支气管肺发育不良相关肺动脉高压的治疗策略进展与展望

Advances and Prospects in Therapeutic Strategies for Bronchopulmonary Dysplasia-Associated Pulmonary Hypertension

摘要: 支气管肺发育不良(Bronchopulmonary Dysplasia, BPD)是早产儿，尤其极低出生体重儿常见的慢性呼吸系统疾病，而肺动脉高压(PH)是其严重且预后不良的并发症之一，显著增加了患儿死亡率及远期心肺与神经发育障碍等不良预后风险，已成为一个日益突出的临床问题。支气管肺发育不良相关性肺动脉高压(BPD-PH)是极早产儿严重的并发症，预后差，其治疗一直是临床面临的巨大挑战。近年来，BPD-PH的管理策略已从单一的支持治疗发展为包含急慢性期血管扩张剂靶向治疗、新型疗法探索在内的综合管理体系。此文系统综述BPD-PH治疗领域的最新进展，重点探讨吸入性一氧化氮(iNO)、5型磷酸二酯酶抑制剂(西地那非)、内皮素受体拮抗剂、前列环素类药物等靶向药物的应用现状与挑战，并展望干细胞疗法等新兴治疗策略的潜力。旨在为临床优化BPD-PH的个体化治疗方案提供参考。

Abstract: Bronchopulmonary Dysplasia (BPD) is a common chronic respiratory disease in preterm infants, particularly those with very low birth weight. Pulmonary Hypertension (PH) is one of its severe complications with a poor prognosis, significantly increasing the risks of mortality, long-term cardiopulmonary impairments, neurodevelopmental disorders, and other adverse outcomes. It has become an increasingly prominent clinical concern. Bronchopulmonary dysplasia-associated pulmonary hypertension (BPD-PH) is a severe complication in extremely preterm infants with a poor prognosis, and its treatment has always been a major clinical challenge. In recent years, the management strategy for BPD-PH has evolved from single supportive care to a comprehensive system including targeted therapy with vasodilators in acute and chronic phases, and exploration of novel therapies. This article systematically reviews the latest advances in the treatment of BPD-PH, focusing on the application status and challenges of targeted drugs such as inhaled nitric oxide (iNO), phosphodiesterase type 5 inhibitors (sildenafil), endothelin receptor antagonists, and prostacyclin analogs, and looks forward to the potential of emerging therapeutic strategies like stem cell therapy. The aim is to provide a reference for optimizing individualized treatment plans for BPD-PH in clinical practice.

1. 引言

支气管肺发育不良(Bronchopulmonary Dysplasia, BPD)是早产儿，尤其是极低/超低出生体重儿常见的慢性肺部疾病。随着围产期与新生儿重症监护技术的进步，提高了极低出生体重儿的存活率。然而，支气管肺发育不良(BPD)的发生率并没有按比例改善。肺动脉高压(PH)是其最严重且预后不良的并发症之一，显著增加患儿死亡率及远期心肺与神经发育障碍风险。BPD-PH是早产儿，尤其是极低出生体重儿在重症监护技术支持下得以存活后，所面临的一种严重、进行性的心肺系统并发症。作为新生儿慢性肺病与肺血管疾病交织的临床综合征，它不仅标志着患儿从新生儿期急性疾病向慢性多系统疾病的转变，更构成了影响远期生存与生命质量的重大挑战[1]。BPD-PH的治疗管理复杂，需在优化原发病(BPD)的基础上，针对肺血管病理改变进行干预。随着对BPD-PH病理生理机制认识的深化，其治疗策略也取得了重要进展，正从传统支持治疗向靶向药物治疗和前沿探索阶段迈进。本文旨在聚焦于治疗领域，系统梳理BPD-PH的最新治疗策略、药物进展及未来方向。

2. BPD-PH的流行病学与危险因素

BPD-PH的发生并非偶然，而是多种围产期和产后因素共同作用的结果。大量研究通过系统评价和荟萃分析，明确了其关键危险因素。Li B [2]等对极早产儿的分析指出，羊水过少、低胎龄、低出生体重、小于胎龄儿、新生儿呼吸窘迫综合征、严重BPD (III级)和败血症是BPD-PH的独立危险因素，而产前使用糖皮质激素则显示出保护效应。Nagiub M和Mascarenhas D [3] [4]的研究进一步证实，机械通气时间、住院时间、需要高频通气以及BPD严重程度与PH发生呈强正相关。值得注意的是，动脉导管未闭(PDA)的作用备受关注。Gentle SJ和Nawaytou H等[5] [6]的研究均表明，PDA的持续存在，特别是血流动力学显著且持续时间长(如>60天)的PDA，是BPD-PH，尤其是血流动力学相关PH的强预测因子。

