外周血指标在PD-L1低表达晚期非小细胞肺癌免疫治疗疗效评价中作用分析

Analysis of the Role of Eripheral Blood Indicators in Evaluating the Efficacy of Immunotherapy for Advanced NSCLC with Low PD-L1 Expression

摘要: 晚期非小细胞肺癌(NSCLC)是全球癌症相关死亡的主要原因。免疫检查点抑制剂(ICIs)彻底改变了驱动基因阴性晚期NSCLC的治疗格局，但其疗效与程序性死亡配体1 (PD-L1)的表达水平密切相关。PD-L1低表达患者群体庞大，其一线免疫治疗疗效有限且异质性高，因此迫切需要可靠的生物标志物来指导治疗决策。近年来，外周血液标志物因其无创、简便、可动态监测的独特优势而备受关注。本综述系统分析了改良格拉斯哥预后评分(mGPS)、C反应蛋白(CRP)、C反应蛋白与白蛋白比值(CAR)、血小板与淋巴细胞比率(PLR)、中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)以及乳酸脱氢酶(LDH)等外周血液标志物，在PD-L1低表达晚期NSCLC一线免疫治疗疗效评价与预后预测中的价值。现有证据表明，这些标志物与患者的生存预后和治疗反应显著相关，展现出巨大的应用潜力。动态监测这些指标有助于早期识别潜在获益人群或治疗耐药，从而为PD-L1低表达这一临床难题提供个体化治疗的决策依据，最终优化治疗策略。

Abstract: Advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) is a leading cause of cancer-related mortality worldwide. While immune checkpoint inhibitors (ICIs) have revolutionized the treatment landscape for driver-gene-negative advanced NSCLC, their efficacy is closely tied to programmed death-ligand 1 (PD-L1) expression levels. A significant proportion of patients with low PD-L1 expression derive limited and heterogeneous benefit from first-line immunotherapy, creating a pressing need for reliable biomarkers to guide treatment decisions. In recent years, peripheral blood biomarkers have garnered considerable attention due to their non-invasive, convenient, and dynamically monitorable advantages. This review comprehensively analyzes the role of various peripheral blood biomarkers—including the modified Glasgow Prognostic Score (mGPS), C-reactive protein (CRP), CRP-to-albumin ratio (CAR), platelet-to-lymphocyte ratio (PLR), neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR), and lactate dehydrogenase (LDH)—in evaluating the efficacy and predicting outcomes of first-line immunotherapy in PD-L1 low-expression advanced NSCLC. Accumulated evidence indicates that these biomarkers are significantly associated with patient survival and treatment response, demonstrating considerable potential for clinical application. Dynamic monitoring of these markers could facilitate the early identification of patients who are likely to benefit or develop resistance, thereby informing personalized treatment strategies for the clinically challenging PD-L1 low-expression population and ultimately optimizing therapeutic approaches.

1. 引言

肺癌在全球及中国均为发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。世界卫生组织国际癌症研究机构2022年全球癌症统计显示，肺癌发病率已超过乳腺癌，位居首位。2022年全球新发肺癌病例约为248.03万例，占全部新发癌症病例数的12.4%；同时肺癌也是癌症死亡的主要原因，2022年肺癌死亡人数181.72万，占癌症死亡总数的18.7% [1]。在中国，肺癌的发病率和死亡率同样均居首位[2]。尽管诊疗水平持续提升，肺癌的诊断与治疗取得进展，但仍有三分之二的患者在初诊时已是晚期，5年生存率仅为10%~20%。

