髋膝关节置换术和关节镜手术加速康复中 地塞米松的研究进展

Research Progress of Dexamethasone in Enhanced Recovery after Hip and Knee Arthroplasty and Arthroscopic Surgery

摘要: 近年来加速康复外科(enhanced recovery after surgery, ERAS)的理念及路径在我国得到迅速普及和广泛应用，而围术期减轻患者术后疼痛、预防术后恶心呕吐、降低术后炎症反应等是围术期促进患者加速康复的重要内容。地塞米松作为一种长效糖皮质激素，在加速康复骨科中具有多种应用，尤其在控制术后疼痛、减少术后恶心呕吐(PONV)、抗炎等方面显示出良好的效果。本文就围术期使用地塞米松的给药途径、剂量以及术后不良反应在加速康复围术期管理中的研究进展进行综述，以供临床参考。

Abstract: In recent years, the concept and path of accelerated recovery after surgery, ERAS have been rapidly popularized and widely used in our country. In the perioperative period reducing postoperative pain, preventing postoperative nausea and vomiting, and reducing postoperative inflammatory response are important contents to accelerate the recovery of patients. Dexamethasone, as a long-acting glucocorticoid, has many applications in accelerating rehabilitation in orthopedics, especially in controlling postoperative pain, reducing postoperative nausea and vomiting (PONV), anti-inflammatory and other aspects. In this paper, the route and dosage of perioperative dexamethasone and the research progress of postoperative adverse reactions in perioperative management of accelerated rehabilitation were reviewed for clinical reference.

1. 引言

1.1. 阐述加速康复外科(ERAS)的概念及其重要性

加速康复外科(enhanced recovery after surgery, ERAS)理念由丹麦外科医生H. Kehlet于20世纪90年代提出，它是一种以循证医学为基础的，通过多学科协作，优化围手术期临床路径的处理，用于减少手术创伤带给患者身体和心理上的创伤和应激反应，减少围手术期的并发症、住院时间、治疗费用的综合治疗模式，促进患者术后的康复[1] [2]。他通过循证医学的多模式的干预可能影响患者围手术期的术后康复的危险因素来使患者能够更早地康复。其本质是通过术中减小患者的创伤，减少患者因为手术创伤导致的机体的高反应状态，减轻患者心理负担，减少患者住院期间的死亡率、输血率、并发症的发生率和住院时间(LOS)，促进功能恢复，从而促进患者术后快速恢复以及减少治疗费用[1] [3] [4]。并且加速康复外科理念在胃肠外科的结直肠手术中的应用，减少了相关并发症，缩短了住院时间，提升了患者的康复速度，降低了医疗经济成本[3]-[5]。

1.2. 地塞米松在ERAS中的作用和研究背景

随着医学科学技术的不断发展、人们生活质量不断提高以及随着预期寿命的增加，人口老龄化将不断加剧，因各种关节疾患导致的人口关节疼痛、活动受限甚至死亡等问题也日益增多。患者因车祸、摔伤导致的关节的结构和功能受损以及由于骨性关节炎、股骨头坏死、发育性髋关节发育不良导致的股骨头坏死等慢性骨关节疾病导致的关节功能障碍等问题仍在日益增加。人工髋关节和膝关节置换是20世纪最成功的骨科手术之一，全关节置换术是治疗严重关节疾病的主要方案，可通过手术缓解关节的疼痛，重建关节的功能。然而接受关节置换的患者中，有30%~60%的患者出现中重度疼痛[6] [7]。虽然手术麻醉方式选择椎管内麻醉，但仍然观察到60%~80%的患者出现术后恶心呕吐(postoperative nausea and vomiting, PONV)。关节置换术后疼痛会影响患者下床活动时间，术后关节活动度(range of motion, ROM)，增加了患肢的血栓风险，最后导致患者住院时间增加以及住院费用、患者满意度下降。因此关节置换术后应该注重术后疼痛的管理，提高患者术后的关节ROM，预防PONV。