此外，性别和胎龄也是重要影响因素。van Westering-Kroon E等[7]的贝叶斯荟萃分析证实，男性在罹患中度至重度BPD方面处于劣势，但这种性别差异在BPD-PH中并不显著，且随着胎龄的降低，男性劣势也随之减弱。这说明BPD和BPD-PH的病理生理机制既有重叠，也存在差异。综合现有证据，BPD-PH是一种多因素疾病，其预防策略应侧重于围产期优化(如产前激素、避免羊水过少)和生后精细化管理(如减少呼吸机损伤、积极管理PDA和败血症)。建立基于多重危险因素的预测模型和利用机器学习所做的尝试[8] [9]，有助于早期识别高危患儿，实现针对性干预。

3. BPD-PH的综合管理基础

BPD-PH的治疗基石是全面的支持治疗，旨在为肺血管发育创造最佳环境。低氧导致PH的机制基础和低氧诱导的PH发生的时间过程已经在许多实验动物模型中被广泛研究和仔细描绘，包括新生动物的模型[10] [11]，因此避免低氧或高氧是重要的，氧疗：维持目标血氧饱和度在92%~95%之间，以避免低氧性肺血管收缩，同时防止高氧的潜在损害。另外积极治疗原发病、优化呼吸支持，需通过支气管镜、吞咽功能检查、pH监测等手段，排查并治疗结构性气道病变(如气管软化)、胃食管反流及吸入等并发症[12]。应最大限度地增加呼吸支持，最好使用无创呼吸支持而不是有创机械通气来避免气压伤[13]。一旦支持措施得到优化，就可以考虑开始PH靶向药物治疗。

4. 靶向肺血管的药物治疗进展

PH特异性治疗的重点是通过靶向三个分子途径诱导肺血管扩张：一氧化氮、内皮素和前列环素。PH特异性治疗的总体目的除了降低mPAP和PVR外，还旨在改善症状、临床结果和生活质量[14]。此外，目前对患有BPD-PH的婴儿使用PH靶向疗法的所有建议都是基于专家意见和共识声明[15]。需要进行随机对照试验(RCT)来确定PH靶向疗法对患有或可能患有BPD-PH的早产儿的疗效。然而，近年来观察性研究和临床经验的积累，已使靶向药物的应用逐渐形成共识。常见靶向药物的推荐剂量总结见表1。

Table 1. Recommended dosages of common drugs for pediatric pulmonary arterial hypertension

表1. 儿童肺动脉高压常用药物推荐剂量

药物名称	给药途径	剂量范围	作用机制	主要副作用	证据等级/批准与 推荐情况
iNO	吸入	起始20 ppm，维持5~6 ppm，一般使用1~5天。减停需缓慢，避免反跳	激活鸟苷酸环化酶，增加cGMP，选择性扩张肺血管	反跳性肺动脉高压、高铁血红蛋白血症、二氧化氮所致肺损伤、出血倾向(早产儿)	标准治疗。多中心对照试验证实其可改善PPHN氧合，减少ECMO需求
西地那非	口服	<1岁：0.5~1 mg/kg/次， 每日3次。体重 < 20 kg：10 mg/次，每日3次。体重 ≥ 20 kg：20 mg/次，每日3次。最大剂量限制：建议避免 > 3 mg/(kg∙d)	磷酸二酯酶-5 (PDE-5)抑制剂，抑制cGMP降解，增强NO通路血管扩张作用	头痛、潮红、消化不良、低血压、视力异常、鼻塞。急性期主要风险为体循环低血压	证据最充分的儿童PDE-5i。是唯一在儿童PAH中进行过随机对照试验的靶向药物
波生坦	口服	2 mg/kg/次，每日2次。 按体重分段：10~20 kg：31.25 mg/次，每日2次。20~40 kg：62.5 mg/次， 每日2次。>40 kg：125 mg/次，每日2次。	双重内皮素受体(ETA/ETB)拮抗剂，抑制内皮素-1介导的血管收缩和增殖	剂量依赖性肝转氨酶升高(需每月监测)、贫血/血红蛋白减少、头痛、水肿	我国唯一获批儿童PAH适应证的靶向药物
前列环素 类似物	静脉/皮下/吸入/口服	剂量因药物和剂型差异大，例如：依前列醇(IV)：起始1~3 ng/kg/min，维持50~80 ng/kg/min。曲前列尼尔(IV/SQ)：起始1.25~2 ng/kg/min，维持50~80 ng/kg/min。吸入伊洛前列素：2.5~5 μg/次，每日6~9次。	激活腺苷酸环化酶，增加cAMP，导致血管舒张并抑制血小板聚集和血管重塑	注射部位疼痛、头痛、恶心、腹泻、下颌痛、潮红、低血压、咳嗽(吸入剂型)	高危PAH患儿的一线选择。吸入伊洛前列素可用于先天性心脏病围术期PAH危象，可替代iNO。但均缺乏儿童RCT证据，且多数未正式获批儿童适应证

