经治慢性乙肝低病毒血症的临床研究现状与 展望

Current Status and Prospects of Clinical Research on Low-Level Viremia in Chronic Hepatitis B after Treatment

摘要: 临床上核苷(酸)类似物的广泛应用，大多数慢性乙型肝炎患者获得了乙肝病毒的有效抑制及临床预后的显著改善，但仍有部分患者在长期抗病毒治疗后仍持续或间歇性地可检测到乙型肝炎病毒DNA在20~2000 IU/ml水平，即出现低病毒血症。这是一种“残留风险”状态，影响患者临床预后。本文聚焦慢乙肝低病毒血症的最新研究进展，涵盖其定义、流行病学、病理机制、治疗策略及挑战，以期为慢乙肝低病毒血症患者的诊疗提供更多循证医学证据。

Abstract: The widespread clinical application of nucleos(t)ide analogs has enabled most patients with chronic hepatitis B to achieve effective suppression of hepatitis B virus and significant improvement in clinical prognosis. However, a subset of patients still exhibit persistently or intermittently detectable hepatitis B virus DNA at levels of 20~2000 IU/ml following long-term antiviral therapy, a condition referred to as low-level viremia. This represents a “residual risk” state that impacts patient clinical outcomes. This article focuses on the latest research advances regarding low-level viremia in chronic hepatitis B, covering its definition, epidemiology, pathogenic mechanisms, treatment strategies, and challenges, aiming to provide more evidence-based medical insights for the diagnosis and management of patients with low-level viremia in chronic hepatitis B.

1. 引言

乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus, HBV)呈世界性流行，全球疾病负担重大。尽管核苷(酸)类似物的广泛应用让大多数患者实现了血清HBV DNA持续检测不到，即完全病毒学应答(Complete Virological Response, CVR)，但仍有部分患者在长期抗病毒治疗后仍持续或间歇性地可检测到HBV DNA在20~2000 IU/ml水平[1] [2]，即出现低病毒血症(Low-level Viraemia, LLV)。研究已经证实LLV和肝纤维化进展肝硬化失代偿以及肝癌发生风险增加紧密相关[3]-[5]，这表明患者正处于不良临床结局的残留风险状态且健康受到威胁，尽管LLV的重要性变得越来越凸显，但围绕它的诊断标准、病理生理机制、最佳管理策略以及预后评估等方面仍存在大量未解决的矛盾与空白。

2. 定义

目前国内外尚无公认统一的LLV定义，但核心均指向NAs治疗后血清HBV DNA持续可检测但未达到CVR的状态。2018年美国肝病研究学会(American association for the study of liver diseases, AASLD)指南[6]提出：LLV是指HBV DNA < 2000 IU/mL但仍能检测到(最低检测限为10 IU/mL)的患者。此外，再无更多国外指南直接阐述“低病毒血症”这一术语。国内学者焦宇兵等人提出，LLV的诊断需经抗病毒治疗24周后检测2次或以上且需排除耐药基因突变[7]。根据LLV持续时间，鲁凤民建议将其分为持续性和间歇性两类[8]：前者指每间隔3~6月经灵敏的实时荧光定量PCR检测至少2次，血清HBV DNA连续阳性且<2000 IU/mL；后者指检测至少3次，血清HBV DNA间歇阳性但<2000 IU/mL。而我国现普遍认可的定义[9] [10]是，慢性乙肝患者接受恩替卡韦(Entecavir, ETV)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(Tenofovir Disoproxil Fumarate, TDF)或丙酚替诺福韦(Tenofovir Alafenamide Fumarate, TAF)等一线药物治疗 ≥ 48周，血清HBV DNA采用高灵敏度实时荧光定量聚合酶链式反应法(最低检测限为20 IU/mL或10 IU/mL)仍可检测到，但低于2000 IU/mL。