2. 地塞米松的药理特性

地塞米松是一种常用的糖皮质激素药物，具有较长时间的药效，其半衰期在36~55小时，其作用在最初的24~48小时最为显著[8]，地塞米松具有抗炎和免疫调节两种特殊的药理特性。由于骨科部分手术创伤较大，手术会导致机体的内分泌功能和炎症反应的应激反应，而过度的反应会增加各项机能的需求，进而抑制胃肠道功能、导致血流动力学改变、促进血栓形成、降低机体的免疫功能、加重心血管和呼吸系统的负担，甚至诱发多器官功能不全等。并且会激活整个免疫系统，机体进入全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)状态。地塞米松以高亲和力结合细胞质中的糖皮质激素受体，抑制缓激肽的组织水平和神经末梢神经肽的释放[9]。其作为围手术期多模式镇痛中的一种辅助剂，其作为术后疼痛管理的辅助作用，主要是由于其能抑制磷酸酯酶A2和炎症期间环氧合酶-2的表达，进而降低前列腺素水平[10]。局部应用地塞米松又能减轻炎症介质的释放，减少异位神经元放电，抑制伤害性C纤维钾通道介导的放电作用[11]。使用地塞米松进行术后多模式疼痛管理的研究表明具有良好的作用，特别是在会导致大量组织创伤的外科手术中，使用地塞米松进行围手术期疼痛管理有明显的积极作用，可以降低疼痛评分，减少术后阿片类药物用量，提高患者满意度[11]。地塞米松虽然能够降低前列腺素，但其不一定能够降低术后疼痛。而患者PONV不仅与麻醉方式和手术有关，而且与患者围手术期各种镇痛药物有关。并且已应用于胃肠、心脏、耳鼻喉、妇科、整形外科等手术围术期，Callery等人发现地塞米松用于不同手术的围手术期，对于减轻术后疼痛和PONV是有益处的[11]。在术后疼痛管理中，地塞米松可以通过多种途径给药，包括静脉给药、外周神经周围给药以及椎管内给药。这也意味着临床医生面临着很多种给药途径、给药剂量和时间的围手术期糖皮质激素的给药方案，给临床决策带来了巨大的挑战。现对近年来国内外关节与运动医学领域中地塞米松临床研究进展进行总结，以期为临床合理应用地塞米松提供参考。

3. 地塞米松在不同骨科手术中的应用

3.1. 髋膝关节置换术中的应用

对于膝关节或髋关节病变的患者，全膝关节置换术或全髋关节置换术被认为是缓解疼痛、改善关节功能最有效的手术之一[12]。然而关节置换会导致大面积的软组织损伤、膝关节损伤使机体产生大量的前列腺素、缓激肽和神经生长因子等多种化学介质敏感。化学介质可能是继发性痛觉过敏的原因，因为持续的外周敏化会导致中枢性痛觉过敏[9] [13]。创伤导致的炎症会使患者术后出现恶心呕吐和疼痛，严重影响患者术后康复、患者满意度和总体疗效。由于大量介质的释放，我们不能像传统观念那样，仅仅只使用阿片类一种药物，因此需要多种药物来解决术后的疼痛问题[9]。多模式镇痛被认为是缓解TKA术后疼痛的理想方案[14]。疼痛和PONV的有效控制将对THA和TKA的快速康复起到至关重要的作用[15]。地塞米松作为多模式镇痛的一种有效的辅助手段，能够优化围手术期的镇痛效果。

3.2. 髋关节置换术

Kardash的一项随机对照试验通过术前静脉输注地塞米松，对术后48 h内髋关节置换术术后患者的影响进行了评估，发现地塞米松组使用异丙酚的术中镇静需求显著增加，地塞米松组的动态疼痛大大减轻且显著降低48 h C-反应蛋白水平。对照组有7例患者接受了恶心治疗，但地塞米松组只有1例患者接受了恶心治疗。Lunn等的一项随机对照试验则通过术前静脉大剂量输注甲泼尼龙125 mg (2 ml)或安慰剂组单剂量等渗盐水(2 ml)，结果显示静脉注射甲泼尼龙125 mg并没有减少满足功能放电标准的时间，并且两组之间未观察到握力或握力耐力的差异，但在术后前24 h疼痛和CRP反应均有所减轻[16]。Lei等的一项随机对照试验评估多次低剂量地塞米松对全髋关节置换术后临床结果的影响，结果显示重复小剂量的注射地塞米松能够缓解术后的疼痛，减少PONV的发生，改善术后的炎症反应，减少住院时间，加强髋关节置换术后的活动能力[8]。另外一项随机对照试验发现单次静脉给药相较于多次给药，分次给药方案在减轻疼痛和炎症、增加ROM方面优于单次高剂量方案，患者满意度更高[17]。另一项双盲随机对照试验，发现THA后额外给予地塞米松可提供持续的疼痛缓解和炎症控制[18]。以上研究表明，围术期多次小剂量(10 mg)地塞米松在促进患者术后加速康复方面优于术前单次大剂量激素，但这种方案带来的术后血糖升高，切口愈合延迟或伤口感染仍然需进一步研究。