2. 晚期非小细胞肺癌的诊断与治疗现状

肺癌按病理类型分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，其中NSCLC是最常见的病理亚型，占所有肺癌病例的85% [1]。目前，NSCLC的主要治疗手段主要包括：手术、化疗、放疗、分子靶向治疗及免疫治疗等。然而，化疗和放疗(包括新辅助和/或辅助治疗)在局部晚期及转移性NSCLC中仅能带来有限的总生存期(OS)延长，同时伴随较大的毒副作用[3]。近年来，随着分子生物学研究的深入，揭示出部分NSCLC患者存在特定的驱动基因突变，如表皮生长因子受体(EGFR)突变、间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排等。针对这些驱动基因的靶向治疗已成为驱动基因阳性NSCLC患者的标准治疗方案，显著延长了患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS) [3]。然而，仍有相当比例的患者为驱动基因阴性，其在传统治疗方法下预后极差，5年生存率极低。免疫检查点抑制剂(ICIs)的出现彻底改变了晚期NSCLC的治疗格局[4]。与单纯含铂化疗相比，ICIs在无驱动基因突变或易位的NSCLC患者中显示出更高的OS和PFS，为晚期患者带来了新的希望。免疫治疗通过调动机体免疫系统识别并攻击肿瘤细胞，尤其是通过阻断免疫检查点以激活T细胞，从而有效杀伤肿瘤。程序性死亡受体(PD-1)及其配体(PD-L1)抑制剂是免疫治疗的重要组成部分，在PD-L1高表达患者中，其疗效显著优于传统的化疗[5]。这类药物通过阻断肿瘤细胞和免疫细胞间的抑制信号，激活免疫系统中的T细胞功能，恢复抗肿瘤免疫反应。然而，免疫治疗的疗效并非对所有患者都有效，疗效与患者的PD-L1表达水平密切相关。

3. PD-L1低表达驱动基因阴性晚期NSCLC的临床特点

3.1. 患者人口学特征

年龄分布：多项研究表明，PD-L1低表达、驱动基因阴性晚期NSCLC患者的年龄范围广，但通常以中老年患者居多[6]。随着年龄增长，免疫系统功能逐渐衰退，可能影响免疫治疗的疗效。

性别差异：男性患者由于吸烟率较高等因素，其肿瘤生物学特征和免疫微环境与女性存在差异，间接影响免疫治疗反应[7]。

吸烟史：吸烟是NSCLC的重要危险因素之一。对于PD-L1低表达患者，吸烟史与免疫治疗疗效之间存在复杂的关系。有研究显示，既往有吸烟史的患者往往具有更高的肿瘤突变负荷，从而产生更多新抗原，增强免疫原性[8]。然而，长期吸烟也可能导致肺部慢性炎症，改变肿瘤微环境，对免疫治疗产生双重影响。

3.2. 肿瘤特征

肿瘤分期：晚期(IIIB-IV期)患者常伴有局部或远处转移。较高的肿瘤负荷可能对免疫系统造成更强的抑制，也增加了免疫治疗控制肿瘤进展的难度。不同分期及转移部位的患者在免疫治疗中的获益存在差异。

组织学类型：NSCLC主要包括腺癌和鳞状细胞癌等组织学类型。在PD-L1低表达患者中，二者对免疫治疗的反应也并不一致[9]。腺癌通常具有更复杂的肿瘤微环境和基因变异模式，而鳞状细胞癌则可能与吸烟相关的突变特征更为明显，这些差异可能影响免疫治疗的疗效。

肿瘤大小和位置：肿瘤体积与免疫治疗疗效之间相关[10]。体积较大的肿瘤往往具有更高的肿瘤负荷和更复杂的肿瘤微环境，包括更多的免疫抑制细胞和因子。肿瘤的解剖位置亦可能影响局部免疫状态和治疗策略。例如，靠近大血管或重要器官的肿瘤在治疗中受限较多，其免疫细胞浸润模式也可能与其他部位不同，从而影响免疫治疗反应。