3. 流行病学

3.1. 发生率

据国内外研究数据，低病毒血症在经治慢性乙型肝炎(Chronic Hepatitis B, CHB)人群并不罕见。一项日本多中心回顾性研究发现，ETV单药治疗 ≥ 2年的CHB患者LLV发病率为19.9% [11]，韩国随访长达5年的研究结果显示发生率更高，达26.8% [12]。龙黎等人发现，相较于高敏聚合酶链式反应检测技术，在常规检测下HBV DNA低于检测下限的患者中，仍可能存在不同水平的HBV DNA [13]，这表明LLV的真实发生率可能被低估。新近研究发现慢乙肝患者LLV发生率已超过30% [14]-[17]。不同研究其结果存在差异，这可能与研究人群的特征、检测方法或定义标准有关。上述研究共同表明，LLV在接受一线抗病毒药物治疗的CHB患者中具有普遍性，提示其是CHB管理中一个不容忽视的临床问题。

3.2. 相关风险因素

经治CHB患者低病毒血症风险因素的确定有利于预测LLV的发生并为临床治疗提供方向。从病毒复制活跃程度上看，HBeAg阳性患者和基线HBV DNA ≥ 6.0 Log10 IU/mL的患者更容易发生LLV；从病毒抗原水平上看，高水平的HBsAg是LLV发生独立危险因素[15] [16] [18] [19]。病毒载量及抗原负荷高水平均反映出HBV即便在NAs的长期抑制作用下仍存在活跃转录，且可能导致机体免疫耐受，更增加病毒清除的难度。从肝脏疾病严重程度及炎症水平上看，肝硬化、肝脏硬度测量(LSM) ≥ 13.0 kPa、血小板计数(PLT) < 100 × 10^9/L和ALT高水平均与LLV高风险相关[18] [20]。由此推测患者肝脏功能受损、免疫应答异常及肝脏微环境改变可能更有利于病毒的持续存在，从而增加了LLV的发生风险。但谢露的Meta分析结果显示，抗病毒时间 ≥ 3年、高基线ALT水平属于LLV的保护因素[16]，后者与李[15]、杨[20]二人的研究结论截然不同；因而，还需进一步探索。此外，年龄、乙型肝炎家族史、合并脂肪肝、使用二线药物抗病毒治疗和治疗过程中病毒学应答反应速度均是其独立危险因素[19] [21] [22]。

4. 病理机制

4.1. 病毒学机制

低病毒血症状态下，HBV DNA的低水平持续存在主要源于肝细胞内共价闭合环状DNA (Covalently Closed Circular DNA, cccDNA)的稳定存留及其转录活性。核苷(酸)类似物(Nucleos(t)ide analogues, NAs)主要通过抑制HBV逆转录酶的活性来阻断病毒DNA的合成，但对已存在的cccDNA影响有限[23] [24]，致使病毒复制源头持续存在。HBV RNA水平在LLV患者中显著升高，可反映cccDNA转录活性，是LLV的独立风险标志[25] [26]。同时，病毒DNA整合至宿主基因组可能继续表达HBsAg，参与免疫逃逸和损伤肝细胞[27]。此外，长期接受NAs治疗亦可能诱导病毒变异从而出现耐药[28]。尽管一线药物耐药率低，但仍可能部分导致病毒抑制不完全并表现为LLV。

4.2. 宿主免疫机制

宿主免疫应答存在缺陷尤其是T细胞功能出现障碍可能是LLV持续的关键因素。核苷(酸)类似物(Nucleoside (acid) analogs, NAs)能够抑制病毒复制但通常无法有效恢复HBV特异性T细胞功能[29]。长期持续的病毒抗原刺激和抑制性信号(如PD-1)可导致T细胞功能耗竭并使其丧失病毒清除能力[30] [31]。此外，HBV还通过多种策略逃避宿主免疫系统识别，例如将逆转录过程限制在核衣壳内部，以及分泌大量非感染性的HBsAg亚病毒颗粒作为“诱饵”来饱和免疫系统从而减弱对感染肝细胞的攻击[32]。因此，宿主免疫耗竭和HBV免疫逃逸均可能导致低病毒血症的发生。

