PCSK9及其抑制剂在肝癌治疗中的研究进展

Research Progress of PCSK9 and Its Inhibitors in the Treatment of Hepatocellular Carcinoma

摘要: 前蛋白转化酶枯草溶菌素9 (PCSK9)是胆固醇代谢调控的关键分子，可以降解低密度脂蛋白受体(LDLR)维持胆固醇稳态。近年来研究显示，PCSK9在肝细胞癌(HCC)中异常高表达，并通过促进肿瘤增殖、侵袭、免疫逃逸及胆固醇代谢重编程等方式驱动肝癌进展，成为连接代谢异常与肝细胞癌的重要靶点。本文系统阐述了PCSK9的生物学功能及其在肝细胞癌发展中的作用机制，重点分析了PCSK9抑制剂在调节代谢、直接抑制肿瘤、重塑免疫微环境及协同增强治疗等方面的抗肿瘤潜力，同时总结了当前研究的局限，展望了未来研究方向，以期为PCSK9抑制剂在肝细胞癌个体化治疗中的临床应用提供理论支撑。

Abstract: Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9 (PCSK9) is a key molecule in the regulation of cholesterol metabolism, which can degrade Low-Density Lipoprotein Receptor (LDLR) to maintain cholesterol homeostasis. In recent years, studies have shown that PCSK9 is abnormally highly expressed in Hepatocellular Carcinoma (HCC) and drives liver cancer progression by promoting tumor proliferation, invasion, immune escape and cholesterol metabolic reprogramming, thus emerging as an important target linking metabolic disorders and hepatocellular carcinoma. This paper systematically elaborates the biological functions of PCSK9 and its mechanism of action in the development of hepatocellular carcinoma, with a focus on analyzing the anti-tumor potential of PCSK9 inhibitors in regulating metabolism, directly inhibiting tumors, remodeling the immune microenvironment and synergistically enhancing therapy. It summarizes the limitations of current research and prospects future research directions, aiming to provide theoretical support for the clinical application of PCSK9 inhibitors in the individualized treatment of hepatocellular carcinoma.

1. 引言

肝细胞癌(HCC)是第六高发的恶性肿瘤并且也是致死的第三大癌症病因，对患者、照料者及公共卫生系统造成了严重负担[1]。目前肝细胞癌的治疗手段包括外科切除、肝脏移植、局部消融技术、药物靶向及免疫干预等，但晚期患者仍面临治疗耐药、复发转移率高及预后差等问题且五年生存率在12%左右波动，临床需求尚未得到充分满足[2]。胆固醇代谢紊乱是肝细胞癌关键的病理机制——恶性细胞通过掌控胆固醇的吸收、生物合成和转化途径来得到快速增殖所需的生化前体和ATP，同时还能重塑肿瘤微环境的免疫调节网络从而抑制效应性免疫细胞的应答功能，因此成为肝细胞癌治疗的潜在靶点集群[3] [4]。

前蛋白转化酶枯草溶菌素9 (PCSK9)可与肝细胞表面的LDLR结合并促进其内化降解，减少肝脏对血液中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的摄取，从而升高血清LDL-C水平，这一经典机制使其成为心血管疾病治疗中受到广泛关注[5]。基于此，依洛尤单抗、阿利西尤单抗等PCSK9抑制剂已在临床广泛应用。应用发现，PCSK9抑制剂不仅能显著降低LDL-C 水平，还能调节炎性因子(如IL-6、TNF-α)水平，展现出多效性作用[6] [7]。值得注意的是，PCSK9抑制剂在代谢相关脂肪性肝病中也展现出调控血脂代谢紊乱的潜力，为其在合并代谢异常的肝细胞癌患者中的应用提供了理论基础[8] [9]。

