Research Progress on the Epidemiological Characteristics, Maternal and Infant Health Impacts, and Supplementation Strategies of Vitamin D Deficiency during Pregnancy

摘要: 维生素D作为人体必需的脂溶性维生素，具有广泛且关键的生理功能。它能够有效维持血清钙和磷浓度的稳定，在促进肠道对钙、磷的吸收以及钙在骨骼中的沉积过程中发挥着核心作用，进而保障骨骼系统的正常发育与健康。维生素D在免疫系统调节方面也表现出重要活性，可增强机体免疫力，抵御病原体入侵。故而，维生素D在母婴健康方面也会产生积极作用。充足的维生素D有助于提高孕妇的胰岛素敏感性，降低妊娠糖尿病风险；其免疫调节特性可减少先兆子痫等孕期严重并发症的发生。在胎儿发育方面，能促进胎儿骨骼和牙齿的良好形成，对母乳喂养的婴儿，母亲乳汁中充足的维生素D可改善新生儿神经认知功能，增强其免疫防御能力。然而，流行病学研究显示，孕妇群体中维生素D缺乏现象较为普遍，这种缺乏状态对母婴健康结局产生了诸多不利影响。对于孕妇自身而言，维生素D缺乏会显著增加妊娠糖尿病、先兆子痫等妊娠并发症的发生风险，还可能导致孕期骨量流失、骨质疏松，影响孕妇的生活质量与身体健康。从胎儿角度分析，孕期维生素D缺乏会阻碍胎儿骨骼的正常发育，提高新生儿低钙血症、先天性佝偻病的发病几率，甚至对胎儿神经认知功能的发育产生负面影响，不利于新生儿的远期健康。本文综述维生素D的生理功能、孕妇维生素D缺乏的流行病学、对母婴健康的影响以及补充策略，旨在为临床实践提供更丰富的理论指导，推动母婴健康事业的持续发展。

Abstract: Vitamin D, an essential fat-soluble vitamin for the human body, possesses extensive and crucial physiological functions. It effectively maintains the stability of serum calcium and phosphorus concentrations, plays a central role in promoting the intestinal absorption of calcium and phosphorus as well as the deposition of calcium in bones, thereby safeguarding the normal development and health of the skeletal system. Vitamin D also exhibits significant activity in immune system regulation, which can enhance the body’s immunity and resist pathogen invasion. Consequently, vitamin D exerts positive effects on maternal and infant health. Sufficient vitamin D helps improve insulin sensitivity in pregnant women and reduce the risk of gestational diabetes mellitus; its immunomodulatory properties can decrease the incidence of severe pregnancy-related complications such as preeclampsia. In terms of fetal development, it promotes the sound formation of fetal bones and teeth. For breastfed infants, adequate vitamin D in maternal breast milk can improve neonatal neurocognitive function and enhance their immune defense capabilities. However, epidemiological studies have shown that vitamin D deficiency is relatively prevalent among pregnant women, and this deficient state exerts numerous adverse impacts on maternal and infant health outcomes. For pregnant women themselves, vitamin D deficiency significantly increases the risk of pregnancy complications such as gestational diabetes mellitus and preeclampsia, and may also lead to bone loss and osteoporosis during pregnancy, affecting their quality of life and physical health. From the fetal perspective, maternal vitamin D deficiency during pregnancy hinders the normal development of fetal bones, increases the incidence of neonatal hypocalcemia and congenital rickets, and even exerts negative effects on the development of fetal neurocognitive function, which is detrimental to the long-term health of newborns. This review summarizes the physiological functions of vitamin D, the epidemiology of vitamin D deficiency in pregnant women, its impacts on maternal and infant health, and corresponding supplementation strategies, aiming to provide more comprehensive theoretical guidance for clinical practice and promote the sustainable development of maternal and infant health undertakings.