4. 晚期NSCLC一线免疫治疗：PD-L1表达与临床困境

PD-L1是肿瘤细胞表面表达的一种重要免疫抑制分子，通过与T细胞上的PD-1受体结合，形成了“PD-1/PD-L1”信号通路[11]。该通路能够抑制T细胞的活化，削弱细胞毒性反应，使肿瘤细胞逃避免疫监视，从而持续生长与扩散。PD-L1高表达通常提示肿瘤具有更强的免疫逃逸能力，因此成为肿瘤免疫治疗的重要靶点。通过阻断PD-1/PD-L1通路，免疫检查点抑制剂(ICIs，如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗)可恢复T细胞的活性，使其重新识别并攻击肿瘤细胞。这一策略在多种恶性肿瘤(包括肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌等)中均显示出显著疗效，特别是在PD-L1高表达的患者中疗效尤为突出。

在KEYNOTE-024研究中，针对PD-L1表达水平 ≥ 50%的晚期NSCLC患者，与含铂化疗相比，帕博利珠单抗显示出显著的生存获益，其PFS和OS均明显优于化疗组。这一研究结果使得帕博利珠单抗获得了作为PD-L1高表达(TPS ≥ 50%)晚期NSCLC患者一线治疗的适应症。但对于PD-L1低表达(1% ≤ PD-L1 ≤ 49%)或阴性患者(PD-L1 < 1%)，疗效优势并不明显，提示PD-L1表达水平对免疫治疗反应具有决定性影响[12]。KEYNOTE-042研究扩大了研究范围，纳入PD-L1 TPS ≥ 1%的患者。结果显示，在TPS ≥ 50%、≥20%及≥1%三个亚组中，帕博利珠单抗组OS均显著优于化疗组[13] [14]。随着KEYNOTE系列研究5年研究数据的进一步公布，证实了无论PD-L1表达水平如何，患者均能从免疫治疗中获益[14] [15]，但获益幅度仍随PD-L1水平升高而增强。在CheckMate 057试验显示，纳武利尤单抗在PD-L1高表达的NSCLC患者中显示出更高的客观缓解率(ORR)和更长的OS [9]。反之，对于PD-L1低表达患者，纳武利尤单抗的疗效明显降低，生存获益并不显著。这进一步证实了PD-L1表达水平与PD-1/PD-L1抑制剂疗效呈正相关。IMpower110研究结果表明，在PD-L1 ≥ 50%的患者中，阿替利珠单抗显著延长PFS (8.1个月vs 5.0个月)和OS (20.2个月vs 13.1个月)，而在低表达人群中，生存获益相对有限[16]。2021年，KEYNOTE-021G、189与407研究公布了东亚人群的3年生存汇总分析数据，在PD-L1阴性人群中，帕博利珠单抗联合化疗相比单纯化疗显著延长了中位OS (21.3个月vs 12.6个月)并提高了3年OS率(33% vs 19%) [17]。2023年世界肺癌大会(WCLC)公布的五年更新数据进一步验证了此趋势：在PD-L1阴性人群中，联合治疗的五年OS率为12.5%，对照组为9.3%；中位OS分别为18.3个月和11.4个月(HR = 0.64, 95%CI: 0.51~0.79) [18]。Check Mate-227研究结果显示，无论PD-L1表达状态如何，与化疗相比，纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗联合治疗显著改善了转移性NSCLC患者的OS (PD-L1 ≥ 1%组中，5年OS率：24% vs 14%；PD-L1 < 1%组中，5年OS率：19% vs 7%)，且停药三年以上的患者仍能维持持久临床获益[14]。

尽管联合策略改善了PD-L1低表达/阴性人群的预后，但相较于PD-L1高表达人群，其绝对获益仍较低。根据中国真实世界研究(EXPRESS II)，PD-L1阴性人群在晚期NSCLC中占比高达48.2%，而高表达(≥50%)者仅占21.5% [6]。这一庞大“灰色地带”人群的治疗选择仍面临挑战，亟需更精细化的生物标志物来筛选优势人群、预测疗效并监测耐药。

