肺癌炎癌转化的中医药防治策略及其分子机制研究

Study on TCM Prevention and Treatment Strategies and Their Molecular Mechanisms for Inflammation-Carcinoma Transformation in Lung Cancer

摘要: 慢性肺部炎症向肺癌的转化(“炎癌转化”)与微环境重塑、基因突变及免疫逃逸密切相关。本文系统分析了中医药通过“扶正祛邪”策略干预炎癌转化的理论依据与分子机制。中药复方通过多靶点调控NF-κB、STAT3、NLRP3等信号通路，逆转肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)极化，阻断上皮–间质转化(EMT)，并调节肠道菌群。实验数据显示，双参颗粒使肺转移灶减少，苦参碱提升G2/M期阻滞率，黄芪甲苷IV降低M2型巨噬细胞浸润。结合国家癌症中心数据及“治未病”理念，为肺癌一级与二级预防提供新路径。

Abstract: The transformation of chronic pulmonary inflammation to lung cancer, known as “inflammation-cancer transformation”, is closely associated with microenvironmental remodeling, gene mutation and immune escape. In this paper, we systematically analyzed the theoretical basis and molecular mechanisms of traditional Chinese medicine (TCM) intervening in inflammation-cancer transformation based on the strategy of strengthening vital qi to eliminate pathogenic factors. TCM compound prescriptions exert multi-target regulatory effects on signaling pathways including NF-κB, STAT3 and NLRP3, reverse the polarization of tumor-associated macrophages (TAMs), block epithelial-mesenchymal transition (EMT), and modulate the intestinal microbiota. Experimental data indicated that Shuangshen Granules reduced the number of pulmonary metastatic foci, matrine elevated the G2/M phase arrest rate, and astragaloside IV decreased the infiltration of M2-type macrophages. Combined with the data from the National Cancer Center and the TCM concept of preventive treatment of disease, which provides a novel approach for the primary and secondary prevention of lung cancer.

1. 炎癌转化

1.1. 炎癌转化理论

炎癌转化理论揭示了慢性炎症向恶性肿瘤演进的病理连续性[1]。长期存在的肺部炎症，如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、间质性肺病及结核残留病灶等，可使肺癌发生风险提高[2]。动物实验进一步证实，苯并芘诱导的持续性肺炎能够显著促进肺肿瘤发生，其机制涉及TNF-α的持续释放和COX-2的过度表达[3]。中医药在调控慢性炎症及防治肿瘤方面具有丰富经验，其“治未病”理念与炎癌转化的防控策略高度契合。

1.2. 中医药干预的独特价值

中药复方的主要优势在于其多靶点协同作用。相较于单一靶点的化学药物，复方可通过配伍实现对炎症因子网络、免疫微环境及肿瘤代谢等多个环节的综合调节，达到“扶正”与“祛邪”双重目的。2021年发布的《肺癌中西医结合诊疗专家共识》指出，中医药在改善炎症微环境具有独特作用[4]。网络药理学分析显示，一味中药平均可调控多个分子靶点，形成高度复杂的调控网络，这与炎癌转化的多环节病理特征高度匹配。

2. 炎癌转化的中医病机认识

2.1. 病机演变规律：因虚致实，痰瘀互结

中医将炎癌转化视为正气与邪气相互作用的动态过程，其病机演变具有阶段性特点：初期阶段：正气尚足，邪气初犯，病理产物以热毒、痰湿、瘀血为主；进展阶段：正气亏虚，邪气壅盛，形成“虚、毒、痰、瘀”相互交织的肿瘤微环境。该理论与现代免疫学认识相呼应：中医所言的“正气”对应于M1型巨噬细胞、细胞毒性T细胞等抗肿瘤免疫成分；“邪气”则包括促炎细胞因子(如IL-6、TNF-α)、免疫抑制细胞(如Treg、MDSC)以及M2型巨噬细胞等。

2.2. 与现代炎症微环境的关联

肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的M1/M2极化失衡是炎癌转化的关键环节。M1型巨噬细胞具有抑瘤活性，可分泌IL-12、TNF-α等促炎因子；而M2型则促进肿瘤进展，分泌IL-10、TGF-β等抑制免疫的因子[5]。当机体处于“正虚”状态时，M1向M2转化增强，形成免疫抑制性微环境，符合“正虚邪恋”的中医病机本质。

2.3. “治未病”理论的现代诠释

《黄帝内经》提出“上工治未病”，强调在疾病尚未形成时进行干预。针对炎癌转化，在肺癌前病变阶段即采用益气活血等治法，以阻断基因突变累积和微环境恶化[6]。

3. 炎癌转化的现代分子机制

3.1. 炎症微环境的组成与动态演变

肺癌微环境由肿瘤细胞、免疫细胞(如巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞)、基质细胞及多种细胞因子共同构成[7]。在慢性炎症状态下，NF-κB与STAT3通路持续活化，导致IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2等促炎因子水平高度表达[8]。这些因子可直接造成DNA损伤，抑制抑癌基因表达，并促进血管生成与免疫逃逸。