尽管关节周围注射在全髋关节置换术(THA)后的多模式疼痛治疗中发挥着重要作用，但对于添加注射的地塞米松的有效性和安全性还没有达成共识。Kurosaka等人将187名患者随机分配接受含皮质类固醇(CS组)或不含皮质类固醇(无CS组)的关节周围注射。结果显示皮质类固醇组术后12、15、18、21、24和48小时的VAS评分显著降低，并且在术后前24小时内显示出很强的镇痛作用，并发症发生率没有增加[19]。也有学者发现，局部浸润添加使用地塞米松，显著减少了阿片类药物的消耗，并且接受地塞米松治疗的患者术后恶心和呕吐的发生率降低[20]。地塞米松在作为局部浸润使用在围术期加速康复方面具有一定的安全性，也为地塞米松在围术期局部的使用方面提供了丰富的实践经验。

作为多模式镇痛的辅助用药，地塞米松具有强有力的抗炎、止吐和镇痛作用，但由于担心免疫抑制和升血糖的副作用，地塞米松的双重性质，具有消极和积极的影响，促使研究团队对其可能带来的不良反应进行研究。Lindberg-Larsen等人研究发现术前给予口服大剂量糖皮质激素会导致非糖尿病和糖尿病前期(术后48小时)人群围手术期血糖水平和血糖稳态的短暂变化，以及对高血糖反应的胰岛素分泌受损[21]。另一项研究通过多次低剂量(10 mg)静脉注射地塞米松的研究发现，术后24小时给药后除了疼痛和炎症反应得到有效的改善外，并没有增加发生手术部位感染或胃肠道出血的概率[8]。对于围手术期的患者，血糖水平 > 200 mg/dL和HbA1c > 6.7与伤口并发症和手术部位感染的风险增加有关[22] [23]，但有研究发现糖尿病患者术前静脉注射5 mg或10 mg地塞米松对TJA术后空腹血糖(FBG)有短暂影响，但与术后90 d内PJI和伤口并发症的发生率无关。而且无论地塞米松给药和剂量如何，术前HbA1c水平为≥7.15%且术前FBG升高的患者可能与术后血糖水平 ≥ 200 mg/dl有关[22] [24] [25]。也有研究表明关节周围小剂量注射地塞米松并没有增加静脉血栓(VTE)、伤口感染和术后慢性疼痛等并发症的发生率[26]-[28]。以上研究说明地塞米松具有一定的安全性，但地塞米松的副作用也是不容忽视的一个问题，特别是对糖尿病患者以及免疫力低下的患者，未来仍需更多的研究来研究其安全性。

3.3. 膝关节置换术

据报道，随着人口老年化，在上世纪90年代，初次全关节置换术的发生率一直在稳步增长，自2000年以来持续上升[29]。并且美国研究人员通过预测模型预测到2050年，TKA的数量与2012年相比将增加69% [30]。地塞米松被用于TKA能够有效地减轻术后的疼痛和PONV [31]。日本的学者通过一项随机双盲试验发现，TKA术后通过静脉注射地塞米松，PONV的发生率更低。也有研究发现TKA前静脉注射甲泼尼龙能够有效改善术后前32小时的步行时的疼痛。并且一项meta研究发现，地塞米松可降低术后48小时内的疼痛评分，并与麻醉剂消耗量显著减少相关。地塞米松作为一种镇痛疗法对接受TKA的患者似乎是安全的[32]-[34]。但TKA与THA相似，地塞米松在TKA中也得到了广泛的应用，但地塞米松在TKA中的最佳剂量及给药时机尚无统一标准。

