探讨Cajal间质细胞在功能性便秘中的作用机制

Exploring the Mechanisms of Interstitial Cells of Cajal in Functional Constipation

摘要: 功能性便秘的发病机制目前仍不明确。Cajal间质细胞(Interstitial Cells of Cajal, ICC)是调控肠道动力的关键细胞，其功能异常与便秘发生密切相关。聚焦于ICC在功能性便秘中的作用研究，是阐明该疾病机理、寻找临床治疗新突破口的重要方向。通过对ICC的生物学特性、在功能性便秘(Functional Constipation, FC)中的表达和功能以及与其他细胞之间的相互作用等方面的综述，旨在系统地探讨ICC在功能性便秘发生机制中的作用，为该疾病的研究提供理论和实践的参考。

Abstract: The pathogenesis of functional constipation remains elusive. The Interstitial Cells of Cajal (ICC), functioning as the “pacemaker” for intestinal motility and a crucial intermediary in neural signal transduction, are closely implicated in the onset of constipation when their function is impaired. Research focusing on the role of ICC in functional constipation represents a vital direction for elucidating the disease’s mechanisms and identifying novel breakthroughs for clinical intervention. By exploring the biological characteristics of ICC, their expression and function in functional constipation (FC), and their interactions with other cells, this review aims to systematically investigate the role of ICC in the pathogenic mechanisms of functional constipation, thereby providing a theoretical and practical reference for research into this condition.

1. 研究背景与意义

功能性便秘是一种常见的胃肠道功能性疾病，以排便困难、频率减少为主要特征，这种疾病让患者承受痛苦，生活品质大幅下滑；便秘是结肠息肉发生的危险因素，研究证实结直肠息肉是结直肠癌明确的癌前病变[1]。依据流行病学研究，FC在一般人群中的流行率约为16%，但因统计方法、所用定义和研究对象差异的影响，FC的发病率总是在2%至27%之间波动[2]-[4]。目前其发病机制尚未完全阐明，临床治疗存在挑战。Cajal间质细胞是位于肠道壁的独特的细胞群，其在肠道平滑肌功能和神经传导中扮演着重要角色[5] [6]。所以深入研究ICC在功能性便秘中的作用，对揭示疾病机理和开发新疗法具有重要意义。

2. Cajal间质细胞的来源及基本功能

ICC源自间充质干细胞，在胚胎期迁移至肠道肌层并分化为成熟细胞，形成遍布消化道的网络结构。其胞体伸出细长突触，通过缝隙连接与邻近的ICC、神经元及平滑肌细胞紧密连接，构成“肠神经-ICC-平滑肌”功能单元，是协调肠道蠕动的基础[5] [6]。ICC的核心功能是产生并传播慢波电位，主导肠道平滑肌的节律性收缩，影响胃肠运动功能；研究人员发现在胃肠系统中，ICC主要分布在肌层和粘膜下层，其形态和分布具有区域特异性，ICC的特殊结构和功能使其成为了肠道的重要调节细胞[7]。同时ICC可以表达多种神经递质受体，是肠神经系统调控肠道运动的关键中介[8]。ICC的数量、网络结构及功能的完整，是维持正常肠道动力的必要条件。

3. 功能性便秘发病机制及相关因素

3.1. 中医对功能性便秘的认识

功能性便秘在中医属“便秘病”范畴，古称“大便难”、“后不利”。《素问》有载：“太阴之厥，则腹满腹胀，后不利。”中医认为其病位在大肠，与胃、肺、肾等脏腑功能失调密切相关。如《素问·至真要大论》云：“大肠者，传导之腑，胃降浊，大肠亦降浊，故大便不通，胃不和也。”《金匮要略》亦称：“胃气不行，大肠不利，大便难。”《素问·金匮真言论篇》明确指出“肾开窍于二阴，主司二便”，强调了肾气盛衰对二便调控的作用。

中医认为本病病因多样，外感邪气、内伤情志、饮食不节、年老体虚等均可导致脏腑气机阻滞、传导失司。其基本病机属本虚标实，“本虚”在于气虚、血虚、阴虚、阳虚等导致肠道失于濡润或推动无力；“标实”在于气滞、热结、寒凝等壅塞肠道。历代医家对便秘分类精详，如张仲景在《伤寒论》中首分“阳结”与“阴结”，谓“其脉浮而数，能食，不大便者，此为实，名曰阳结也。其脉沉而迟，不能食，身体重，大便反硬，名曰阴结也”。此开便秘辨证论治之先河。明代张介宾在《景岳全书》中进一步阐释：“有火者便是阳结，无火者便是阴结。……阳结者，邪有余，宜攻宜泻者也。阴结者，正气不足，宜补宜滋者也。知斯二者，即知秘结之纲领矣。”宋代严用和在《济生方》中提出“五秘”之分，即风秘、气秘、湿秘、寒秘、热秘。现代《中医内科学》则主要将便秘分为实秘(气秘、热秘、冷秘)与虚秘(气虚、血虚、阴虚、阳虚)两大类进行辨证论治。中医治疗便秘强调审证求因，调和气血阴阳，以恢复大肠传导之职。