5. 系统性炎症与PD-L1低表达肿瘤微环境的生物学联系

PD-L1低表达肿瘤的免疫微环境常表现为“免疫荒漠”或“免疫排斥”表型，其特征是效应T细胞浸润不足或功能抑制。越来越多的证据表明，全身性炎症反应与局部肿瘤微环境(TME)的塑造及免疫治疗耐药密切相关，这可能部分解释了PD-L1低表达患者对ICIs反应不佳的原因。

5.1. 炎症因子对免疫细胞功能的抑制

外周血中持续升高的系统性炎症标志物(如CRP、IL-6)反映了体内存在慢性炎症状态。这种状态可导致骨髓产生大量未成熟的中性粒细胞和髓源性抑制细胞(MDSCs)。这些细胞浸润到TME中，通过产生精氨酸酶-1、活性氧簇(ROS)和一氧化氮(NO)等机制，直接抑制细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的增殖和功能，并促进调节性T细胞(Treg)的扩增，从而创造一个免疫抑制性的微环境[19] [20]。即使在PD-1/PD-L1通路被阻断的情况下，这种强烈的、多环节的免疫抑制网络也可能导致T细胞无法被有效激活，从而导致原发耐药。

5.2. 炎症对肿瘤细胞表型的调节

炎症因子如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)和干扰素-γ (IFN-γ)在正常情况下可诱导肿瘤细胞表达PD-L1，作为适应性免疫抵抗机制。然而，在PD-L1低表达的肿瘤中，可能存在JAK/STAT信号通路缺陷或其他表观遗传学改变，导致其对炎症信号诱导PD-L1表达的能力下降[21]。同时，慢性炎症可能通过下调肿瘤细胞主要组织相容性复合体I类(MHC-I)分子的表达，使肿瘤细胞更难被T细胞识别，从而绕过免疫监视[22]。此外，炎症TME可上调其他抑制性免疫检查点分子，如淋巴细胞激活基因-3 (LAG-3)、T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3 (TIM-3)等，为肿瘤提供替代性的免疫逃逸途径，导致针对单一PD-1/PD-L1轴的ICIs治疗失败[23]。

由此可见，PD-L1表达水平并非免疫治疗疗效的唯一预测因素。还有其他多种因素共同影响着免疫治疗的效果，如肿瘤突变负荷(TMB)、肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)、循环肿瘤DNA (ctDNA)、微卫星不稳定性(MSI)等，但这些检测项目的技术要求高、成本高，限制了其广泛使用。因此，寻找可替代且易获取的免疫治疗相关生物标志物已成为当前研究热点。

6. 外周血液标志物在肿瘤治疗中的价值

外周血液生物标志物因其检测方式无创、简便、可重复监测，近年来在肿瘤研究中受到广泛关注。对于晚期肺癌患者而言，血液标志物(中性粒细胞–淋巴细胞比率、血小板–淋巴细胞比率、C反应蛋白等)能够为疾病进展、疗效评估和生存预测提供参考。外周血液标志物的动态监测不仅能够反映肿瘤负荷的变化，还能在一定程度上预测免疫治疗的疗效，有助于早期识别治疗无效或可能发生耐药的患者，及时调整治疗方案。

在免疫治疗背景下，部分外周血指标(如淋巴细胞计数、中性粒细胞–淋巴细胞比率、血清乳酸脱氢酶等)与患者的免疫状态及治疗反应密切相关。已有研究表明，这些指标与PD-1/PD-L1抑制剂治疗效果有一定的关联，尤其是在预测患者的OS和PFS方面具有潜在的指导价值[24]。

6.1. 改良格拉斯哥预后评分(mGPS)和C反应蛋白(CRP)