Xu等人的一项随机对照试验，发现围术期3次静脉注射地塞米松(术前静脉注射20 mg、术后24 h和48 h分别注射10 mg)相较于围术期1次静脉注射地塞米松(术前静脉注射20 mg)，进一步减轻了术后疼痛，减少了镇痛药的消耗，并提供了更有力的炎症控制[35]。另一项随机对照试验通过围术期2次静脉注射地塞米松发现，分两次给药(麻醉诱导前5 mg，术后5 mg)比单剂量(麻醉诱导前10 mg)地塞米松进一步减少了术后早期恶心和呕吐，未引起术后血糖水平的剧烈变化或增加手术部位感染(SSI)和胃肠道出血(GIB)的风险。与之类似的另一项随机对照研究发现，围术期两次小剂量地塞米松的相比，术前单次大剂量在术后48 h内的疼痛和炎症反应以及观察到PONV和止吐药使用的频率都显著降低，ROM、最大膝关节屈曲和最大膝关节伸展得到了显著改善，并且没增加并发症的发生率[36]。Gasbjerg等人的一项随机对照试验，发现两次给药不仅在患者吗啡消耗量减少近25%，并且患者在90天内的严重不良事件更少[37]。以上研究提示多次低剂量给予地塞米松方案疗效更优，并且大剂量地塞米松也优于小剂量地塞米松，也说明了地塞米松的疗效与剂量有一定的关系。一项随机双盲试验，发现高剂量地塞米松能显著降低中至重度疼痛的发生率，并改善恢复质量，同时减少了C反应蛋白(CRP)的水平，表明其具有更强的抗炎效果。此外，高剂量地塞米松还改善了患者的恢复质量评分(Quality of Recovery-15)。另一项研究则聚焦于低疼痛反应患者群体，结果表明在这一患者群体中，高剂量与中等剂量地塞米松在术后早期疼痛、恢复质量、住院时间、再入院率和并发症方面没有显著差异。尽管高剂量地塞米松在降低48小时CRP水平和减少术后48小时内的阿片类药物使用方面显示出一定的优势，但这些差异并未转化为疼痛缓解或恢复质量的显著改善。综合这两项研究，地塞米松在高疼痛反应患者中显示出更明显的疗效，而在低疼痛反应患者中，其效果并不显著[38] [39]。这些发现强调了在全膝关节置换术中，根据患者疼痛反应的不同，个性化地选择地塞米松剂量的重要性。

局部浸润镇痛方法在TKA中广泛应用，联合地塞米松也成为研究热点。一项回顾性研究发现，局部注射地塞米松能够更好地控制疼痛、改善手术部位的局部炎症方面也更有效。并且没有增加伤口并发症和手术部位感染的风险[27]。Saini的一项关于两种不同的途径和两种不同的时间表使用低剂量的地塞米松的研究发现，关节周围浸润在术后24小时和48小时镇痛效果更好，血糖水平没有显著升高并且伤口相关并发症的发生率也未增加，但其止吐效果仍然微妙[40]。另外一项前瞻性研究发现，关节周围注射糖皮质激素在TKA后术后与静脉注射相比具有相似的镇痛效果，并且在术后第2天可能更有效。地塞米松的静脉内和关节周围注射在改善TKA后膝关节肿胀和膝关节功能恢复方面起着相同的作用。上述研究提示地塞米松局部应用在术后镇痛方面和延长神经阻滞持续时间方面更有优势，相较于静脉注射，各有优缺点，有待进一步去了解局部使用的安全性和潜在益处。

部分团队还研究了地塞米松的不良反应。国外一项对857，496名TKA患者术后90天的感染并发症研究发现，术中地塞米松与感染并发症风险增加无关[41]。Xu等发现围术期多次使用地塞米松，可以进一步减轻了术后疼痛，减少了镇痛药的消耗，降低CRP水平和IL-6水平，在住院或随访期间未观察到明显的严重并发症，并且术后3个月的再入院率很低[35]。有研究表明围术期关节周围局部使用地塞米松虽然会使术后血糖升高，但与伤口并发症和手术部位感染的风险增加无关，并具有预防恶心和发热的作用[27]。Wang的一项研究发现，患者术后自控镇痛(PCA)的频率下降，对于患者术后康复的负面情绪和痛苦具有积极的影响，并且没有增加住院期间的手术并发症[42]。虽然地塞米松围术期小剂量的使用其安全性得到了证实，但其大剂量更多频次的使用的安全性以及术后长期随访需进一步研究。

