去势治疗后前列腺癌患者睾酮水平与肿瘤进展时间关系的回顾性研究

Retrospective Study on the Relationship between Testosterone Levels and Time to Tumor Progression in Prostate Cancer Patients Following Androgen Deprivation Therapy

摘要: 目的：探讨雄激素剥夺疗法(ADT^①)治疗后不同时间点睾酮水平对中国前列腺癌患者肿瘤进展时间的影响，为临床睾酮监测标准化管理提供依据。方法：回顾性收集重庆医科大学附属第二医院2011年1月至2026年1月仅接受ADT治疗的138例前列腺癌患者临床数据(224条记录)，按ADT治疗前AJCC分期分为III期及以下、IVA期、IVB期，各分期再按治疗后第一个月、第三个月睾酮水平(<20 ng/mL为低水平，≥20 ng/mL为高水平)分为4个亚组。采用Spearman等级相关分析、Kaplan-Meier生存分析及Cox比例风险回归模型，分析睾酮水平、睾酮下降率与肿瘤进展时间的关联。结果：随肿瘤分期进展，事件发生率升高、截尾率降低(III期及以下81.8%、IVA期60.6%、IVB期50.4%)。IVA、IVB期低睾酮亚组肿瘤进展时间显著长于高睾酮亚组(P < 0.001)，治疗后第三个月睾酮下降率相关系数高于第一个月(IVB期0.537 vs 0.366)，且为肿瘤进展的独立影响因素(IVA期HR = 5.618，IVB期HR = 0.283)；III期及以下各睾酮亚组肿瘤进展时间无显著差异(P > 0.05)，睾酮水平无独立预测价值。结论：ADT治疗后睾酮水平对前列腺癌肿瘤进展时间的影响存在分期特异性，IVA、IVB期需重点监测治疗后第三个月睾酮水平，结合基线PSA密度评估进展风险；III期及以下无需将睾酮作为主要监测指标，可为个体化干预提供参考。

Abstract: Objective: To investigate the impact of testosterone levels at different time points after Androgen Deprivation Therapy (ADT^①) on the time to tumor progression (TTP) in Chinese prostate cancer patients, providing evidence for the standardized management of testosterone monitoring in clinical practice. Methods: Clinical data from 138 prostate cancer patients (224 records) who received ADT alone at The Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University between January 2011 and January 2026 were retrospectively collected. Patients were stratified by AJCC stage before ADT into Stage III and below, Stage IVA, and Stage IVB. Each stage group was further divided into 4 subgroups based on testosterone levels at the first and third month post-treatment (low level: <20 ng/mL; high level: ≥20 ng/mL). Spearman rank correlation analysis, Kaplan-Meier survival analysis, and Cox proportional hazards regression models were used to analyze the association between testosterone levels, the rate of testosterone decline, and TTP. Results: As tumor stage progressed, the event rate increased and the censoring rate decreased (Stage III and below: 81.8%; Stage IVA: 60.6%; Stage IVB: 50.4%). In Stage IVA and IVB, the low-testosterone subgroups had a significantly longer TTP than the high-testosterone subgroups (P < 0.001). The correlation coefficient for the rate of testosterone decline at the third month was higher than that at the first month (Stage IVB: 0.537 vs. 0.366) and was an independent factor influencing tumor progression (Stage IVA: HR = 5.618; Stage IVB: HR = 0.283). In Stage III and below, there was no significant difference in TTP between testosterone subgroups (P > 0.05), and testosterone level had no independent predictive value. Conclusion: The influence of post-ADT testosterone levels on TTP in prostate cancer is stage-specific. For Stage IVA and IVB, close monitoring of testosterone levels at the third month post-treatment is crucial, and progression risk should be assessed in conjunction with baseline PSA density. For Stage III and below, testosterone need not be a primary monitoring indicator. These findings can provide references for individualized intervention.