1. 引言

维生素D是一种具有激素样作用的脂溶性维生素，传统上因其调节钙磷代谢和维持骨骼健康的功能而被熟知。然而，近期研究表明，维生素D的作用远不止于此——其受体(VDR)广泛分布于胎盘、免疫细胞、胰腺β细胞等多种组织中，提示其在妊娠免疫调节、胎儿发育及代谢平衡中可能发挥关键作用。全球范围内，孕妇维生素D缺乏或不足的现象极为普遍，特别是发展中国家(如中国、印度、中东)，孕妇缺乏率高达70%~100% [1]。波士顿一项研究显示，即使每日摄入600 IU维生素D (IOM推荐剂量)，仍有76%的孕妇和81%的新生儿存在维生素D缺乏[2]。这一现象与多种不良妊娠结局相关，使得维生素D成为围产医学领域的研究热点。此外，维生素D不足的女性患子痫前期和子痫的几率可能增加高达5倍。同样对胎儿和新生儿的影响同样备受关注。维生素D可通过胎盘主动转运至胎儿，但其效率受母体维生素D状态的直接影响，严重缺乏可能导致胎儿骨骼矿化不足，增加先天性佝偻病风险。

2. 维生素D的代谢与生理功能

2.1. 代谢

维生素D主要来源于动物性食品中，如鱼肝油、牛奶、鸡蛋等。维生素D与脂肪酸、甘油一酯等形成乳糜微粒，经被动扩散进入肠上皮细胞，再通过淋巴系统进入血液循环。维生素D进入人体后，需要在肝脏和肾脏中进行两步重要的转化过程。首先，在肝脏中，肝细胞微粒体中的CYP2R1 (主要酶)和CYP27A1催化维生素D生成25-羟维生素D [25(OH)D]，25(OH)D是维生素D在血液循环中的主要代谢产物，循环半衰期为2~3周，反映内源性维生素D和食物或补充剂中摄入的维生素D的多少，临床常用其血清浓度评估维生素D状态。然后，25(OH)D被转运至肾脏，在1α-羟化酶(CYP27B1)的作用下转化为具有生物活性的1,25-二羟维生素D [1,25(OH)2D]。除了肝脏和肾脏，其他组织如胎盘、单核细胞、皮肤角质细胞等也具有1α-羟化酶，在特定情况下可局部合成1,25(OH)2D并发挥作用。维生素D的代谢产物主要通过胆汁与肠道排泄，部分可经肠肝循环重吸收，尤其是脂溶性较高的未代谢维生素D；水溶性代谢产物(如钙二醇酸)可经肾小球滤过，随尿液排出，但占比不足5% [3]。

2.2. 维生素D的生理功能

2.2.1. 骨骼健康

促进肠道钙/磷吸收：维生素D能够促进肠道对钙和磷的吸收，使得血液中的钙磷水平保持在适宜范围，从而避免因血钙过低引发继发性甲状旁腺功能亢进。当维生素D不足时，肠道对钙的吸收效率显著下降，为了维持正常的血钙水平，甲状旁腺会分泌更多的甲状旁腺激素，促使骨骼中的钙释放到血液中，长期下去会导致骨骼脱钙，影响骨骼健康。

骨矿化：维生素D活性形式1,25(OH)₂D₃可以直接刺激成骨细胞活性，增强其合成和分泌骨基质的能力。同时，通过维持良好的钙磷稳态，为羟基磷灰石在骨骼中的沉积提供必要条件，促进谷歌的矿化过程，增强骨骼的强度和韧性。母体若严重缺乏维生素D可导致新生儿低钙血症和佝偻病，但胎儿通过胎盘优先获取钙，骨骼矿化通常正常[4]。

2.2.2. 免疫调节

先天免疫：维生素D能够增强抗菌肽的表达。抗菌肽是人体免疫系统的重要组成部分，可直接作用于病原体，破坏其细胞膜结构，从而抑制病原体的生长和繁殖。巨噬细胞作为先天免疫的重要细胞，在维生素D的作用下，其吞噬和清除病原体的能力得到提升，更有效地抵御外界病菌的入侵。