3.2. 现代医学对FC的认识

现代医学主要依据罗马IV标准诊断功能性便秘，其核心要求是：症状持续至少6个月，且近期3个月内每周至少出现2次以上排便费力、粪便干结、排便不尽感或排便时间延长等症状。该病的发病机制至今尚未阐明，被认为是多因素共同作用的结果。研究表明功能性便秘与多种因素相关，包括肠道运动功能障碍、腹肌肌肉和盆底肌肉功能异常、肠道感受性、心理因素和炎症反应等[9]。

3.3. 中医证型与现代生物学

在传统中医理论基础上，现代研究尝试运用系统生物学与网络药理学方法，对“脾虚”、“气滞”等证候与ICC功能障碍的内在联系进行科学阐释[10]。现有观点认为中医“脾主运化”的功能与现代细胞的能量代谢，特指ICC的线粒体功能状态密切相关。研究表明脾虚证候所表现的“运化无力”，微观基础可能与细胞器功能失调有关，例如ICC的线粒体损伤与内质网应激，这些变化可导致ATP生成障碍，进而影响ICC起搏电位的产生[11]。这种能量代谢的紊乱，在机制上关联到细胞内精密的调控网络。黄酮类成分山柰酚可通过调节p53/AMPK/mTOR信号轴来干预ICC的自噬过程，这为理解能量应激如何触发细胞自噬、进而导致ICC数量减少提供了一个具体的分子通路范例，也从细胞层面为“本虚致秘”的病理过程增添了现代注解[12]。一些具有健脾理气功效的中药复方及其活性成分，作用机制可能涉及多靶点调控。相关研究提示白术配伍木香通过调节ICC的自噬水平来改善胃肠功能，这为健脾类中药干预ICC能量代谢稳态、恢复其正常功能提供了潜在的药理学依据[13]。

4. Cajal间质细胞在功能性便秘中的作用机制

4.1. ICC数量减少与自噬机制

研究发现，功能性便秘患者及模型动物结肠中ICC数量显著减少、网络结构破坏[7] [14]。ICC特异性标志物c-kit及其配体SCF表达下调，是导致其丢失的重要原因[15]。近年研究揭示，ICC过度“自噬”是导致其减少的关键。细胞内钙离子超载可触发自噬[16]。这个过程受精密信号通路调控：AMPK/mTOR/ULK1通路是核心枢纽，能量应激下AMPK激活并抑制mTOR，进而启动自噬[17]；p53通路也参与其中，细胞应激激活p53，可转录激活AMPK，共同诱导自噬[18]。例如，研究证实黄酮类化合物山柰酚可通过调节p53/AMPK/mTOR轴抑制ICC过度自噬，改善便秘[19]。

4.2. ICC与神经递质的相互作用

神经递质通过ICC膜上特定受体调控其功能。5-羟色胺通过激活ICC上的5-HT3与5-HT4受体，诱发起搏电位，是启动结肠推进性蠕动的关键信号[19]。功能性便秘中常存在结肠5-HT信号减弱，这不仅导致ICC兴奋性驱动不足，而且可能影响其存活[20]。乙酰胆碱通过ICC的毒蕈碱M受体维持肠道基础张力。在便秘状态下，胆碱能输入不足或受体功能下调，可导致结肠蠕动无力[21]。

4.3. ICC与肠道微环境的交互

ICC功能受肠道微环境深刻影响。肠道菌群代谢产物短链脂肪酸可间接促进肠嗜铬细胞释放5-HT，进而支持ICC功能，部分益生菌通过此途径起效[12]。同时，功能性便秘常伴低度慢性炎症。活化的免疫细胞释放TNF-α等炎性因子，可直接损伤ICC线粒体，诱发内质网应激与氧化应激，从而激活上述自噬通路，导致ICC凋亡[22]。炎症环境还会破坏ICC网络连接。ICC本身也可通过表达Toll样受体感知菌群信号，参与免疫调节，形成复杂双向网络[23]。