1. 引言

对于转移性激素敏感性前列腺癌，雄激素剥夺疗法(ADT)联合促性腺激素释放激素拮抗剂/激动剂已成为标准一线治疗方案。虽然几乎所有患者ADT后都会进展为去势抵抗性前列腺癌，但ADT的有效时间在患者中也存在差异。ADT后睾酮的最佳预后价值存在争议[1]，且目前对中国患者睾酮水平与前列腺恶性肿瘤治疗结局之间关系的研究较少。因此，有必要对中国人群进行初步回顾性研究，为中国睾酮监测的标准化管理提供依据。

2. 研究对象与研究方法

2.1. 研究对象

收集重庆医科大学附属第二医院2011年1月至2026年1月仅接受ADT治疗的前列腺癌患者临床数据，共纳入138例患者资料，224条数据记录。纳入标准：1. 根据穿刺活检、术后病理组织学检查确诊为前列腺癌；2. 诊断为前列腺癌后接受持续ADT治疗；3. 至少有治疗后第一个月和(或)第三个月的血清睾酮数据，有随访结果资料。排除标准：1. 有手术去势史；2. 在去势前接受任意其他激素治疗；3. 在生化复发前接受根治性治疗(包括根治性前列腺切除术或根治性放疗)或细胞减灭术；4. 前列腺癌无原发肿瘤证据。根据患者ADT治疗前AJCC分期^②分为III期及以下33例、IVA期66例、IVB期125例，各分期再按治疗后第一个月、第三个月睾酮水平(高/低)分为4个亚组。血清低睾酮水平定义：血清睾酮 < 20 ng/mL，血清高睾酮水平定义：血清睾酮 ≥ 20 ng/mL [2]。随访时间间隔为3个月，共随访24个月(截止2026年1月)，记录生化复发时间、第一个月和(或)第三个月睾酮下降率、ADT治疗前PSA密度。肿瘤进展判定标准为：1. PSA进展标准(满足以下任意条件)：PSA > 1 ng/ml，间隔1周连续2次检测，较基础值升高 > 50%；2. 影像学进展标准：① 出现明确的新发病灶；② 骨扫描提示 ≥ 2处新发骨病灶(排除“闪烁现象”后[3])；③ 软组织病灶进展(符合RECIST 1.1标准^③) [4]。睾酮下降率的计算方式为：(初始睾酮–修正后睾酮)/初始睾酮*100%，结果转化为四位小数[5]。PSA密度计算方式为血清总PSA浓度(ng/mL)/前列腺体积(cm³) [6]。本研究经重庆医科大学附属第二医院医院医学伦理委员会审核同意。

2.2. 观察指标

① 一般资料：ADT治疗前PSA密度、ADT治疗后第一个月及第三个月血清睾酮水平及睾酮下降率、ADT治疗后PSA水平及影像学资料。② 睾酮检测方法：化学发光免疫分析(Access®)，检测下限为0.1 ng/ml (10 ng/dl, 0.35 nmol/l)。如果睾酮低于检测下限，则结果报告为<0.1 ng/ml。③ 相关性：采用Spearman相关性分析ADT治疗前PSA密度、治疗后第一月及第三月睾酮水平和睾酮下降率、ADT治疗后肿瘤进展时间的相关性。④ 生存分析：四组不同水平血清睾酮使用Kaplan-Meier估计生存分析函数。⑤ Cox比例风险模型：评估四组不同水平血清睾酮对肿瘤进展时间的影响，并量化每个因素的影响大小。

2.3. 统计学方法

应用SPSS 31.0软件进行数据分析，计量资料以估算值 ± 标准误(95%置信区间(CI))表示，生化复发时间同步报告中位数(95% CI)，采用Spearman等级相关分析生化复发时间、ADT治疗后第一个月睾酮下降率、第三个月睾酮下降率、基线PSA密度间的相关性，采用Kaplan-Meier法结合Log-rank检验分析不同睾酮水平分组与生化复发时间的生存差异；计数资料以频数(构成比)表示，采用Cox比例风险回归模型(Omnibus卡方检验、Wald卡方检验)探讨睾酮水平分组对生化复发时间的独立影响，以P < 0.05表示差异具有统计学意义。