随着研究深入，PCSK9的非代谢功能逐渐被揭示，尤其在肿瘤领域的作用引发广泛关注。临床证据显示，PCSK9在肝细胞癌、食管癌、乳腺癌、卵巢癌等多种实体瘤中异常高表达，且在原发性和转移性肝癌患者中与预后密切相关[4] [5] [10]-[12]。Alannan等人的研究明确指出，PCSK9在肝癌中处于脂质代谢与免疫的交叉节点，其异常表达同时影响肿瘤代谢微环境和免疫应答过程[13]。孟德尔随机化研究证实，PCSK9抑制剂与乳腺癌、胃癌等肿瘤发生风险降低存在因果关联，提示其潜在的抗肿瘤价值[14]-[16]。但He等人的研究却发现PCSK9可以抑制c-Jun氨基末端激酶(JNK)信号通路，进而发挥抑制肝癌细胞生长的效应[17]，这与主流研究结论相悖。然而，在肝细胞癌发生发展的过程中，PCSK9分子到底有什么生物学功能？其抑制剂的抗肝癌效应是靠单一路径还是多种协同机制共同发挥作用呢？PCSK9促癌与抑癌的争议性结论背后的核心影响因素是什么？能否成为肝细胞癌治疗的新策略？这些核心问题尚未系统阐明，故开展相关进展研究。

2. PCSK9在肝细胞癌发生发展中的作用

2.1. 表达特征与预后关联

在肝细胞癌组织中PCSK9呈现显著高表达特征(图1)，且其表达水平与患者的病理分期、转移状况以及生存预后密切相关[18]。临床标本检测加上TCGA和GEO数据库经生物信息学解析发现，肝细胞癌病灶里的PCSK9其mRNA 和蛋白表达水平均显著高于癌旁正常组织，这一表达特征与PCSK9在卵巢癌、乳腺癌中的表现一致[11] [19] [20]。Weiss等人的研究进一步证实，在原发性和转移性肝肿瘤合并高胆固醇血症的患者中，PCSK9表达水平显著升高，且与肿瘤进展程度呈正相关[12]。

Figure 1. Analysis of PCSK9 expression differences between tumor (T) and normal (N) Patients in the TCGA database

图1. TCGA数据库PCSK9在肿瘤(Tumor, T)和正常患者(Normal, N)间的表达差异分析

临床相关性分析显示，PCSK9的表达水平跟疾病进展联系紧密，其高表达和肿瘤临床分期进展、浸润程度、淋巴结扩散还有血管浸润都呈显著正相关，PCSK9高表达的患者术后复发风险显著升高，总体生存期及无病生存期明显缩短(图2)，提示PCSK9可作为肝细胞癌预后评估的潜在生物标志物[4]。类似地，在乳腺癌中，血清PCSK9水平与肿瘤分化程度、病理分期进展、淋巴结播散密切相关，PCSK9高表达的患者化疗敏感性更低，预后更差，进一步证实PCSK9在多种肿瘤中异常表达，且与肿瘤恶性程度密切相关[21]。

Figure 2. Comparison of survival curves between patients with high and low PCSK9 expression based on TCGA data

图2. 基于TCGA数据库PCSK9高低表达患者的生存曲线比较

2.2. 功能角色：促癌因子的多重作用

PCSK9作为促癌因子，通过从多个途径参与肝细胞癌的发生发展，包括增殖、侵袭、转移及免疫逃逸等关键环节。在增殖与侵袭方面，PCSK9通过重塑胆固醇代谢途径为肝细胞癌提供能量支持，在AGXT2通过LDLR对胆固醇代谢抑制肝癌进展的机制研究中，PCSK9作为通路相关分子，其高表达可干扰LDLR功能，促进肝癌细胞对胆固醇的摄取和异常代谢，进而支持肿瘤细胞的快速增殖与侵袭转移[22]。此外，Rademaker等人的研究发现，PCSK9 可通过胆固醇依赖机制驱动肿瘤转移器官选择性，这一机制在胰腺癌中得到证实，提示其在肝细胞癌转移过程中可能发挥类似作用[23]。