血清白蛋白和C反应蛋白(CRP)分别反映全身营养和炎症水平。mGPS是一种综合评估患者营养状态和炎症反应程度的指标，它结合了血清白蛋白水平和CRP水平。白蛋白 < 35 mg/L和CRP > 10 mg/L的患者得分为2，如果存在这些异常值中的任何一个，则得分为1，两者均异常得分为0。研究表明在PD-L1低表达晚期NSCLC患者中，mGPS评分高(如≥2分)和CRP水平升高(如>10 mg/L)通常与较差的免疫治疗预后密切相关[25]。TobiasBald教授团队的一项研究，评估了CRP动态变化在接受免疫治疗的NSCLC患者中的预测价值。在回顾性队列中，有31.4% (N = 33)的患者为CRP无反应者，39.0% (N = 41)为CRP反应者，29.5% (N = 31)为CRP突发反应者。三组的中位PFS分别为2.6，12.1和9.2个月，中位OS分别为11.8，28.2和21.5个月[26]。这提示CRP反应/突发反应与免疫治疗后的PFS和OS延长有关，CRP动态变化或可作为PD-L1低表达患者免疫治疗的预后评估工具。

6.2. C反应蛋白与白蛋白比值(CAR)

C反应蛋白/白蛋白比值(CAR)在NSCLC患者中的预后价值已得到验证[27]。Araki等[28]分析了113例接受免疫治疗的NSCLC患者的临床信息，通过受试者操作特征曲线下面积计算CAR的最佳临界值为0.83，测量CAR基线值和纳武利尤单抗治疗8周后的数值，研究CAR时间序列变化。研究结果发现疾病部分缓解(PR)患者CAR较基线水平降低(P = 0.002)，其中位OS和PFS均长于疾病进展(PD)患者。另外研究显示基线CAR ≥ 0.83与1年病死率增加和较差的预后相关。Ogura等[29]的研究也将CAR纳入考量，以0.424为临界值，基线CAR ≥ 0.424的接受免疫联合化疗的NSCLC患者OS与PFS较CAR < 0.424者缩短。此外，一项回顾性研究表明，在接受纳武利尤单抗治疗的NSCLC患者中，CAR水平升高与早期死亡(3个月内死亡)事件相关[30]。可见CAR不仅可预测患者免疫治疗反应，还可帮助识别早期风险。然而，不同研究的CAR阈值差异较大，尚无统一的标准来界定CAR的临界值，因此还需进一步临床试验验证。

6.3. 血小板与淋巴细胞的比率(PLR)

PLR 升高已被证明与许多癌症患者的生存率低有关。周柯等人的一项荟萃分析结果显示[31]，PLR升高与较差的OS (HR = 2.24; 1.87~2.68; I² = 44%; P = 0.01)和PFS (HR = 1.66; 95% CI: 1.36~2.04; I² = 64%; P < 0.01)相关。此外，升高的PLR显示较低的ORR (OR = 0.61; 95% CI: 0.43~0.87, I² = 20%; P = 0.29)和DCR (OR = 0.44; 95% CI: 0.27~0.72, I² = 61%; P = 0.02)相关。夏经纬等人报道[32]，低PLR可能与黑色素瘤和NSCLC癌症患者更好的生存率有关，并且PLR ≤ 170与PFS显著相关。Ksienski等[33]单独对在临床试验外接受帕博利珠单抗治疗的NSCLC患者的PLR进行了研究，证明高PLR与较短OS相关。因此，PLR可以作为PD-L1低表达患者的一项疗效评估工具。

6.4. 中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)

多项研究表明，NLR值与先天免疫反应的激活之间存在密95% CI切联系，在许多癌症类型中，高NLR值与肿瘤侵袭性特征相关，包括早期可手术癌症存在微血管浸润和淋巴结受累，或晚期肿瘤存在多个远处转移[34] [35]。NLR值已被证明是不同恶性肿瘤患者在不同疾病阶段和治疗方法的预后的可靠预测指标。Chen等[36]的大型回顾研究发现免疫治疗后第6周、第12周NLR下降的NSCLC患者PFS和OS长于NLR升高的患者(P < 0.001)。在另一项研究中，NLR较低的患者在接受ICIs治疗后的生存期显著长于NLR较高的患者[37]。对于PD-L1低表达的患者，NLR被认为是与疗效密切相关的因素，可以帮助识别可能获益的患者。