3. 结果

3.1. 个案处理情况

所有分组的个案处理结果显示，随肿瘤分期进展，事件发生率逐渐升高、截尾率逐渐降低，III期及以下、IVA期、IVB期总体截尾率依次为81.8%、60.6%、50.4%。各亚组具体样本量、事件数及截尾情况详见表1。

Table 1. Summary of case processing grouped by stage and testosterone level

表1. 各分期不同睾酮水平分组个案处理摘要

分期	睾酮水平分组	总数	事件数	检剔后个案数	检剔后百分比
III期及以下	第1个月高睾酮水平	6	2	4	66.7%
	第3个月高睾酮水平	6	2	4	66.7%
	第1个月低睾酮水平	9	1	8	88.9%
	第3个月低睾酮水平	12	1	11	91.7%
	总体	33	6	27	81.8%
IVA期	第1个月高睾酮水平	10	6	4	40.0%
	第3个月高睾酮水平	10	8	2	20.0%
	第1个月低睾酮水平	23	6	17	73.9%
	第3个月低睾酮水平	23	6	17	73.9%
	总体	66	26	40	60.6%
IVB期	第1个月高睾酮水平	18	14	4	22.2%
	第3个月高睾酮水平	16	13	3	18.8%
	第1个月低睾酮水平	43	17	26	60.5%
	第3个月低睾酮水平	48	18	30	62.5%
	总体	125	62	63	50.4%

3.2. 各分期不同睾酮水平分组肿瘤进展时间的分布特征

各分期不同睾酮水平亚组的肿瘤进展时间平均值与中位数分析显示，肿瘤分期越低，患者总体进展时间越长；同分期内低睾酮水平亚组进展时间显著长于高睾酮水平亚组，且低睾酮水平亚组在观察期内均未达到半数复发，中位数无法估算，具体分布详见表2。

Table 2. Time to tumor progression statistics by stage and testosterone level groups

表2. 各分期不同睾酮水平分组的肿瘤进展时间统计

分期	睾酮水平分组	平均值	中位数
III期及以下	第1个月高睾酮水平	22.000 ± 1.354 (19.346~24.654)	-
	第3个月高睾酮水平	22.000 ± 1.354 (19.346~24.654)	-
	第1个月低睾酮水平	22.333 ± 1.571 (19.253~25.413)	-
	第3个月低睾酮水平	22.750 ± 1.197 (20.404~25.096)	-
	总体	22.364 ± 0.705 (20.981~23.746)	-
IVA期	第1个月高睾酮水平	17.700 ± 2.055 (13.673~21.727)	18.000 (8.703~27.297)
	第3个月高睾酮水平	15.000 ± 2.205 (10.679~19.321)	15.000 (8.802~21.198)
	第1个月低睾酮水平	22.565 ± 0.580 (21.429~23.701)	-
	第3个月低睾酮水平	22.565 ± 0.580 (21.429~23.701)	-
	总体	20.682 ± 0.650 (19.409~21.955)	-
IVB期	第1个月高睾酮水平	13.167 ± 1.782 (9.675~16.659)	12.000 (5.802~18.198)
	第3个月高睾酮水平	14.438 ± 1.898 (10.718~18.157)	15.000 (9.166~20.834)
	第1个月低睾酮水平	20.860 ± 0.764 (19.363~22.358)	-
	第3个月低睾酮水平	20.625 ± 0.774 (19.109~22.141)	-
	总体	18.840 ± 0.600 (17.664~20.016)	-