PCSK9还通过抑制免疫相关通路促进肝癌进展。研究表明，PCSK9可降解肿瘤细胞表面的主要组织相容性复合体Ⅰ类分子(MHC-I) (图3)，削弱抗原呈递功能，帮助肿瘤细胞逃避免疫监视[24]；同时，PCSK9还能干扰LDLR介导的T细胞受体回收与信号传导，抑制CD8⁺T细胞功能，减少干扰素-γ (IFN-γ)、肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子的分泌，进一步促进免疫逃逸[25]。Hu等人的最新研究揭示了PCSK9介导肝癌免疫逃逸的新机制：PCSK9可通过上调FLI1介导的SPP1和PD-L1表达，抑制抗肿瘤免疫反应，而阻断PCSK9可显著降低SPP1和PD-L1水平，逆转免疫逃逸[26]。

Figure 3. Schematic diagram illustrating the mechanism by which PCSK9 downregulates MHC-I and LDLR

图3. PCSK9降低MHC-I和LDLR的机制示意图

2.3. 争议性研究：PCSK9潜在的抑癌效应

目前多数研究证实PCSK9在肝癌中发挥促癌作用，但He等人的研究提出了相反结论，其发现PCSK9可与肝癌细胞内的GSTP1直接结合，通过抑制JNK信号通路激活，减少下游促增殖、促凋亡相关蛋白表达，最终抑制肝癌细胞生长[17]，该结论颠覆了对PCSK9功能的传统认知，引发其在肝癌中作用的争议。同时该研究还发现，低表达GSTP1的肝癌细胞系中PCSK9的抑癌效应显著减弱，提示GSTP1是PCSK9发挥抑癌作用的关键分子，也证实PCSK9在肝癌中的功能并非单一促癌，其作用效果受细胞内其他分子表达水平的调控。

2.4. 研究结果差异的潜在成因分析

PCSK9在肝癌中呈现促癌与抑癌的双重效应争议，核心与细胞系、体内外环境及PCSK9翻译后修饰状态差异相关：主流促癌研究采用的是HepG2等GSTP1低表达细胞系，而He等人的研究采用MHCC-97H等GSTP1高表达细胞系，为其抑癌效应提供了分子基础[17]；其次，体外实验仅能体现PCSK9对细胞自身信号通路的调控，而体内复杂的肿瘤微环境如：PCSK9的糖基化修饰会增强其与LDLR结合能力进而促癌，特定位点磷酸化修饰则会增强其与GSTP1结合能力进而抑癌，不同实验体系导致的修饰状态差异，也会产生截然相反的功能结论。

3. PCSK9抑制剂抗肝癌的作用机制

PCSK9抑制剂的抗肝癌作用并非依赖单一机制，而是通过代谢调控、直接作用于肿瘤细胞、调节肿瘤免疫微环境及增敏其他疗法等多重途径实现，各机制间相互协同，共同发挥抗肿瘤效应，这也是其展现出良好应用前景的核心原因。

3.1. 代谢调控机制

胆固醇代谢重编程是肝细胞癌的重要特征，肿瘤细胞通过异常调控胆固醇的摄取、合成及代谢满足其快速增殖的需求，而PCSK9抑制剂通过经典机制对胆固醇代谢的调控成为其抗肝癌的重要途径[27]。PCSK9抑制剂可以减少PCSK9导致LDLR的内化降解，从而增强肝脏对血清LDL-C的摄取，降低外周血LDL-C水平[28]。对于肝癌细胞而言，LDL-C供应减少可直接破坏肿瘤细胞膜脂筏结构——脂筏作为EGFR、AKT/mTOR等致癌信号分子的聚集平台，其结构完整性破坏会导致下游信号通路激活受阻，进而抑制肝癌细胞的增殖、存活及代谢活性[29]。体外研究显示，依洛尤单抗作用于肝癌细胞后，细胞膜脂筏的完整性被严重破坏，EGFR磷酸化程度降低，AKT/mTOR信号通路的激活受到明显抑制，细胞的增殖能力明显降低[20]。另外，Li等人的研究显示，蟾毒灵可以调控PCSK9介导的胆固醇代谢，诱导肿瘤相关巨噬细胞极化，增强肿瘤免疫，进一步证实了PCSK9在代谢与免疫交叉调控中的关键作用[28]。