4.3. 药代动力学与治疗依从性

药物代谢动力学包括药物的吸收、分布、代谢和排泄等方面，其个体差异可使部分患者肝脏局部药物浓度不足，进而造成病毒抑制不彻底呈现为低病毒血症状态。同时，患者依从性问题对LLV发生具有重要影响。调查显示，患者对核苷(酸)类似物治疗的知识、态度与实践水平不佳，在低收入人群尤为显著，服药不规律会直接增加LLV风险[33]。因此，优化用药监督与个体化治疗策略对于实现持续病毒学应答具有重要意义。

5. 临床预后

低病毒血症作为一种“残留风险”状态，多项研究已证实其对CHB患者存在临床危害。

首先，LLV可引发肝炎炎症的持续活动及肝纤维化的出现或进展[34]-[36]。一项研究对41例慢乙肝低病毒血症患者(HBV DNA介于20~2000 IU/ml之间)进行肝脏活检病理检查，结果显示36.59%的患者存在不同程度的肝脏炎症和纤维化[37]。这意味着HBV没有被完全抑制的情况下，并不能完全排除肝脏病理学损伤的进展。长期的慢性炎症是肝纤维化发展和加剧的关键驱动因素，有研究表明，低病毒血症患者肝纤维化进展的风险是病毒完全抑制患者的4.84倍[38]。

其次，LLV不利于肝硬化逆转，且可能显著增加肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)的发生风险。回顾性研究显示，在代偿期肝硬化患者中持续病毒学应答组5年和10年的肝硬化逆转发生率均高于LLV组(39.83% vs 10.63%和63.62% vs 16.21%；P < 0.001) [39]；LLV患者5年HCC发生率明显高于持续病毒学应答(Sustained Virological Response, SVR)患者(14.3% vs 7.5%, P = 0.015) [40]，与Lin等人[5]的荟萃分析结论一致。以上表明，LLV是肝纤维化进展、肝硬化失代偿和肝细胞癌的独立危险因素。

第三，LLV的存在或许会提高核苷类抗病毒药物耐药性[28]，一方面在低病毒血症状态当中，病毒每次复制都伴随着基因突变潜在风险，另一方面长期暴露于抗病毒药物的情况下，更有可能筛选出对该药物具备耐药性的病毒株，所以低病毒血症可能会增加耐药风险进而影响治疗效果。

值得关注的是，在LLV与肝病进展关联研究里未完全呈现一致结论。Feng等人[41]对乙肝肝硬化患者极低病毒血症(Very Low-level Viraemia, VLLV)状态做了预后分析，结果显示VLLV组的ALT、AST、GGT水平及肝硬度值较高，但相较于HBV DNA无法检测到组，在肝硬化并发症或HCC发生率差异不显著。这或许暗示在肝硬化患者群体中若病毒载量维持在“极低”水平其风险可能近似完全抑制病毒载量患者，或研究随访时间可能尚不足以显现出显著的风险差异。这强调该领域亟需开展更多高质量的比较研究。

6. 治疗现状与探索

慢性乙肝低病毒血症的存在提示传统治疗策略不足以实现CVR并改善患者长期预后。对此，国外尚未提出明确的调整治疗方案，国内指南[9]建议可考虑调整NAs治疗，或两种药物联合使用，或联合聚乙二醇干扰素α (Polyethylene Glycol Interferon α, Peg-IFN-α)治疗。因此，亟需评估上述策略的疗效，并探索新的治疗方法。