3.2. 关键致癌信号通路的作用

NF-κB通路：作为炎症反应的核心转录因子，NF-κB在肺癌组织中的阳性表达率为68.7%，显著高于癌旁组织的33.8% (P < 0.001) [9]。其持续活化可上调cyclin D1、Bcl-2等促增殖与抗凋亡基因，同时促进IL-6、IL-8分泌，形成“炎症–肿瘤”正反馈循环[10]。

JAK/STAT3通路：STAT3可直接结合miR-21启动子区域，上调其表达并抑制PTEN，进而激活PI3K/Akt通路。11此外，STAT3通过调控HIF-1α促进VEGF表达，增加微血管密度(MVD) [11]。

3.3. 肿瘤相关巨噬细胞的双向调节作用

TAMs极化状态决定了炎癌转化的方向。M2型TAMs通过分泌CCL22募集Treg细胞，抑制抗肿瘤免疫[12]。临床资料表明，M2型TAMs高浸润与NSCLC患者预后不良相关。

3.4. 上皮–间质转化的桥梁作用

EMT是炎癌转化过程中的关键环节，表现为E-cadherin表达下降，而N-cadherin与vimentin表达上升[13]。TGF-β1是其主要诱导因子，TGF-β处理使肺癌细胞E-cadherin mRNA下降5.1~6.1倍，N-cadherin/vimentin上升2倍以上。EMT不仅增强肿瘤细胞的侵袭能力，并可能通过TGF-β1与M2型巨噬细胞极化形成恶性循环。

4. 中医药干预的核心机制

4.1. 炎症信号网络的系统调控

NF-κB通路抑制：苦参碱通过抑制NF-κB下游分子COX-2与IL-6，使肺癌细胞增殖速率下降[14]。NLRP3炎症小体的激活能促进IL-1β和IL-18等关键促炎因子的成熟与分泌，在炎症及相关疾病中起重要作用。

4.2. TAMs极化的再平衡机制

抑制巨噬细胞趋化：隐丹参酮(结构类似物)可通过激活JAK2/STAT4通路增强CD4⁺ T细胞毒性，并通过TLR7依赖的途径激活树突状细胞来抑制小鼠Lewis肺癌生长[15]。在肺癌转移模型中，双参颗粒通过调节肠道菌群来影响肺部巨噬细胞。研究发现，肠道菌群失调(如使用抗生素耗竭)会促进肺癌转移，并增加肺部促肿瘤的CD206 + F4/80 + 巨噬细胞比例。而双参颗粒能逆转肠道菌群紊乱，富集有益菌(如嗜黏蛋白阿克曼菌、罗伊氏乳杆菌)，同时降低肺部巨噬细胞浸润和转移结节数量。这为中医药通过“肠–肺轴”远程调控肿瘤免疫微环境提供了科学依据[16]。

M2极化逆转：PPARγ通路抑制可下调TAMs的M2极化[5]，改善CD8⁺ T细胞功能耗竭。代谢重编程(从氧化磷酸化转向糖酵解)是阻遏M2表型转化的重要基础。重楼皂苷VII可促进NK细胞浸润和IFN-γ释放，激活STING/TBK1/IRF3通路调控抗肿瘤免疫。

4.3. EMT进程的阻断效应

金福安汤通过下调p120-catenin S288磷酸化，抑制Kaiso活性，侵袭指数从0.85降至0.23 (P < 0.001) [17]。通过抑制PI3K/Akt信号通路并抑制EMT过程，也可发挥抗非小细胞肺癌转移的作用[18]。

4.4. 癌前细胞清除与周期阻滞

苦参碱可通过多途径诱导细胞周期阻滞，但其阻滞时期具有癌种依赖性。在非小细胞肺癌A549细胞中，苦参碱主要通过恢复miR-126表达和抑制PI3K/Akt/mTOR通路诱导G1期阻滞。通过干扰NF-κB通路，下调Chk1/Chk2，上调p53/p21使G2/M期细胞上升[19]。

4.5. 肠–肺轴微生态调节

双参颗粒通过“肺–肠轴”发挥抗肿瘤作用。16srRNA测序显示，该方法使厚壁菌门和疣微菌门丰度显著增加，嗜黏蛋白阿克曼菌丰度增加，罗伊氏乳杆菌增加。在使用抗生素清除肠道菌群后，双参颗粒的抗转移效果减弱，证实了肠道菌群在其作用机制中的关键地位[16]。

5. 结论

肺癌的炎癌转化是一个多因素、多阶段的复杂病理过程，涉及炎症信号持续激活、TAMs极化失衡、EMT转化及免疫逃逸等关键机制。中医药以“扶正祛邪”整体观念为指导，通过多靶点调控NF-κB、JAK/STAT3等重要通路，重编程TAMs极化状态，抑制EMT进程，诱导癌前细胞凋亡，并通过调节肠道菌群发挥系统性作用，在炎癌转化防治中显示出独特优势。未来应进一步深化多组学研究，开展高质量随机对照试验，推进中医药的国际化和标准化进程，促进其从“经验医学”向“循证精准医学”转型，为全球肺癌防控提供中国方案。

NOTES

^*通讯作者。