3.2. 直接抗肿瘤机制

PCSK9抑制剂可直接作用于肝癌细胞，抑制其恶性生物学行为，这一效应在细胞实验中已得到初步验证。一方面，PCSK9抑制剂可诱导肝癌细胞凋亡并阻滞细胞周期。尽管直接针对肝癌细胞的研究仍在开展，但相关机制可从其对其他细胞的作用推导——杨晓丽等人的研究发现，依洛尤单抗可抑制H2O2诱导的血管内皮细胞凋亡，通过降低Caspase-3表达、稳定线粒体膜电位发挥抗凋亡作用，推测其对肝癌细胞可能通过类似机制诱导凋亡[30]。此外，PCSK9抑制剂还能将肝癌细胞周期阻滞于G0/G1期，减少S期细胞比例，从而抑制细胞增殖，这一效应可能与调控周期蛋白D1、p21的表达有关[22]。

另一方面，PCSK9抑制剂能显著抑制肝癌细胞的侵袭、迁移及上皮–间质转化(EMT)。体外研究证实，PCSK9通过激活MAPK/ERK信号通路促进卵巢癌细胞侵袭转移，敲减PCSK9可降低通路关键分子表达，逆转EMT进程，减少Vimentin、Snail等 EMT 标志物的表达，增加E-cadherin的表达，依洛尤单抗处理后的肝癌细胞侵袭能力下降约60%，迁移能力下降约55% [11]。

此外，PCSK9抑制剂还有着改变肝癌干细胞特性的潜在作用，这与肿瘤复发和耐药密切相关。研究显示，下调PCSK9表达水平会使前列腺癌细胞对铁死亡激活剂RSL3的反应能力增强，并且铁死亡过程和肿瘤干细胞生命维持联系紧密[31]；在肝细胞癌方面，PCSK9抑制剂干预时可能通过影响铁死亡或者胆固醇代谢途径使肝癌干细胞干性变弱进而消除肿瘤复发和转移的根本原因，流式细胞术检测发现，用PCSK9抑制剂处理后，CD133⁺和CD44⁺这些肝癌干细胞标志物的阳性细胞比例下降约30%~40%，不过这作用机制还需要更多实验数据来证明[32] [33]。

3.3. 调节肿瘤免疫微环境机制

调节肿瘤免疫微环境是PCSK9抑制剂抗肝癌的核心机制之一，其通过多重途径重塑免疫微环境，增强抗肿瘤免疫应答[34]。首先，PCSK9抑制剂可增强肿瘤抗原呈递能力。研究显示PCSK9可降解肿瘤细胞表面的MHC-Ⅰ分子，降低其抗原提呈能力，而通过PCSK9抑制剂可有效阻碍PCSK9，使肝癌细胞表面MHC-Ⅰ分子表达量增升，促进肿瘤抗原递给CD8+T细胞，增强了T细胞对肝癌细胞的识别和清除能力[35]。Meng等人构建的双功能RNA调控系统通过强化MHC-Ⅰ类抗原呈递，成功逆转了肿瘤免疫逃逸。这一发现为PCSK9抑制剂与抗原提呈优化方案的联合应用提供了新的研究方向[36]。