3.4. 关节镜手术中的应用

3.4.1. 膝关节镜手术中的镇痛效果

膝关节镜手术技术被广泛用于诊治各种膝关节疾病，膝关节镜手术后80%的患者会出现术后急性疼痛，86%的患者报告为中重度疼痛[43]-[45]。然而，地塞米松作为多模式镇痛的辅助用药用于关节镜手术的疗效尚未得到很好的确定。在一项前瞻性研究中，地塞米松与左旋布比卡因合用注射到关节腔内，提高择期膝关节镜检查患者的术后镇痛质量和延长镇痛时间，并减少双氯芬酸钠的用量[46]。Moyano等人的一项随机对照研究中，发现术后的48小时内并没有改善术后疼痛[47]。Hamdan等人的一项前瞻性研究中，发现术前单次静脉注射地塞米松有助于实现足够的术后疼痛控制，同时显著降低术后吗啡需求[48]。以上研究说明地塞米松对关节镜手术围术期镇痛效果显著，也为围术期使用剂量提供了参考。

另外也有学者把地塞米松用作局部麻醉剂的辅助治疗改善周围神经阻滞的质量和持续时间，研究发现地塞米松组患者的感觉阻滞持续时间和首次镇痛需求时间明显更长以及术后满意度评分也更高[49]。在一项关于儿童和青少年的研究中，接受股神经阻滞关节镜膝关节手术的儿童(10~18岁)被随机分配到3组中的1组中，研究发现膝关节镜下股神经阻滞后神经周围或肌内地塞米松并未改善镇痛效果[50]。Moeen等的研究中对于关节镜检查的术后的患者给予关节腔内注射局部麻醉剂和镇痛药，发现地塞米松和右美托咪定作为局部麻醉剂布比卡因的辅助关节内给药时，可以提高择期膝关节镜患者术后镇痛的质量和持续时间，并减少术后镇痛药的消耗[51]。提示局部使用地塞米松在不同人群的镇痛方面还具有一定的争议性，但确实能够使神经阻滞时间延长。

3.4.2. 肩关节镜手术中的研究进展

肩关节镜手术术后常伴有急性疼痛，臂丛神经阻滞是关节镜肩关节手术的主要镇痛方法之一[52] [53]。Vieira等的一项前瞻性随机对照研究中，使用了布比卡因、肾上腺素、可乐定和地塞米松的组合，发现添加地塞米松显著延长了感觉阻滞的持续时间并减少了阿片类药物的需求[54]。一项前瞻性、双盲、随机、安慰剂对照研究针对接受肩关节镜手术并行ISB的患者展开。患者被随机分为3组：罗哌卡因0.5%(R)；罗哌卡因0.5%和地塞米松10毫克(RD)；罗哌卡因0.5%和静脉注射地塞米松10毫克(RDiv)。在延长罗哌卡因单次注射ISB的镇痛时间方面，静脉注射地塞米松与硬膜外注射地塞米松的效果相当。由于地塞米松未获许可用于硬膜外，临床医生应考虑通过静脉注射来延长ISB的持续时间[55]。一项随机对照试验比较了不同剂量和不同给药途径对肩关节镜术后的影响。结果显示与静脉途径相比，无论剂量大小，硬膜外地塞米松可延长周围神经阻滞的平均持续时间，但延长时间较短[56]。Rodrigues等人的一项随机对照研究通过术前静脉注射地塞米松或右美托咪定比较关节镜肩关节手术后肌间沟阻滞(ISB)的镇痛持续时间。结果显示与静脉注射右美托咪定相比，静脉注射地塞米松可显著延长ISB持续时间[57]。在Margulis等人的一项随机对照试验中，比较右美托咪定和地塞米松作为辅助剂与0.5%罗哌卡因在术前肌间沟臂丛神经阻滞对关节镜肩关节手术中的镇痛效果持续时间的影响。结果显示两者都能够延长术后的神经阻滞时间。由此可见，静脉注射地塞米松对肩关节镜手术术后镇痛仍存在争议，而作为神经阻滞的辅助剂能够有效地延长术后阻滞时间。