适应性免疫：一方面，维生素D可以抑制Th1细胞分化及IFN-γ、IL-2分泌，抑制Th17细胞产生IL-17和IL-21，同时促进Th2细胞分泌IL-4，诱导免疫应答向抗炎方向偏移[5]。Th1细胞主要参与细胞免疫反应，Th17细胞则与炎症反应密切相关。过度活跃的Th1/Th17细胞可能引发自身免疫反应，而维生素D的调节作用有助于降低自身免疫病的发生风险。另一方面，维生素D能促进Treg细胞的分化。Treg细胞是一类具有免疫抑制功能的细胞，能够调节免疫系统的活性，维持免疫耐受，防止免疫系统过度活化，避免对自身正常组织产生免疫攻击。

临床关联：临床研究发现，维生素D缺乏的人群更容易发生呼吸道感染，因为其免疫系统功能相对较弱，难以有效抵抗病毒、细菌等病原体的侵袭。在自身免疫病方面，1型糖尿病也与维生素D缺乏存在关联，孕期母亲维生素D缺乏，孩子日后患1型糖尿病的风险可能增加，这可能与维生素D在免疫系统发育和调节中的作用有关[6]。

2.2.3. 生殖与妊娠

胎盘功能：CYP2R1是人类主要的维生素D25-羟化酶，正常CYP2R1可催化维生素D₃和D₂的25-羟化[7]。在胎盘中，维生素D受体(VDR)和肾1α-羟化酶(CYP27B1)呈现高表达状态。维生素D通过与VDR结合，调控滋养层细胞的侵袭能力以及胎盘血管的重塑过程。滋养层细胞的正常侵袭对于胚胎着床和胎盘的正常发育至关重要，而胎盘血管的良好重塑能够保证胎儿获得充足的营养和氧气供应，为胎儿的生长发育创造良好条件[8]。

妊娠结局：有研究表明，维生素D不足可提高孕妇患子痫前期和子痫的几率。胎盘通过CYP27B1/VDR轴调控局部维生素D活化，抑制过度炎症反应。维生素D缺乏或代谢酶缺失可导致胎盘促炎因子失衡，增加妊娠并发症风险[9]。同时，血清中充足的维生素D水平还有助于降低早产风险[10]，可能机制包括调节子宫平滑肌的收缩、维持正常的免疫平衡等，为胎儿在母体内的正常生长发育直至足月分娩提供相应保障。

2.2.4. 代谢与心血管健康

胰岛素敏感性：维生素D可能通过与β细胞上的VDR结合，调节细胞内的信号通路，从而保护β细胞的功能[11]。β细胞能够分泌胰岛素，维持血糖的正常代谢，缺乏时，胰岛素信号通路受损(如IRS-1磷酸化减少)，导致外周胰岛素抵抗。维生素D有助于改善胰岛素的分泌和作用，提高机体对胰岛素的敏感性，对于预防和控制糖尿病具有重要意义。纳入20项研究(16,515例)的Meta分析显示，维生素D不足(25(OH)D < 20 ng/mL)使GDM风险增加45% (RR = 1.45, 95% CI: 1.15~1.83)，尤其在发达国家、非队列研究及未调整混杂因素的研究中关联更显著[12]。

保护心血管：补充维生素D可通过抑制肾素–血管紧张素系统(RAS)改善心脏重构。RAS过度激活会导致血管收缩、血压升高，而维生素D能够减少肾素的分泌，阻断RAS的过度活化，从而降低血压。并且，1,25(OH)₂D通过调控血管内皮生长因子(VEGF)和抑制黏附分子表达，改善内皮功能，减少血管炎症和氧化应激[13]。同时，维生素D能够改善血管内皮细胞的功能，促进一氧化氮的释放，一氧化氮具有舒张血管、抑制血小板聚集和白细胞黏附等作用，有助于维持血管的正常舒张功能。然而部分研究表明维生素D缺乏与心血管风险因素存在统计学关联，但因果关系尚未证实，其与心血管疾病的相关性可能由传统风险因素混杂或人群特征差异导致。现有证据不支持维生素D对心血管系统的直接保护作用，需更多高质量研究进一步验证[14]。