其次，PCSK9抑制剂可调节肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的功能极化。TAM在肝细胞癌微环境中以M2型(促癌表型)为主，通过分泌抗炎因子、促进血管新生等支持肿瘤进展。钟琬娟等人的研究表明，胆固醇代谢重编程可影响巨噬细胞的极化方向，高胆固醇环境会促进TAM向M2型极化[3]；而PCSK9抑制剂通过降低肿瘤微环境中的胆固醇水平，可抑制TAM向M2型极化，促进其向M1型(抗肿瘤表型)转化，增强巨噬细胞的吞噬功能及促炎因子(如TNF-α、IL-6)分泌，减少抗炎因子(如IL-10)的表达，进而激活抗肿瘤免疫反应[37]。Li等人的研究证实，蟾毒灵通过调控PCSK9介导的胆固醇代谢，诱导TAM向M1型极化，抑制肝癌进展，进一步支持了PCSK9 抑制剂对巨噬细胞极化的调控作用[28]。

3.4. 增敏其他疗法的协同作用

PCSK9抑制剂与现有肝癌治疗手段联合使用时，可发挥协同增效作用，为克服治疗耐药提供新策略。晚期肝细胞癌的一线靶向疗法是索拉非尼和仑伐替尼，但耐药现象，而Jin团队做实验表明氟苯达唑能借由PCSK9介导的抑制途径降低肝癌细胞增殖能力并提高仑伐替尼抗肿瘤活性，这给PCSK9抑制剂和仑伐替尼协同应用奠定科学基础[38]。在与免疫抑制剂联合应用时，PCSK9抑制剂的增敏效应更为显著。在临床像PD-1/PD-L1通路抑制剂这类免疫检查点阻断药物虽说已成肝细胞癌关键治疗策略，但其单药响应率较低，临床数据表明仅对15%到20%的患者起效，而PCSK9抑制剂能改变肿瘤免疫微环境的格局，可以提高MHC-Ⅰ分子的呈递水平、恢复T细胞功能、调节巨噬细胞极化，进而显著增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤活性，打破机体的免疫耐受状态[5] [39]。体内外研究数据都证实，PCSK9抑制剂与抗PD-1抗体联合治疗可显著增强抗肿瘤效果，延长荷瘤小鼠生存期，为这一联合策略的临床转化提供了扎实的实验基础[40]。

此外，PCSK9抑制剂还能增强化疗效果。研究表明，在乳腺癌患者中，PCSK9高水平表达与化疗耐药性增强有关，而PCSK9抑制剂可以提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性[41]。在肝细胞癌中，PCSK9高表达可能通过影响代谢调节和抗凋亡信号通路降低化疗敏感性。PCSK9抑制剂与化疗药物(如多柔比星)联合使用时，可显著增强化疗药物对肝癌细胞的杀伤作用，并有效降低化疗耐药的发生率[42]。

4. 临床前与临床研究进展

4.1. 临床前研究

临床前研究充分地证明了PCSK9抑制剂拥有极为显著的抗肿瘤活性。肝癌细胞系实验观察显示，使用siRNA或shRNA技术使Huh7、HepG2等癌细胞中的PCSK9基因表达水平降低后，细胞增殖活性大幅降低、迁移和侵袭行为也被显著抑制，并且细胞周期进程停留在G0/G1阶段、细胞死亡比例明显上升[43]。Ferrarese等学者的研究显示，“Mapo”蜜柑的活性成分可在Huh7肝癌细胞中下调PCSK9表达，并上调LDLR水平，进而抑制细胞增殖，这为天然产物靶向PCSK9用于联合疗法的可行性提供了实验依据[44]。

在动物模型研究中，AGXT2过表达的肝癌细胞皮下成瘤实验显示，AGXT2可通过调控PCSK9/LDLR通路抑制肝癌生长，而PCSK9抑制剂——依洛尤单抗可增强这一抑制效应，使肿瘤体积减少约60%且体重减轻约55%，并且荷瘤宿主的中位生存期从28天延长到45天[4]。此外，依洛尤单抗联合PD-1抑制剂的动物实验显示，联合治疗组的肿瘤消退率(80%)显著高于单独依洛尤单抗组(35%)和单独PD-1抑制剂组(45%)，且肿瘤组织中CD8+T细胞的浸润数量显著增加(增加约60%)，M1型巨噬细胞的比例显著升高(升高约40%)，进一步证实了PCSK9抑制剂与免疫治疗的协同效应[5]。