5. ICC的临床应用

5.1. 通过药物增加ICC的数量

目前尚无明确药物可以直接增加肠道Cajal间质细胞(ICC)的数量[24]。ICC的数量通常是遗传和发育过程的结果，受多种细胞信号和调控因素的影响。一些药物和治疗方法可以改善ICC的功能和增加其活性，刺激性药物和因子可以促进ICC的发育和增殖。例如，胃动力素类型2受体激动剂和胃酸抑制剂可通过增加ICC发育和增殖的信号来提高ICC数量。研究发现，ICC有一种特异性表达蛋白：酪氨酸激酶受体(c-kit)，它贯穿了ICC的生长发育与凋亡的过程，可以看成是ICC增殖的重要提示[25]。更有研究者发现SCF与c-kit表达不足的小鼠体内缺少多种ICC亚型[26]。张晓雯等研究发现，首荟通便胶囊能增强胃肠道间质细胞的能量代谢并促进其生长[27]。肖秋平等发现，肠润方能显著促进FC大鼠结肠组织ICC的生成，增加其数量，提高c-kit、SCF蛋白及mRNA的表达水平[28]。

5.2. 调控ICC的自噬

自噬是细胞降解并回收利用自身组分以维持稳态的关键过程。一定程度内的自噬是机体正常的运作以及自我保护，但过度自噬会导致细胞功能异常以及细胞程序性凋零。自噬程度可通过一些方法观察出：观察细胞超微结构和检测程序性死亡细胞相关含量变化。虽然对于ICC自噬的调控机制还需要进一步研究，但有部分研究成果可以提供线索。研究显示，中药枳实可通过调节1 (IRE1)-TNF关联因子2-Beclin1通路缓解内质网应激–自噬损伤[29]；柴胡疏肝散提取物能减轻ICC自噬损伤并促进大鼠胃肠动力[30]；Zhou X等人和万叶敏的研究表明，硝菔通结方以及通便汤都能抑制ICC过度自噬，减轻大鼠便秘症状，通便汤还可以增加ICC的数量[31] [32]。

5.3. 神经递质对ICC的直接调控及中药干预

神经递质能直接调控ICC功能。其中兴奋性递质乙酰胆碱(ACh)对维持ICC的基础电活动及肠道张力至关重要。ACh通过作用于ICC表面的毒蕈碱M3受体，引发内向性钙离子流，直接驱动ICC产生起搏电位，并促进其与平滑肌细胞间的电耦合传导。除了Ach，5-羟色胺(5-HT)对于增强和协调ICC网络活性同样重要。5-HT不仅通过5-HT3受体快速增强ICC的起搏电流[19]，还能通过5-HT4受体的激活，以cAMP依赖的方式长效增强ICC的兴奋性与突触传递效能，显著促进结肠的推进性蠕动[33]。抑制性递质如一氧化氮(NO)和神经肽Y (NPY)则发挥平衡作用。NPY与ICC上的Y1受体结合后，可通过抑制性G蛋白信号通路降低ICC的兴奋性，并抑制其释放其他促动因子，减缓肠道传输[34]。

如今调节特定神经递质成为中药治疗功能性便秘的重要途径，刘梦茹等研究指出，运脾柔肝方可上调便秘型肠易激综合征大鼠体内胃动素(MOT)水平，并抑制生长抑素(SS)分泌，然后促进肠道蠕动[35]。顾尽晖等研究显示，济川煎(由肉苁蓉、泽泻、当归、牛膝、升麻、枳壳组成)能有效改善功能性便秘大鼠的肠道蠕动，可能与促进神经递质P物质释放、增加肠道ICC数量有关[36]。类似地，刘春强等证实六磨汤可显著提升大鼠结肠传输效能[37]。

6. 结论与展望

综上所述，Cajal间质细胞在功能性便秘的发病机制中扮演着至关重要的角色。ICC的数量减少、网络破坏和功能异常，是结肠动力低下的核心细胞学基础。其损伤机制涉及自噬过度激活(受AMPK/mTOR、p53等通路精密调控)、与5-HT及ACh等关键神经递质系统的交互障碍，以及与肠道菌群和局部免疫微环境的复杂互动失衡。现有研究加深了我们对ICC在功能性便秘(FC)中作用的认识，但必须清醒地认识到当前认知的局限：目前绝大多数机制研究依赖于啮齿类动物模型，其肠道ICC网络与人类存在种属差异；动物模型中人为诱导的便秘病理过程，能否完全模拟人类FC长期、复杂的自然病程，有待审慎验证；许多研究揭示了现象层面的关联(例如ICC数量减少与便秘症状并存)，但因果关系的证据链不够完整。未来的研究方向应聚焦于在人体组织标本中进一步验证动物模型中发现的ICC自噬及信号通路异常深入阐明肠道菌群特定代谢产物精准调控ICC功能的具体分子机制；揭示FC中肠道低度炎症启动和维持的成因及其损伤ICC的具体路径；基于ICC保护的多个环节，加强转化医学研究，开发包括新型小分子药物、生物制剂以及中医药在内的多模式治疗策略。

NOTES

^*通讯作者。