4.1. 吸入性一氧化氮(iNO)

一氧化氮是一种由内皮细胞产生的内源性物质，具有多种生物效应。无论是自然产生还是吸入给药，该分子都会扩散到血管细胞内[16]，增加细胞内的环磷酸鸟苷(CGMP)，松弛血管平滑肌，导致肺血管扩张。iNO是选择性肺血管扩张剂，是急性PH危象的一线用药。起始剂量通常为10~20 ppm [17]，稳定后可逐渐减量。临床实践中，iNO常与口服西地那非联用，以利于iNO的成功撤离。然而，长期iNO治疗的有效性数据仍缺乏。Kitaoka H等(2025)的最新系统评价指出，iNO能改善BPD-PH患儿的氧合和血流动力学，但强调需要更多研究来确定其长期获益人群[18]。

4.2. 5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂

西地那非是临床应用最广泛的口服靶向药物。它通过抑制cGMP的降解来增强NO的舒血管效应。Meta分析显示，其治疗1至6个月可使69.3%的患儿肺动脉压降低20%以上，且短期不良反应轻微；但长期随访数据表明，部分患儿需持续用药2年左右方可停药，且个体剂量差异较大，需结合心脏超声动态调整，避免因剂量不足导致病情反复。对于支气管肺发育不良相关肺动脉高压(BPD-PH)患儿，应考虑采用标准剂量的西地那非治疗：2~3 mg/(kg∙d)，24小时内分3~4次给药，需注意的主要不良反应包括低血压、增加胃食管反流、阴茎勃起，长期使用(>2年)可能使病死率增加[19]。近年来，长效PDE5i他达拉非因每日一次给药的便利性而受到关注。一项2024年的回顾性研究显示，在BPD-PH婴儿中，最常用的他达拉非剂量为1 mg/kg/日，耐受性良好[20]，且多数患儿因肺动脉压改善而成功停药。这为BPD-PH的长期管理提供了新的选择。

4.3. 内皮素受体拮抗剂(ERAS)

波生坦是临床常用的非选择性ERA。尽管其在美国食品药品监督管理局(FDA)的批准适应症是针对≥3岁儿童的肺动脉高压，但已超说明书用于BPD-PH的治疗。一些机构将其作为BPD-PH的初始治疗，目标剂量为2 mg/kg，每日两次。研究显示，西地那非联合波生坦治疗可进一步改善患儿的临床和血流动力学参数[21]。然而，波生坦存在肝毒性风险，需密切监测肝功能[22]。新一代ERA如马西腾坦，因其肝毒性风险较低且无已知致畸性，可能在未来具有应用前景，但在BPD-PH人群中的使用经验尚少。值得注意的是，联合治疗(如西地那非联合安立生坦)在成人PH已成趋势，在难治性BPD-PH中亦显示出初步希望，但儿童适宜方案与时机仍需探索。