注：① 肿瘤进展时间估算值 ± 标准误(95% CI)，中位数(95% CI)，单位：月；② “-”表示观察期内未达到半数复发，中位数无法估算；估算值若对生存分析时间进行检剔，将限于最大生存分析时间。

3.3. 各分期相关指标与肿瘤进展时间的Spearman等级相关性分析

Spearman等级相关性分析结果显示，睾酮相关指标与肿瘤进展时间的关联存在显著的肿瘤分期特异性，仅IVA、IVB期存在显著相关，III期及以下无明显关联；且ADT治疗后第三个月睾酮下降率的相关系数均高于第一个月睾酮下降率，提示其对肿瘤进展时间的预测价值更优。各分期指标间的相关系数、P值及95%置信区间详见表3。

Table 3. Spearman correlation analysis of relevant indicators with time to tumor progression (r-value, P-value)

表3. 各分期相关指标与肿瘤进展时间的Spearman等级相关性分析(r-value, P-value)

分期	变量对	r值	P值	95%CI (下限~上限)
III期及以下	进展时间–第1个月睾酮下降率	0.035	0.847	−0.322~0.383
	进展时间–第3个月睾酮下降率	−0.017	0.926	−0.367~0.338
	进展时间–治疗前PSA密度	−0.032	0.859	−0.380~0.324
	第1个月睾酮下降率–第3个月睾酮下降率	0.197	0.272	−0.167~0.514
	第1个月睾酮下降率–治疗前PSA密度	−0.019	0.918	−0.369~0.336
	第3个月睾酮下降率–治疗前PSA密度	0.582	<0.001	0.289~0.776
IVA期	进展时间–第1个月睾酮下降率	0.181	0.147	−0.071~0.411
	进展时间–第3个月睾酮下降率	0.400	<0.001	0.168~0.590
	进展时间–治疗前PSA密度	0.626	<0.001	0.443~0.758
	第1个月睾酮下降率–第3个月睾酮下降率	0.424	<0.001	0.196~0.609
	第1个月睾酮下降率–治疗前PSA密度	−0.038	0.767	−0.288~0.217
	第3个月睾酮下降率–治疗前PSA密度	0.196	0.121	−0.060~0.428
IVB期	进展时间–第1个月睾酮下降率	0.366	<0.001	0.198~0.512
	进展时间–第3个月睾酮下降率	0.537	<0.001	0.394~0.654
	进展时间–治疗前PSA密度	0.472	<0.001	0.319~0.602
	第1个月睾酮下降率–第3个月睾酮下降率	0.577	<0.001	0.442~0.686
	第1个月睾酮下降率–治疗前PSA密度	0.375	<0.001	0.209~0.521
	第3个月睾酮下降率–治疗前PSA密度	0.495	<0.001	0.345~0.620

注：相关性估算基于费希尔的r到z转换，标准误差依据Fieller、Hartley和Pearson公式计算。

3.4. 各分期不同睾酮水平分组与肿瘤进展时间的Kaplan-Meier生存分析

Kaplan-Meier法结合Log-rank检验分析显示，不同睾酮水平分组的肿瘤进展时间生存差异具有显著分期特异性，各分期生存曲线见图1~3。

① III期及以下：各睾酮水平亚组的累积生存曲线无明显分离，Log-rank检验显示组间差异无统计学意义(χ² = 2.381, df = 3, P = 0.497)，提示该期患者生存结局不受睾酮水平分组影响。

② IVA 期：低睾酮水平亚组的累积生存率显著高于高睾酮水平亚组，生存曲线分离明显，Log-rank检验显示组间差异有统计学意义(χ² = 18.488, df = 3, P < 0.001)，且ADT治疗后第三个月高睾酮亚组的生存曲线下降速度快于第一个月高睾酮亚组。

③ IVB期：低睾酮水平亚组的累积生存率显著高于高睾酮水平亚组，生存曲线分离趋势与IVA期一致，Log-rank检验显示组间差异有统计学意义(χ² = 25.104, df = 3, P < 0.001)。