3. 孕妇维生素D缺乏的流行病学

从全球范围来看，孕妇维生素D缺乏现象广泛存在。不同地区由于地理环境、生活方式、饮食习惯以及文化背景等因素的差异，孕妇维生素D缺乏的流行情况也有所不同。高纬度地区由于冬季日照时间短且强度弱，孕妇难以通过皮肤合成足够的维生素D，导致该地区孕妇维生素D缺乏率相对较高，如加拿大卡尔加里的研究显示，冬季结束时，86%的健康人群血清25(OH)D < 30 ng/mL，夏季则降至68%。但在中东等低纬度炎热地区，女性因避热和阳光而减少户外活动，夏季维生素D水平可能更低[1]。季节对孕妇维生素D水平有显著影响，全球多数地区孕妇维生素D水平呈现季节性波动，冬季日照不足导致全球多数地区维生素D水平下降，孕妇因户外活动减少，缺乏风险进一步增加。不仅如此，孕妇因孕期活动减少、长时间室内活动等，日照暴露不足，导致维生素D合成减少。日常着装如中东、南亚等地女性传统服饰(如面纱、长袍)覆盖大部分身体皮肤，阻碍紫外线照射，也能显著降低皮肤维生素D合成。随着年龄增长，皮肤合成维生素D₃的能力下降，老年人维生素D水平普遍较低。在孕妇中，因孕期对维生素D需求增加及户外活动受限，维生素D缺乏风险高于男性[15]。

综上所述，孕妇维生素D缺乏受多种因素影响，包括季节、年龄、日照时间、户外活动情况以及是否补充维生素D等。了解孕妇维生素D缺乏的流行病学特征，制定针对性的预防和干预措施，对于改善孕妇和胎儿的健康状况具有重要意义。

4. 维生素D对妊娠结局的影响

4.1. 对母体的影响

4.1.1. 子痫前期

维生素D缺乏可通过以下途径促进疾病发生：首先，维生素D水平不足会抑制一氧化氮(NO)合成，增加内皮素-1 (ET-1)释放，导致血管痉挛和高血压。其次，其缺乏能减少超氧化物歧化酶(SOD)活性，增加胎盘活性氧(ROS)生成，从而损伤血管内皮。Meta分析显示，维生素D不足孕妇的胎盘CYP27B1 (1α-羟化酶)表达降低，与子痫前期严重程度正相关[16]。

4.1.2. 妊娠期糖尿病

维生素D缺乏也能增加孕妇患妊娠期糖尿病的风险[17]。其中，可能通过使胰岛β细胞钙稳态失衡，导致胰岛素分泌颗粒释放减少；也可能通过促进脂肪细胞分泌抵抗素和瘦素，加剧胰岛素抵抗。前瞻性研究显示，孕早期25(OH)D每升高10 nmol/L，GDM风险降低15% [18]。

4.1.3. 胎盘功能异常

滋养层侵袭不足：维生素D缺乏会抑制滋养层细胞VDR表达，减少基质金属蛋白酶(MMPs)分泌，导致胎盘螺旋动脉重塑障碍，胎盘浅着床，引发子痫前期和胎儿生长受限(FGR) [19]。

胎盘血管生成失衡：维生素D通过调节VEGF和可溶性fms样酪氨酸激酶(sFlt-1)的平衡，维持胎盘血管正常发育。缺乏时sFlt-1升高，抑制血管生成，导致胎盘缺血缺氧[20]。