Table 1. Comparison and analysis of different administration routes

表1. 不同给药途径的对比分析

给药途径	主要优势	起效与持续时间	潜在局限性与副作用
静脉注射(IV)	全身抗炎作用强；能显著降低术后恶心呕吐(PONV)发生率；操作简便，给药剂量和时机易控。	起效快；半衰期长(36~55小时)，最初24~48小时作用最显著。	存在系统性副作用风险，易引起一过性血糖升高；可能存在免疫抑制风险。
关节周围注射/局部浸润(LIA)	直接作用于手术创面，显著减少阿片类药物消耗；全身吸收少，不显著增加静脉血栓及血糖升高的风险。	早期(术后24~48小时)镇痛效果优于或等同于静脉注射。	对PONV的预防作用(止吐效果)相对微弱；需与其他局部麻醉药联合配制。
神经周围注射(外周神经阻滞佐剂)	显著延长感觉阻滞的持续时间；提高术后满意度评分；减少术后首次镇痛需求时间。	显著延长局麻药物的作用时间。	部分硬膜外或特定神经周围给药属于超说明书用药(如未获许可用于硬膜外)；单一途径抗炎范围局限。

3.4.3. 不同给药途径的对比分析

尽管多项研究探讨了地塞米松在围术期的应用，但不同研究在镇痛效果和副作用发生率上存在一定争议。这种结果的异质性主要归因于以下几个维度(见表1)：患者个体差异(如高疼痛反应者与低疼痛反应者对高剂量地塞米松的敏感度不同)；给药方案的差异(单次大剂量侧重于早期强效抗炎，而多次小剂量分次给药能提供更持久的炎症控制)；以及给药途径的药代动力学差异。静脉给药能迅速发挥全身抗炎和止吐作用，但全身吸收导致血糖波动的风险较高；而局部给药(如关节周围浸润或神经周围注射)则通过直接作用于局部伤害感受器或延长局麻药作用时间来增强镇痛，其系统性吸收较少，从而降低了全身副作用的发生率。

4. 展望

已有研究表明，术前或术后静脉注射地塞米松可有效降低髋、膝关节置换术后患者的恶心呕吐发生率和阿片类药物用量，且安全性较高。这表明地塞米松在减轻术后疼痛和预防术后恶心呕吐(PONV)方面具有潜在的应用价值。未来研究需关注地塞米松在肩、肘、踝关节置换术中的应用，目前这些领域尚缺乏高质量的临床研究。在关节镜手术中，地塞米松的作用尚存在争议，尽管单纯静脉注射地塞米松对关节镜手术的直接镇痛效果尚存争议，但强烈推荐将其作为外周神经阻滞(如肌间沟臂丛神经阻滞、内收肌管阻滞)的佐剂。无论是通过静脉注射还是神经周围联合给药，地塞米松均能显著延长局麻药物的感觉阻滞时间，并减少术后阿片类药物的需求量。尽管地塞米松具有抗炎、抗毒素、免疫抑制和抗休克等作用，但其长期使用可能带来的切口愈合延迟、感染和高血糖等问题仍需关注。对于患者推荐采用围术期多次小剂量的给药方案(如术前静脉注射10~20 mg，术后24 h和48 h追加10 mg)，该方案在提供持续疼痛缓解和炎症控制的同时，未见严重并发症显著增加。对于高疼痛反应患者，可考虑术前给予较高剂量(如1 mg/kg)以改善恢复质量。糖尿病患者围术期应谨慎使用静脉地塞米松，当患者术前糖化血红蛋白(HbA1c) > 6.7%或空腹血糖升高(尤其是HbA1c 7.15%)时，术后血糖水平极易超过200 mg/dL，从而显著增加伤口并发症和手术部位感染的风险。此类患者建议慎用或禁用全身性地塞米松，可考虑替换为关节周围局部浸润给药，以减少全身系统性吸收及血糖波动。未来研究应重点关注地塞米松的长期安全性，尤其是在糖尿病及免疫功能低下的患者中。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。