Figure 1. Survival curves for stage III and below at two time points

图1. III期及以下两个时间点生存曲线

Figure 2. Survival curves for stage IVA at two time points

图2. IVA期两个时间点生存曲线

Figure 3. Survival curves for stage IVB at two time points

图3. IVB期两个时间点生存曲线

3.5. 各分期睾酮水平分组对肿瘤进展时间的Cox比例风险回归分析

以ADT治疗后第一个月及第三个月血清睾酮水平分组为自变量，肿瘤进展时间为因变量构建Cox比例风险回归模型，以ADT治疗后第三月低睾酮水平为参考组，结果显示睾酮水平分组对肿瘤进展时间的影响具有显著分期特异性，模型拟合及各亚组风险比(HR)详见表4。

① III期及以下：模型系数Omnibus检验显示总体得分χ² = 2.381，df = 3，P = 0.497，方程中各亚组HR的95%置信区间均跨1，且P值均> 0.05，提示睾酮水平分组并非该期患者肿瘤进展的独立影响因素。

② IVA期：模型系数Omnibus检验显示总体得分χ² = 18.488，df = 3，P < 0.001，ADT治疗后第三个月高睾酮亚组为肿瘤进展的独立危险因素(HR = 5.618, 95%CI: 1.934~16.319, P = 0.002)。

③ IVB期：模型系数Omnibus检验显示总体得分χ² = 25.104，df = 3，P < 0.001，ADT治疗后第三个月高睾酮亚组(HR = 0.283, P < 0.001)、第一个月低睾酮亚组(HR = 0.275, P < 0.001)为肿瘤进展的独立保护因素。

Table 4. Results of Cox proportional hazards regression analysis with time-varying covariates by stage

表4. 各分期睾酮水平分组对肿瘤进展时间的Cox比例风险回归分析

分期	变量	B值	SE值	瓦尔德χ^2	df	P值	HR (Exp (B))	95%CI (下限~上限)
III期及 以下	第1个月高睾酮	0.000	1.000	0.000	1	1.000	1.000	0.141~7.099
	第3个月高睾酮	−1.082	1.225	0.780	1	0.377	0.339	0.031~3.741
	第1个月低睾酮	−1.390	1.225	1.287	1	0.257	0.249	0.023~2.749
	模型Omnibus检验(χ^2/df/P)	-	-	2.381/3/ 0.497	-	-	-	-
	模型-2对数似然值	38.903	-	-	-	-	-	-
IVA期	第1个月高睾酮	1.201	4.311	0.038	1	0.846	3.323	1.070~10.327
	第3个月高睾酮	1.726	0.544	10.065	1	0.002	5.618	1.934~16.319
	第1个月低睾酮	0.000	0.577	0.000	1	1.000	1.000	0.323~3.101
	模型Omnibus检验(χ^2/df/P)	-	-	18.488/3/ <0.001	-	-	-	-
	模型-2对数似然值	194.667	-	-	-	-	-	-
IVB期	第1个月高睾酮	−0.121	0.386	0.099	1	0.753	0.886	0.416~1.886
	第3个月高睾酮	−1.261	0.364	12.033	1	<0.001	0.283	0.139~0.578
	第1个月低睾酮	−1.292	0.359	12.964	1	<0.001	0.275	0.136~0.555
	模型Omnibus检验(χ^2/df/P)	-	-	25.104/3/ <0.001	-	-	-	-
	模型-2对数似然值	547.887	-	-	-	-	-	-