4.2. 对胎儿及新生儿健康的影响

4.2.1. 影响骨骼发育

胎儿的骨骼发育依赖于母体的钙和维生素D供应。维生素D缺乏通过抑制胎儿骨骼矿化、干扰钙稳态，导致新生儿颅骨软化、骨密度降低，甚至增加儿童期骨骼疾病风险[21]。严重缺乏维生素D可致新生儿低钙血症和先天性佝偻病，表现为骨骺端未矿化及肋骨串珠样改变。纳入14项RCT的Meta分析显示，孕期补充维生素D使新生儿脐血25(OH)D浓度显著升高，平均差异为22.48 nmol/L (95% CI: 15.90~29.06 nmol/L)，表明补充维生素D可有效改善胎儿维生素D储备[22]。

4.2.2. 胎儿生长受限与小于育龄儿

目前研究表明，母体维生素D水平与出生体重可能存在正相关，其机制为，滋养层细胞侵袭能力下降，胎盘血管生成失衡(sFlt-1/VEGF比例升高)，导致胎儿营养供应不足；母体肠道钙吸收减少，PTH升高促使骨钙动员，胎儿骨骼矿化受损。有队列研究显示，孕母维生素D缺乏与新生儿股骨长度、骨矿物质含量降低相关[23]。

4.3. 对长期健康的影响

4.3.1. 代谢疾病

孕期维生素D缺乏可能影响胎儿的代谢编程，增加后代在成年后患肥胖、糖尿病等代谢性疾病的风险。如维生素D缺乏可诱导胎盘PPARγ基因甲基化水平升高，导致胎儿脂肪细胞分化异常，增加儿童期肥胖风险。动物实验表明，维生素D缺乏孕鼠子代成年后空腹血糖升高22%，胰岛素分泌减少30%，且血管弹性下降，提示动脉粥样硬化风险增加[24]。

4.3.2. 免疫相关疾病

维生素D对免疫系统有调节作用，其通过调控胎儿Treg细胞分化维持免疫耐受。其一，孕妇缺乏维生素D会导致新生儿出生时Treg细胞比例降低，Th1/Th2细胞失衡，增加过敏性疾病风险[25]。其二，维生素D缺乏可能通过影响胸腺细胞发育，增加子代未来患1型糖尿病[26]、多发性硬化[27]等自身免疫病的风险。

4.3.3. 神经系统疾病

有研究表明，孕期维生素D缺乏可能与后代患精神分裂症、自闭症等神经系统疾病的风险增加有关。有纵向队列研究表明，孕期维生素D缺乏可能对后代4岁以内的运动和社会适应能力发育产生不利影响[28]。

5. 维生素D补充建议

5.1. 维生素D检测及诊断

5.1.1. 检测指标

血清25-羟基维生素D (25(OH)-D)是评估维生素D状态的金标准，其半衰期较长(约2~3周)，能反映近期维生素D的摄入和皮肤合成情况。

5.1.2. 诊断标准

目前国际、国内多数机构和专家认为[29]：

充足：血清25(OH)-D ≥30 ng/mL。

不足：20 ≤ 血清25(OH)-D < 30 ng/mL。

缺乏：10 nmol/L ≤ 血清 25 (OH)-D < 20 ng/mL。

严重缺乏：血清25(OH)-D < 10 ng/mL。

5.2. 维生素D补充方案

5.2.1. 一般孕妇的维生素D补充方案

常规剂量：对于无明确缺乏风险的孕妇，可参考多数研究建议的每日400 IU，最高耐受量为每日2000 IU [30]。

日照与饮食辅助：鼓励每日至少1小时日照(尤其上午10点前)，并增加富含维生素D的食物(如深海鱼、蛋黄、强化乳制品)。

5.2.2. 维生素D缺乏孕妇的补充方案

首次产检时检测血清25(OH)-D水平，结合 BMI、日照时长、饮食结构等风险因素制定个体化方案。对于已经有维生素D缺乏/不足者，单纯光照或食物短期内不能纠正缺乏/不足状态，需要使用维生素D补充剂。