6.1. 优化治疗策略

优化治疗策略旨在进一步降低病毒载量，提高HBsAg清除率，并最终改善临床结局；主要包括强化治疗、联合/序贯Peg-IFN治疗以及挽救治疗。

6.1.1. 强化治疗

强化治疗一般指在现有NAs治疗基础上，通过增加药物剂量、更换更高效药物或联合应用来提升疗效的治疗策略。国内指南[42]建议发生LLV后可考虑调整NAs治疗，或两种药物联合。目前不少研究针对转换治疗已探索结果(见表1)：经恩替卡韦(ETV)治疗的CHB患者出现LLV后转换为丙酚替诺福韦(TAF)治疗，显示出更显著的HBsAg下降[43]，且LLV组的完全病毒学应答率在24周和48周分别达到76.1%和88.1%，显著高于部分病毒学应答(Partial Virological Response, PVR)组[44]；但可能增加血脂异常风险[45]，长期应用需权衡心血管疾病发生风险。在ETV/TAF转换为艾米替诺福韦(Tenofovir amibufenamide, TMF)治疗的研究中，69.9%和74.0%患者6个月、12个月HBV DNA检测不到，且显示出良好耐受性[46]。早期研究显示[47] [48]，由于药理学机制和作用靶点重叠、耐药风险与基因屏障以及药物毒性和不良反应叠加等原因，NAs联合治疗并不能显著提升完全病毒学应答率，因此，目前尚无更多单纯增加药物剂量或两种NAs联合治疗LLV的研究。此外，富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)能快速抑制HBV DNA (6个月内降至检测不到水平)，在非活动性携带者中停药6个月后仍有48.3%的患者保持阴性[49]，这显示出TDF具有较好的病毒抑制能力及潜在的治愈前景。但目前尚无研究表明TDF治疗LLV患者的疗效如何，未来可进一步探索。

Table 1. Comparison of sample characteristics and virological response in patients with chronic hepatitis b under different treatment strategies

表1. 不同治疗策略下慢性乙型肝炎患者的样本特征与病毒学应答比较

研究来源	分组 (治疗策略)	样本量(例)	基线特征	治疗/观测时间	研究结局观测结果
单中心、前瞻性、对比研究[43]	ETV继续 治疗组	24	HBV DNA < 20 IU/mL；HBsAg 80~800  IU/mL；基因型C既往接受ETV治疗 ≥ 2年	48周	48周时HBsAg的减少幅度为(−0.132  ±  0.105) log IU/mL/year
	TAF转换 治疗组	24			48周时HBsAg的减少幅度为(−0.029  ±  0.062) log IU/mL/year
单中心、回顾性、真实世界研究[44]	PVR组(换用TAF治疗)	24	年龄 ≥ 18岁；既往抗病毒治疗 ≥ 48周；33.3%曾接受ETV治疗；HBV DNA > 2000 IU/mL	48周	24周及48周CVR分别为29.2%、75.0%；24周及48周HBsAg水平下降分别为9.0%、5.0%
	LLV组(换用TAF治疗)	67	年龄 ≥ 18岁；既往抗病毒治疗 ≥ 48周；85.1%曾接受ETV治疗；HBV DNA < 2000 IU/mL (检测限为20 IU/mL)		24周及48周CVR分别为 76.1%、88.1%；24周及48周HBsAg水平下降分别为2.1%、2.1%
单中心、回顾性研究[45]	初治患者接受TAF治疗	129	HBV DNA阳性(即HBV DNA > 500 IU/mL)；既往未接受抗病毒治疗	96周	48周时LDL变化值为(17.79  ±  25.63) mg/ml，TC/HDL变化值为(0.55  ±  0.89) mg/ml；高LDL (定义为≥3级空腹LDL水平)的发生率从48周的4%上升到96周的6%
单中心、回顾性研究[46]	换用TMF治疗组	73	HBV DNA在20~2 000 IU/ml波动；曾接受ETV/TAF治疗 ≥ 1年	12个月	6个月及12个月CVR分别为69.9%、74.0%
单中心、回顾性研究[47]	/	10	接受TDF或ETV单药治疗 ≥ 12个月仍表现为部分应答或无应答	≥ 12个月	单药治疗存在部分应答占50%、病毒学突破占40%或病毒学反弹占10%，其中9例接受TDF单药治疗，1例接受ETV单药治疗
开放标签的初步研究[49]	TDF初治组	50	HBeAg阴性；HBV DNA水平较低(<4 log IU/mL)；ALT持续正常或接近正常 > 6个月；年龄 ≥ 18岁	3年	6个月HBV DNA 0 IU/ml，12个月CVR 95.8%；非活动性携带者(HBeAg阴性，HBV DNA < 2000 IU/mL，且ALT持续正常或接近正常)在停药后6个月维持HBV DNA阴性的占48.3%