6.5. 乳酸脱氢酶(LDH)

LDH是一种由快速生长的肿瘤释放的看家酶，是反映肿瘤代谢活性和负荷的重要酶指标[38]。多项研究证实，治疗前LDH水平高与接受免疫治疗的NSCLC患者的不良结局相关[39]，2021年张志波等人开展的一项荟萃分析中，对单因素分析的结果进行荟萃分析，结果显示，基线LDH水平升高的患者与LDH水平正常的患者相比，PFS和OS都要更短(PFS: HR = 1.53, 95% CI, 1.27~1.83, P < 0.001; OS: HR = 2.11, 95% CI 1.43~3.11, P < 0.001)。对多因素分析的结果进行荟萃分析，得到了类似的结果，即基线LDH水平升高的患者与LDH水平正常的患者相比，PFS和OS都要更短(PFS: HR = 1.62, 95% CI 1.26~2.08, P < 0.001; OS: HR = 2.38, 95% CI 1.37~4.12, P = 0.002)。另一项研究发现，LDH较高的患者在接受免疫治疗后生存期较短[40]。由此可见，LDH水平高的NSCLC患者在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗后，其生存期较短，这与多个研究结果是一致的。这表明LDH水平可能是影响PD-1/PD-L1抑制剂治疗效果的一个重要因素，可能有助于识别那些对PD-1/PD-L1抑制剂治疗效果较差的患者，从而有助于指导个体化治疗的实施。然而，当前的研究多为观察性研究，缺乏大样本、多中心的前瞻性研究，因此还需要更多的研究来证实LDH的临床作用。此外，PD-L1低表达患者的LDH水平与疗效的关系也在研究中被探索，可能为临床提供一定的指导意义。

7. 外周血液标志物在PD-L1低表达患者中的应用潜力

PD-L1低表达患者在免疫治疗中的疗效不确定性较高，是临床上难以管理的高风险人群。该群体的治疗选择局限，且缺乏可靠的疗效预测标准，因此寻找可靠的疗效预测标志物显得尤为重要。外周血液标志物由于其便捷性和实时监测的特点，具有成为疗效辅助评估工具的潜力，特别是对于PD-L1低表达的患者，外周血液标志物可能在疗效预测和治疗指导中起到重要作用。这一研究方向将有助于优化PD-L1低表达患者的个体化治疗方案，提高免疫治疗的总体效果。一些研究已表明，CRP、NLR、PLR、LDH等血液标志物与免疫治疗的疗效相关性较高[19] [27] [36]。这些标志物的变化可以间接反映肿瘤微环境中的免疫状况和炎症水平。例如，较高的NLR和PLR通常与较差的预后相关，而较低的LDH水平可能预示较好的疗效[41]。对于PD-L1低表达患者，这些外周血液标志物的实时监测可以帮助医生在治疗过程中调整治疗方案，增加治疗的个体化色彩。

此外，外周血液标志物的变化可能在影像学评估之前就能反映患者的治疗效果。例如，LDH升高可能预示患者的肿瘤负荷增加或肿瘤耐药[42]，NLR和PLR的异常波动可能暗示患者免疫系统的抑制。因此，外周血液标志物的动态监测有助于早期识别对免疫治疗无效或发生耐药的患者，帮助医生尽早调整治疗方案，避免不必要的治疗带来的副作用及经济损失。

对于PD-L1低表达患者，单一的PD-L1表达水平不足以预测疗效，通过结合外周血液标志物，能够提供更多的个体化信息。外周血液标志物与患者的免疫状态和治疗反应具有一定的关联性，通过多指标的整合分析，可以构建一种个体化的疗效预测模型。这一模型将有助于在临床上识别更可能从免疫治疗中获益的患者，优化治疗方案。此外，还需要深入研究免疫治疗耐药的机制，为改善患者预后提供更多的方法。