补充策略若维生素D不足或缺乏明显，应先给予维生素D负荷剂量(2000 IU/d)，待血清25(OH)-D浓度达到充足水平后(>30 ng/ml)，再给予维持量治疗[31]。

根据维生素D缺乏分级的补充策略可见表1。

Table 1. Summary of supplementation strategies for gestational Vitamin D deficiency

表1. 妊娠期维生素D缺乏补充策略汇总

血清25(OH)D缺乏分级	妊娠期核心补充策略
充足：>30 ng/mL	无需额外补充，维持日常膳食、适度日照即可；推荐每日膳食摄入维生素D 400 IU，避免过量摄入(≤2000 IU/天) [30]。
不足：20~30 ng/mL	每日补充维生素D 400~800 IU，优先选择维生素D3制剂；补充4~8周后复查血清25(OH)D，达标后转维持剂量400 IU/天[32]。
缺乏：10~20 ng/mL	每日补充维生素D 800~2000IU，肥胖、深色皮肤孕妇可增至1000~2000 IU；每4周复查，血清25(OH)D升至>30ng/mL后，改为400~800 IU/天维持[33] [34]。
严重缺乏：<10 ng/mL	先给予负荷剂量2000~4000 IU/天，连续补充2~4周；复查达标后，降至800~1000 IU/天维持；全程监测血钙、尿钙，避免高钙血症[35]。

5.2.3. 高危孕妇的考虑

肥胖孕妇：因维生素D在脂肪组织中蓄积，可能需要更高剂量，但指南未明确具体数值，需结合临床判断。

肤色较深或日照不足者：由于皮肤合成维生素D能力下降，建议优先选择大剂量方案(如每日2000 IU)，但需避免单次剂量超过600,000 IU以防高钙血症[36]。

6. 争议与局限性

6.1. 高剂量补充的安全性争议

目前，妊娠期维生素D补充的剂量范围尚未形成统一标准，不同指南的推荐剂量差异较大，高剂量补充的安全性成为最突出的争议点。维生素D作为脂溶性维生素，过量摄入会在体内积累，易达到毒性水平，引发高钙血症，导致血管和组织钙化，损害心脏和肾脏，这也是高剂量补充最主要的安全隐患。WHO相关研究显示，补充维生素D与肾病综合征和高钙血症的风险存在潜在关联，但证据等级较低[37]；另有研究提示，长期每日补充超过4000 IU，可能增加肾结石风险，尤其与钙剂联用时，风险会进一步升高，《美国临床营养学杂志》也曾报告，长期超4000 IU/天摄入，肾结石风险可升高17% [38]。此外，维生素D₃在脂肪组织蓄积的半衰期约为15天，长期过量补充易导致体内蓄积量超标，当成人总蓄积量超过40,000 IU即可引发高钙血症，出现恶心、呕吐、心律失常等中毒症状[39]。

当前争议的核心的是“充足剂量”与“安全剂量”的平衡的界定：一方面，部分研究认为，对于严重缺乏或高危孕妇，常规低剂量(如每日400~800 IU)补充难以快速达到充足水平，需适当提高剂量以改善母婴结局；另一方面，高剂量补充的长期安全性数据匮乏，尤其是针对妊娠期女性的大样本、长期RCT研究较少，无法明确高剂量(每日剂量 > 4000 IU)补充对母体肝肾功能、胎儿骨骼发育的长期影响，也未明确不同基线25(OH)D水平下的安全剂量阈值。此外，间歇大剂量补充(如每月60,000 IU)的安全性也缺乏足够证据支持，无法确定其在妊娠期的适用性。欧洲内分泌学会研究显示，血清25(OH)D持续>150 nmol/L (约相当于日服4000~5000 IU)时，骨折风险不降反升，这也为高剂量补充的安全性争议提供了新的佐证[40]。