注：PVR：部分病毒学应答；CVR：完全病毒学应答；LLV：低病毒血症；ETV：恩替卡韦；TAF：富马酸丙酚替诺福韦片；TDF：富马酸替诺福韦二吡呋酯；TMF：艾米替诺福韦；LDL：低密度脂蛋白胆固醇；TC/HDL：总胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇的比值。

6.1.2. NAs联合/序贯Peg-IFNα治疗

Table 2. Comparison of sample characteristics and virological response in patients with chronic hepatitis b treated with Peg-IFNα in combination or sequentially with NAs

表2. NAs联合/序贯Peg-IFNα治疗下慢性乙型肝炎患者的样本特征与病毒学应答比较

研究来源	分组(治疗策略)	样本量(例)	纳入标准	治疗及随访时间	观测指标
回顾性研究[50]	NAs + PEG-IFNα联合组	47	LLV患者	96周	NAs + PEG-IFNα治疗的CVR率高于NAs单用治疗的55.9%
	NAs单药组	34
前瞻性研究[50]	PEG-IFNα联合NAs组	162	HBeAg阴性、NA治疗的CHB伴LLV患者	48周	CVR率为97.5%，HBsAg的血清转换率为30.9%
	NAs单药组	78			CVR率为85.9%，HBsAg的血清转换率为5.1%
临床对照实验[51]	干扰素联合NAs组	60	慢性乙型肝炎初治患者；HBeAg阳性；HBV DNA ≥ 10⁵ IU/mL；ALT/AST升高；无用药禁忌；年龄18~65岁	48周	HBeAg血清学转换率、转阴率分别为16.67%、23.33%；未报告CVR
	干扰素单药组	60			HBeAg血清学转换率、转阴率分别为3.33%、8.33%；未报告CVR
全球性、开放标签、多中心、随机对照试验[52]	NAs + PEG-IFN组	59	经NAs治疗 ≥ 1年；HBV DNA < 200 IU/mL；HBeAg阴性	联合治疗或单药治疗48周，后两组患者均继续接受核苷(酸)类似物治疗并随访至第72周	第0至48周期间，患者HBsAg水平的平均下降值为−0.79 (1.2) log10 IU/mL；第72周，平均HBsAg下降为−0.65 (1.1) log10 IU/mL
	NAs单药组	31			第0至48周期间，患者HBsAg水平的平均下降值为−0.08 (0.2) log10 IU/mL；第72周，平均HBsAg下降为−0.11 (0.2) IU/mL
开放标签、主动对照研究[53]	TDF + PEG-IFN联合组	186	年龄18~75岁的慢性乙肝患者；HBeAg阳性或HBeAg阴性；既往未接受过干扰素或核苷类似物治疗	72周	HBsAg清除率9.1%
	TDF单药组	185			HBsAg清除率0.0%
	PEG-IFN单药组	185			HBsAg清除率2.8%
随机(1:1)试验[54]	TDF + PEG-IFN组	102	年龄 ≥ 18岁；根据HBsAg检测结果或HBV DNA水平 > 1000 IU/mL持续至少24周，或存在慢性乙型肝炎组织学证据，患有慢性HBV感染；HBeAg阳性或阴性；随机分组后32周内，至少间隔4周的两次检测中HBV DNA水平 ≥ 1000 IU/mL；随机分组前8周内，至少间隔4周且不超过32周的两次ALT水平升高(男性 > 45 U/L，女性 > 30 U/L)，第二次检测在随机分组前8周内完成	PegIFN在前24周使用，随后在第192周停用TDF，并进行48周的停药随访至第240周	第240周实现HBsAg的累计损失百分比为5.3%，HBeAg损失的累计百分比为66.2%
	TDF单药组	99			第240周实现HBsAg的累计损失百分比为4.1%，HBeAg损失的累计百分比为46.2%
单中心、回顾性真实临床研究[55]	NAs + PEG-IFN联合组	83	HBsAg阳性超过6 个月 HBsAg水平 < 50 IU/ml HBeAg阴性，无论有无HBeAb阳性	24周	HBsAg清除率69.88%，血清学转换率48.19%
	NAs单药组	123			HBsAg清除率0.0%，血清学转换率0.0%
多中心、前瞻性、观察性研究[56]	NAs + PEG-IFN联合组	未确切描述	LLV患者	96周	24周时HBV DNA不可检测率47.3% (107/226)，48周时63.5% (113/178)，72周时69.0% (80/116)，96周时76.3% (45/59)
	NAs单药组				24周时HBV DNA不可检测率37.3% (157/421)，48周时40.8% (130/319)，72周时51.9% (95/183)，96周时 59.4% (60/101)
单中心、回顾性、真实世界研究[19]	IFNα + Nas 联合组	151	年龄18~65岁；经NAs治疗48周出现LLV	48周	HBV DNA清除率81.6%
	NAs单药组	116			HBV DNA清除率49.4%
单中心、回顾性队列研究[57]	NA + IFNα 联合组	51	经ETV治疗的LLV 患者	48周	CVR 66.7%，HBsAg清除率8.9%
	NA单药组	76			CVR 68.4%，HBsAg清除率0.0%