4. 讨论

血清睾酮通过以下途径促进前列腺恶性肿瘤细胞生长：1. 雄激素受体信号通路激活；2. 细胞增殖与凋亡失衡[7]；3. 肿瘤微环境调控[8]。ADT药物包括GnRH^④激动剂/拮抗剂、抗雄激素药物及CYP17A1^⑤抑制剂，分别通过抑制垂体促性腺激素分泌、竞争性结合雄激素受体、阻断睾酮合成来降低血清睾酮水平等渠道抑制前列腺癌进展[9]。本研究聚焦国内前列腺癌患者，通过分析138名仅接受ADT治疗的前列腺癌患者临床数据，探讨了ADT治疗后第一个月、第三个月睾酮水平与不同分期患者肿瘤进展时间的关系。结果显示睾酮水平对前列腺癌肿瘤进展时间的影响存在显著的分期特异性，仅在IVA、IVB期患者中具有明确的预后价值，而在III期及以下患者中无明显关联。

ADT治疗后低睾酮状态对IVA、IVB期患者具有显著生存保护作用，生存分析显示低睾酮亚组肿瘤进展时间显著长于高睾酮亚组，且观察期内未达半数复发；Cox比例风险回归模型进一步验证，IVA期ADT治疗后第三个月高睾酮为肿瘤进展的独立危险因素，IVB期ADT治疗后第三个月高睾酮、第一个月低睾酮为独立保护因素。这一结果与ADT治疗机制高度契合[10]，晚期患者肿瘤负荷高，肿瘤细胞仍高度依赖雄激素增殖，维持低睾酮水平可有效抑制肿瘤活性[11]，而III期及以下患者肿瘤负荷低，雄激素依赖性减弱，ADT治疗的根治性效果更突出，故睾酮水平对进展时间的影响被显著削弱[12]。

ADT治疗后第三个月是评估患者预后的关键时间节点，相关性分析显示，IVA期仅ADT治疗后第三个月睾酮下降率与肿瘤进展时间显著相关，IVB期该指标相关系数(0.537)高于第一个月(0.366)，且生存曲线显示第三个月高睾酮亚组进展速度快于第一个月高睾酮亚组，提示长期睾酮控制对晚期患者预后的影响更显著，短期睾酮变化的预测价值有限。此外，基线PSA密度与IVA、IVB期患者肿瘤进展时间显著正相关，且在IVB期与睾酮下降率存在协同关联，二者结合可更全面评估进展风险，而早期患者中无此关联。

本研究局限性：① 本研究为单中心、回顾性分析，存在选择偏倚；② III期及以下前列腺癌患者仅ADT治疗数据样本量较小，可能影响统计效能；③ 观察时间间隔较长，肿瘤进展时间可能较统计结果有所提前；④ 未评估长期生存结局。后续需开展大样本前瞻性研究验证结论。

5. 结论

临床可根据分期针对性监测ADT治疗后睾酮水平：IVA、IVB期需重点关注治疗后第三个月睾酮水平，结合治疗前PSA密度评估进展风险，及时调整治疗方案；III期及以下患者无需将睾酮作为主要监测指标，随访重点可放在血清PSA及影像学检查上，为个体化干预提供参考。

伦理声明

本研究方案经重庆医科大学附属第二医院研究伦理委员会审查并批准。

披露声明

作者与任何对本手稿讨论的主题或材料具有经济利益或潜在利益冲突的组织或实体无关。这包括雇佣关系、顾问关系、酬金、股权或期权、专家证词、已获得或待申请的资助、专利及版税。

数据可用性声明

本研究中使用的数据可根据请求提供，包括文中的表格和图像。这些数据收集自重庆医科大学附属第二医院住院工作站系统。数据访问请求应发送至通讯作者。数据仅可用于非商业研究目的，且必须适当引用。数据将永久可访问。作者相信共享这些数据将支持科学进步并促进合作研究。

注 释

① ADT：雄激素剥夺疗法；

② AJCC分期：美国癌症联合委员会分期；

③ RECIST 1.1标准：实体瘤疗效评价标准1.1版；

④ GnRH：促性腺激素释放激素；

⑤ CYP17A1：细胞色素P450 17A1。

NOTES

^*通讯作者。