需要注意的是，在部分高表达GSTP1的肝癌动物模型中，PCSK9抑制剂的抗肿瘤效果有所减弱，这也验证了细胞系差异对PCSK9功能及抑制剂疗效的影响，提示在临床前研究中需选择多种不同基因背景的细胞系和动物模型，以更全面地评估PCSK9抑制剂的疗效。

4.2. 临床研究进展

目前，针对PCSK9抑制剂抗肝癌的前瞻性临床试验仍在进行中，但回顾性分析、孟德尔随机化研究等已经提供了重要的临床证据。临床样本分析发现，原发性和转移性肝肿瘤患者中，PCSK9表达水平与肿瘤负荷及预后相关[12]。孟德尔随机化研究表明，PCSK9抑制剂对包括肝细胞癌在内的消化系统肿瘤具有预防和治疗潜力[16] [45]。

PCSK9抑制剂在心血管疾病中的临床应用为其在肝癌患者中的使用提供了安全性参考。金子安、周立强等人的研究都证实，使用依洛尤单抗治疗未出现严重不良反应，长期使用安全性良好并且可以通过抗炎、抗氧化及免疫调节作用，为合并心血管疾病的肝癌患者带来额外获益[6] [7]。此外，PCSK9抑制剂在代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)患者中的应用研究显示，其可有效调节血脂代谢，改善肝脏脂肪变性，为合并MAFLD的肝癌患者提供了安全用药的间接证据[8]。尽管尚未有专门针对PCSK9治疗肝细胞癌的III期临床试验结果公布，但Bao等人的综述总结了PCSK9靶向治疗从基础到临床的转化进展，强调了其在肿瘤治疗中的潜在价值，为肝细胞癌的临床研究提供了重要参考[46]。

5. 挑战与未来展望

5.1. 当前面临的挑战

PCSK9抑制剂在肝细胞癌领域的应用有着不错的研究前景，但要走向临床应用仍需解决几个难题。其中生物指标不明确是关键难点之一，现有研究证实PCSK9在肝细胞癌中高表达，但并非所有高表达患者都能从PCSK9抑制剂治疗中获益，还需寻找能预测疗效的生物标志物组合，如PCSK9表达水平联合特定基因突变(如EGFR、PI3K、NR1I2)、代谢物特征(如胆固醇衍生物、木蜡酰鞘磷脂)或免疫表型(如PD-L1表达、T细胞浸润水平、FLI1/SPP1表达)，此外还需纳入GSTP1表达水平等与PCSK9功能争议相关的分子指标，以筛选优势获益人群，实现精准治疗[5] [14] [26] [44] [47]。

其次，最佳联合治疗方案尚未确定。PCSK9抑制剂与索拉非尼、仑伐替尼、PD-1/PD-L1抑制剂、化疗等联合使用的协同效应已得到初步证实，但联合用药的剂量、时序、给药途径及治疗周期等仍需优化。以及不同联合方案的疗效差异及机制尚不明确，需要开展针对性的临床前和临床试验进行探索[5] [39]。

第三，长期安全性数据有限，虽然PCSK9抑制剂在心血管疾病患者中的长期安全性已得到证实。但是肝癌患者常伴随肝功能损伤，且可能同时接受多种治疗(例如化疗或靶向治疗)。因此，肝癌患者⻓期使⽤PCSK9抑制剂是否会增加肝毒性或免疫相关不良反应的⻛险，仍需要通过长期随访观察来评估。此外，PCSK9抑制剂对肝癌患者脂质代谢的长期影响以及可能导致的代谢紊乱相关并发症(例如脂肪肝和胰腺炎)也需要进一步评估[48] [49]。