注：NAs：核苷(酸)类似物；PEG-IFN (α)：聚乙二醇干扰素(α)；ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天门冬氨酸氨基转移酶。

NAs能有效抑制HBV复制，Peg-IFNα还能通过免疫调节作用促进病毒清除；多项临床试验已证实[50]-[56]，NAs联合Peg-IFNα能更好清除HBV (见表2)。已有研究表明，在低病毒血症的患者中，相较于NAs单药治疗，Nas + Peg-IFN-α联合策略可获得更高的HBV DNA清除率(48周时81.6% vs 49.4%, P = 0.001)和HBeAg丢失率[19]以及更高的HBsAg清除率(48周时8.9% vs 0%, P = 0.017) [57]。这些研究共同揭示了在HBV感染病程中出现低病毒血症的患者选择Nas + Peg-IFN-α的联合/序贯治疗，能够更有效地实现病毒学和血清学应答，更可能实现临床治愈。

6.1.3. 挽救治疗

挽救治疗是指针对现有治疗失败或效果不佳的低病毒血症患者，给予除更换NAs及联合/序贯Peg-IFNα治疗外的治疗措施，如中医药联合治疗。已有研究发现[58]，水飞蓟宾胶囊联合恩替卡韦可提高慢乙肝LLV患者的病毒学应答率，改善肝功能。一项回顾性队列研究显示[59]，扶正化积方联合抗病毒治疗可降低慢乙肝及乙肝后肝硬化患者的肝硬化和肝癌发生率。上述研究表明，中医药在低病毒患者的挽救治疗中可能发挥辅助治疗作用，但还需更多高质量的临床证据。