4.4. 前列环素类药物

近年来，前列环素途径药物(如吸入性伊洛前列素、曲前列尼尔、依前列醇)因可选择性扩张肺血管而备受关注，通常用于急性肺血管扩张试验阳性或对其他治疗反应不佳的BPD-PH患儿，如吸入性伊洛前列素，具有强效舒血管和抗增殖作用，可用于急性PH危象，但可能诱发支气管痉挛[12]。静脉或皮下注射的前列环素类似物(如曲前列尼尔)可用于晚期PH，但需警惕其可能加重通气/灌注失调和导致系统性低血压[23]。这些药物因给药复杂、副作用明显，通常保留作为三线或挽救治疗。

5. 前沿与新兴治疗展望

5.1. 干细胞疗法

这是最具潜力的再生医学疗法。动物及人类研究表明，高氧等损伤导致肺内源性干/祖细胞耗竭，参与BPD-PH的发病。间充质干细胞(MSC)或其外泌体移植[24]，在临床前模型中显示出修复肺泡结构和减轻肺血管重塑的惊人效果，2项注册试验(NCT03857841、NCT06279741)探索MSC外泌体作为无细胞替代疗法，降低免疫原性和肿瘤风险。临床前研究表明[25] [26]，MSC及其分泌的条件培养基(CM)或外泌体(MSC-exos)能够在高氧诱导的BPD动物模型中逆转肺泡简化、减轻肺血管重塑和PH。Willis GR等的研究进一步揭示了MSC-exos可能通过调节巨噬细胞表型(由促炎M1向抗炎M2转换)发挥免疫调节和治疗作用[27]。

截至2026年2月，ClinicalTrials.gov注册的支气管肺发育不良(BPD)干细胞疗法相关临床试验约有15项，其中8项正在进行中，其余已完成或终止。绝大多数研究集中于间充质干细胞(MSCs)，特别是脐带血来源(hUCB-MSCs)和脐带组织来源(hUCT-MSCs)，采用气管内给药为主要途径，少数为静脉输注。安全性已初步证实：多项I期试验表明，气管内或静脉输注MSCs在早产儿中安全性良好，未观察到严重不良事件，2~5年长期随访也未发现神经发育或呼吸系统异常。亚组疗效差异：在NCT01828957 (PNEUmostem® II期)中，23~24周亚组严重BPD发生率从53%降至19%，而25~28周组无显著改善，提示极早产儿可能是最佳受益人群。

但间充质干细胞治疗仍面临诸多挑战，包括最佳采集、纯化、储存和运输方案的确立[28]。单细胞RNA测序技术能够识别具有不同转录组的供体，这些供体在实验性支气管肺发育不良中表现出降低的治疗潜力[29]。

当前BPD-PH的药物治疗仍以经验性为主，迫切需要通过严谨的临床试验来确立不同药物的疗效和安全性。联合治疗和基于病理生理亚型的个体化治疗是未来的方向。同时，以MSC为代表的再生医学疗法为BPD-PH带来了希望，但其从实验室向临床的转化仍需克服诸多挑战。

5.2. 体外膜肺氧合(ECMO)

对于最大呼吸支持(OI ≥ 40)下仍无效的难治性呼吸衰竭和PH，ECMO是挽救生命的最终手段[30]。其应用指征严格，通常要求胎龄 > 34周，体重 > 2 kg，且无严重禁忌症(如颅内出血)。

6. 总结与展望

综上所述，BPD-PH是一个多因素、多机制参与的疾病，病情复杂、预后较差，早期识别、精准诊断及规范治疗是改善预后的关键，近年来，研究在危险因素识别、机制探索、诊断评估和新兴疗法等方面取得了显著进展。当前BPD-PH的治疗仍存在巨大未满足需求。大多数靶向药物在早产儿中属于超说明书使用，缺乏大型RCT证据。未来研究需聚焦于优化联合治疗方案、明确不同药物的长期安全性与疗效、以及探索基于生物标志物和血流动力学表型的精准治疗策略。

此外，针对肺血管发育和修复的细胞疗法(如间充质基质细胞)和新型抗炎药物(如IL-1受体拮抗剂)正处于临床前或早期临床研究阶段，代表了极具潜力的治疗新方向。随着对BPD-PH发病机制(包括遗传、表观遗传及胎儿期起源)认识的深入[31]，预防性和早期干预策略有望从根本上改变这一疾病的预后。

NOTES

^*通讯作者。