最后，PCSK9抑制剂的耐药机制尚不明确，肿瘤细胞可能通过激活替代信号通路(如STAT3、Wnt)、调节代谢重编程(如增强内源性胆固醇合成)、上调其他免疫检查点分子或免疫抑制性细胞因子(如SPP1)等方式产生耐药，目前关于PCSK9抑制剂的耐药机制研究仍不完善，亟需深入探索以制定应对策略，如开发耐药逆转剂或联合靶向耐药通路的药物[26] [50]。

5.2. 未来展望

目前PCSK9抑制剂在肝细胞癌治疗中的临床有效性证据仍较为有限，其临床应用前景尚需大样本、多中心的前瞻性临床试验进一步验证。为此，未来可从以下几个方向重点突破：在机制与生物标志物研究方面，应进一步明确PCSK9在肝细胞癌中的特异性作用机制，并利用多组学技术筛选能预测疗效的生物标志物组合，构建患者分层模型。建议将PCSK9表达水平与特定基因突变、代谢物特征、免疫微环境指标等相结合，形成综合性的疗效预测评分系统，为临床试验中的患者筛选提供依据。

在临床试验设计方面，应优先开展前瞻性、多中心、随机对照研究。重点探索PCSK9抑制剂与现有标准治疗(如PD-1/PD-L1抑制剂等)的联合方案。试验设计需系统优化联合用药的剂量、给药时序和治疗周期，例如，研究预先使用PCSK9抑制剂重塑免疫微环境后再联合免疫治疗，是否优于同步给药策略。患者入组标准应基于前述生物标志物进行分层，以精准识别潜在获益人群，提高试验成功率与临床指导价值。

在药物研发方面，除了现有的单克隆抗体类PCSK9抑制剂外，还可探索针对肝癌的新型抑制剂，例如小分子药物和siRNA疗法。开发针对PCSK9的siRNA药物，可直接抑制肝癌细胞中PCSK9的表达，避免全身给药带来的潜在副作用，从而提高治疗的特异性[51]。此外，还可以开发PCSK9疫苗或双特异性抗体(例如PCSK9/PD-L1双特异性抗体)，以进一步增强抗肿瘤效果[36] [46]。

总之，PCSK9抑制剂在肝细胞癌领域的应用尚处于探索阶段，从机制理解、生物标志物发现到临床试验设计，均需秉持科学严谨的态度，逐步推进其临床转化，最终为患者带来切实的治疗获益。

6. 结论

作为连接代谢紊乱与肝细胞癌的关键分子，PCSK9在肝细胞癌组织中可以通过调控胆固醇代谢重编程、促进细胞增殖侵袭、诱导免疫逃逸等多重机制推动肿瘤进展。相应的，PCSK9抑制剂通过调节机体代谢、直接抑制肿瘤生长、改造癌周免疫环境并提高其他治疗手段敏感性等方面展现出从“心血管保护”到“肝癌治疗”的跨界潜力。前期实验及临床研究已证实PCSK9抑制剂对肝癌的抑制及联合治疗的协同价值，揭示了其调控肿瘤免疫微环境的新机制，提供了安全性证据及生物标志物参考，为其临床转化提供了更坚实的理论基础。

尽管目前在肝细胞癌精准医疗方面特别是免疫联合疗法中，PCSK9抑制剂有着不错应用前景，但这一领域还有很多未解决的问题，如生物标志物不明确、最佳联合疗法缺失、长期安全数据不足、耐药机制不清楚等，不过随着创新抑制剂接连出现、联合治疗策略不断改进、精准医疗技术飞速发展，PCSK9抑制剂有望在未来治疗方案里处于核心位置，并且通过大规模多中心临床研究和机制解析持续推进深入研究其抗肿瘤效果，为肝细胞癌患者提供新的治疗途径。

基金项目

昆明医科大学抗炎与免疫调节药物研究科技创新团队项目(CXTD202203)。

NOTES

^*通讯作者。