6.2. 新型治疗策略

随着对HBV生命周期和宿主免疫应答机制理解的深入，新型治疗策略的开发正成为LLV研究的重要方向，旨在实现功能性治愈甚至完全治愈。

6.2.1. 临床试验进展

(1) 靶向HBV生命周期：新型HBV衣壳组装调节剂类药物GST-HG141的II期研究[60]中144例LLV患者随机接受低(50 mg)、高(100 mg)剂量GST-HG141或安慰剂联合恩替卡韦治疗，结果显示：50 mg、100 mg剂量组24周时HBV DNA不可测率分别为84.0%、81.5%，显著高于对照组的32.1%；血清HBV pgRNA的完全抑制率为>55%。这表明GST-HG141具有强大的HBV清除作用。反义寡核苷酸药物AHB-137的IIb期试验[61]则聚焦于HBeAg阴性患者，并具有接受NAs稳定治疗超6个月、HBV DNA < 100 IU/mL等特征；接受16周或24周治疗后，均实现了较高的HBsAg丢失率(66%和75%)和血清转换率(33%和54%)，且安全性良好。其长期随访的前瞻性研究目前尚未招聘，可考虑纳入LLV患者进一步探索疗效。此外，已有研究表明小干扰RNA药物如ARC-520具有快速降低HBsAg水平并实现部分患者持续低于100 IU/ml [62]，这有望成为LLV患者直接降低HBsAg的潜在途径，可能有助于打破免疫耐受。以上药物[60]-[62]为慢性乙肝低LLV患者提供了新策略，但仍需深入探索LLV人群的获益。

(2) 调节宿主免疫：低病毒血症患者很可能存在免疫功能障碍，因而，通过调节宿主免疫从而促进病毒清除具有实践合理性。抗PD-L1阻断可恢复HBV特异性T细胞功能[63]，这为免疫检查点抑制剂在LLV患者中的应用提供了理论基础。Toll样受体(Toll-like receptors, TLR)激动剂包括TLR7激动剂(如Vesatolimod)以及TLR8激动剂(如Selgantolimod)，可激活固有免疫系统[64] [65]，但目前尚无具体临床试验结果。此外，许多治疗性疫苗如Poly6肽/HBsAg疫苗[66]、CpG 1018S/QS-21佐剂疫苗[67]、VRON-0200 [68]以及“病毒捕手”疫苗[69]在动物试验上已取得可观成果，但目前均未进入临床试验，其对低病毒血症患者的疗效如何尚无法判断。

6.2.2. 临床试验新疗效终点及技术探索

在慢乙肝LLV临床研究领域，虽然经典的HBV DNA检测不到和HBsAg清除仍是评估临床试验终点的核心标准，新型生物标志物如HBV RNA和HBcrAg等也逐渐受到重视。多项研究共同表明[25] [26]，HBV RNA是LLV的独立危险因素，同时还能敏感预测cccDNA的转录活性。HBcrAg水平的变化可预测HBeAg血清学转换或HBsAg清除的可能性。这提示HBV RNA和HBcrAg可作为评估新药疗效的有效替代终点。在方法学层面，基于AI的自动化工具用于肝病临床试验的入组标准和终点评估[70]，以及利用诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cell, iPSC)、基因组学和AI等技术加速药物发现和临床试验设计[71]，这将助推低病毒血症患者临床试验的高效、准确评估并加速LLV患者有效治疗策略的探索。

7. 总结

尽管慢乙肝低病毒血症领域已取得显著的研究进展，但仍面临若干亟待解决的挑战。当前，关于LLV的标准化定义及其检测手段尚未达成共识，并影响了临床诊疗规范的统一实施。其次，鉴于缺乏大规模且设计严谨的前瞻性干预性临床试验，目前尚难以确立明确的因果关联，且对干预措施的长期有效性评估亦存在不足。此外，用于预测LLV发生及转归的高效生物标志物仍处于探索与验证阶段。因此，低病毒血症未来的研究趋势需聚焦机制阐释、个体化治疗优化、新型临床试验终点探索及真实世界大数据应用，从而最终改善慢乙肝患者的长期预后，实现“2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁”的目标。

NOTES

^*通讯作者。