6.2. 不同人群对补充反应的异质性

妊娠期女性的个体差异较大，不同人群对维生素D补充的反应存在显著异质性，导致相同剂量补充后，部分孕妇能快速达到充足水平，而部分孕妇仍持续处于缺乏或不足状态，这种异质性尚未得到充分重视，也未形成针对性的补充方案，其中以肥胖、不同种族孕妇的异质性最为典型。

肥胖孕妇是维生素D缺乏的高危人群，其对维生素D补充的反应显著弱于正常体重孕妇。核心机制在于维生素D是脂溶性的，肥胖孕妇体内大量的脂肪组织会储存维生素D，导致循环中25(OH)D水平降低，即“储存稀释效应”，因此肥胖孕妇补充维生素D时，达标所需剂量可能为正常体重孕妇的2~3倍[34]。但当前未解决的问题是，缺乏根据肥胖程度(BMI分层)制定的个性化剂量推荐，无法明确不同BMI范围孕妇的最佳补充剂量；同时，减重后肥胖孕妇的维生素D代谢是否会恢复正常、补充策略是否需要相应调整，也缺乏相关研究数据支撑。此外，肥胖孕妇补充高剂量维生素D时，安全性风险是否高于正常体重孕妇，仍需进一步验证。

不同种族孕妇对维生素D补充的反应差异，主要与皮肤色素沉着程度相关。深色皮肤孕妇的黑色素含量较高，会抑制紫外线(UVB)对皮肤合成维生素D的作用，导致其基线25(OH)D水平普遍低于浅色皮肤孕妇，且补充同等剂量维生素D后，25(OH)D水平的升高幅度仅为浅色皮肤孕妇的50%~70%。临床实践中也发现，肤色较深者需要延长50%的日照时间才能合成与浅色皮肤人群相当的维生素D，这也间接印证了种族差异带来的补充反应异质性[41]。但目前，针对不同种族孕妇的特异性补充剂量推荐仍处于空白状态，未明确深色皮肤孕妇的最佳补充剂量；同时，基因多态性(如维生素D受体VDR、代谢酶CYP27B1)对不同种族孕妇补充反应的影响，尚未得到充分研究，无法明确基因因素在异质性中的作用，也难以实现基于基因检测的精准补充[42]。

除肥胖、种族差异外，多胎妊娠、素食者、合并慢性疾病(如慢性肾病、自身免疫性疾病)的孕妇，对维生素D补充的反应也存在异质性，但相关研究较少，其机制与个性化补充策略仍需进一步探索。对于素食者而言，由于天然维生素D主要来源于动物肝脏、深海鱼类和蛋黄，其膳食摄入匮乏，补充反应可能与非素食者存在差异，而经紫外线照射的香菇等蘑菇类食物可作为素食者维生素D的补充来源，但相关补充效果研究仍较匮乏[43]。

6.3. 观察性研究与RCT结果不一致的原因分析

目前，关于妊娠期维生素D缺乏与不良妊娠结局的关联、补充维生素D的疗效，观察性研究与RCT的结果常存在不一致，这种矛盾性导致临床医生在制定补充策略时难以形成统一认知，也影响了指南推荐的权威性，其核心原因主要与研究设计、人群选择、干预方案等方面的差异相关，具体可归纳为以下四点。

第一，研究设计偏倚的影响。观察性研究(如队列研究、病例对照研究)主要通过观察自然状态下孕妇的维生素D营养状况与妊娠结局的关联，易存在混杂因素干扰，如“健康人群偏倚”——注重孕期营养、规律补充维生素D的孕妇，往往具有更健康的生活方式(如规律运动、均衡饮食)，而这些健康行为本身也能降低不良妊娠结局的风险，因此观察性研究可能高估了维生素D补充的获益。而RCT研究通过随机分组、安慰剂对照的方式控制混杂因素，但难以完全模拟真实世界的维生素D暴露场景(如日照、膳食摄入的个体差异)，导致研究结果的外部有效性受限。正如相关研究指出，支持维生素D补充获益的证据大多来自观察性研究，此类研究仅能搭建关联，无法证明因果关系，甚至可能产生误导性结论[44]。

第二，剂量与干预时长的差异。多数RCT研究的补充剂量偏低(每日1000~2000 IU)、随访时长不足(多为1~2年)，难以达到观察性研究中“高维生素D营养水平”的暴露状态，也无法评估长期补充的疗效与安全性。例如，Cochrane综述比较超过600 IU和小于600 IU的每日剂量发现，较高剂量可能比低剂量更能降低妊娠期糖尿病的风险，但证据等级较低；而大于或等于4000 IU的剂量与小于4000 IU的剂量相比，未显示出明显差异，这与23项包含5023名女性的RCT研究结果一致，这些研究中维生素D每日剂量范围从200 IU到2000 IU，均未显示出明确的剂量–效应关系优势[45]。此外，不同研究的干预窗口期不一致(孕早期、孕中期或全程补充)，也可能导致结果差异，目前尚未明确维生素D补充的最佳干预窗口期，这也是未解决的关键问题之一。我国有研究建议，妊娠后期为秋冬季的妇女适宜补充维生素D 400~1000 U/天，间接提示干预窗口期可能影响补充效果，但缺乏大样本RCT验证[46]。

第三，结局指标选择的差异。观察性研究多关注中间指标，即血清25(OH)D水平的变化，认为“补充后25(OH)D水平升高”即可证明补充有效；而RCT研究更聚焦于硬终点，即不良妊娠结局(如子痫前期、低出生体重、早产)的发生率，二者的关联强度有限。例如，观察性研究显示，高25(OH)D水平与低不良妊娠结局风险相关，但多项大型RCT (如针对维生素D补充与早产、子痫前期的研究)未发现补充维生素D能显著降低硬终点发生率。WHO相关研究也显示，补充维生素D可能降低先兆子痫和妊娠期糖尿病的风险，但证据等级较低，且在敏感性分析中，对妊娠期糖尿病的影响不再存在；补充维生素D和钙可能降低先兆子痫风险，但也可能增加早产风险，证据等级同样较低，这与9项包含1916名女性的RCT研究结果一致，此类研究中维生素D联合钙剂补充未显示出明确的安全获益优势[47]。这种结局指标选择的差异，导致两类研究的结果难以对比，也无法明确补充维生素D的实际临床价值。

第四，研究人群的基线差异。观察性研究的研究人群范围较广，包含大量高危人群(如肥胖、深色皮肤、合并慢病的孕妇)，这类人群补充维生素D的获益可能更显著；而多数RCT研究为了控制混杂、提高研究效率，多纳入健康孕妇，这类人群的基线25(OH)D水平相对较高，补充维生素D的获益空间较小，因此可能出现“阴性结果”。例如，观察性研究显示，妊娠期VDD与早产相关，但RCT研究显示，补充维生素D对早产风险的影响很小或没有影响，其中一个重要原因就是RCT纳入的多为健康孕妇，基线早产风险较低[48]。此外，RCT研究的亚组分析统计效能不足，无法针对肥胖、不同种族等高危人群进行分层分析，难以捕捉到这类人群的补充获益，也无法明确不同人群的个性化补充需求。

7. 结论

维生素D在妊娠期具有多效性作用，其不足或缺乏状态与多种不良母婴结局显著相关。尽管现有证据已就孕期维生素D补充的基本原则达成共识，但针对个体特征的精准化补充策略(如基于基线25-羟基维生素D水平、种族遗传背景、体重指数的剂量调整)及长期健康效应(如对后代代谢综合征、过敏性疾病的远期影响)仍需更多大样本前瞻性研究验证。临床实践中，建议将孕妇维生素D状态的动态监测纳入围产期保健体系，并依据循证医学证据实施分层干预，以最大限度优化妊娠及子代远期健康结局。

NOTES

^*通讯作者。