1. 引言
皮肌炎(dermatomyositis, DM)是一种罕见的特发性炎症性肌病[1] [2]，其中约15%~30%的病例可归为副肿瘤性皮肌炎(paraneoplastic dermatomyositis, PDM)，此类疾病与潜在恶性肿瘤存在密切关联[3]-[6]。及时识别特定典型的副肿瘤性皮肤病表现，有助于早期诊断潜在肿瘤，进而改善患者预后[7]。在40岁以下青壮年人群中，原发灶不明癌(carcinoma of unknown primary, CUP)合并副肿瘤性皮肌炎的病例尤为罕见，是肿瘤临床医师关注的重点。本文报告1例青壮年原发灶不明癌合并副肿瘤性皮肌炎的患者，探讨其诊断思路及个体化治疗策略，为临床中类似病例的诊疗提供参考。
2. 病例资料
患者男性，34岁，既往体健，否认肿瘤家族史及遗传倾向性疾病及传染性疾病史。2018年1月10日，饮用500 mL白酒1天后，面部及头皮出现紫红色斑丘疹，伴腰骶部酸痛及双上肢无力，无下肢活动障碍。于青岛大学附属医院皮肤科诊为“过敏性皮炎”，给予抗过敏药物、“地塞米松”治疗后，皮疹、上肢无力、腰骶部酸痛等症状有所缓解。2018年1月22日，无明显诱因出现呕吐、腹泻(水样便)、吞咽痛，皮疹及双上肢无力进行性加重，无发热、关节痛、呼吸困难、雷诺现象等表现。转诊于风湿免疫科。实验室检查结果如下：C反应蛋白19.50 mg/L，红细胞沉降率23.00 mm/60min，肌酸激酶(creatine kinase, CK) 11201.00 U/L，抗核抗体阳性(滴度1:320，胞浆颗粒型)，抗Ro-52抗体阳性(+++)，抗Jo-1抗体弱阳性(+)，抗SSA/Ro-52抗体阳性(+++)，补体C4 0.461 g/L，钾1.76 mmol/L，钠123 mmol/L，鳞状细胞癌相关抗原测定(SCC) 20.37 ng/mL，神经元特异性烯醇化酶水平为168.4 ng/mL。大腿磁共振成像(MRI) (见图1)示双侧大腿肌前群、后群、内侧群及双侧臀肌呈弥漫性STIR压脂高信号影，边缘模糊，部分肌间隙模糊，边界不清，受累肌群略肿胀，符合皮肌炎表现。给予甲泼尼龙、静脉注射免疫球蛋白及补钾、补钠治疗后，肢体无力、低钾血症改善，但缓解时间较短，3~4天即复发，反复发作并呈进行性加重。经多学科团队(Multi-Disciplinary Team, MDT)讨论，考虑皮肌炎、顽固性低钠低钾血症可能为副瘤综合征，始行肿瘤排查。
2018年2月5日颈部超声检查(见图2)提示左侧颈部IV区见1.0*0.9*0.6 cm肿大淋巴结，髓质不清；右侧锁骨上见1.7*1.4*0.9 cm肿大淋巴结，髓质不清。遂行超声引导下右侧颈部淋巴结穿刺活检，病理提示：非角化性癌，未分化型可能性大。免疫组织化学检查示广谱细胞角蛋白(CKpan) (+)，p40 (−)，p63 (−)，EB病毒(EBV) (−)。遂行纤维喉镜检查及鼻咽镜检查，见：鼻咽部光滑，右侧咽隐窝较左侧略浅，咽口清晰，会厌无红肿，双侧声带略充血，活动好，双侧梨状窝光滑，活检病理示：(鼻咽部)粘膜呈慢性炎，符合淋巴组织反应性增生，排除鼻咽癌可能。为寻找原发灶，行全身PET/CT检查，提示：① 右肺中叶及左肺下叶支气管壁明显增厚，近端支气管腔狭窄，部分肺组织不张，其内见扩张支气管影，代谢增高，最大标准摄取值约5.5；双肺多发斑片样磨玻璃密度影，右下肺为主，代谢增高，最大标准摄取值约1.8；较之前CT为新发病变，考虑肺内炎症可能性大，建议抗炎治疗后CT复查；② 纵隔内气管前腔静脉后1枚肿大淋巴结，代谢增高，最大标准摄取值 = 4.1，建议随访观察；③ 双侧胸腔积液(少量)。遂行纤维支气管镜检查，未发现明确病变，给予盲检，(右肺中叶活检)病理示：少许细支气管粘膜及肺组织呈慢性活动性炎，肺泡壁间隔增宽，II型肺泡上皮及纤维组织增生。(气管旁淋巴结穿刺液及双肺灌洗液)涂片内未发现恶性肿瘤细胞。
顽固性低钾低钠血症多见于ACTH分泌瘤，隐性的异位ACTH分泌瘤恶性程度低，肿瘤体积小，生长速度缓慢，原发病的症状不明显，但容易发生肿瘤转移，完善血ACTH、皮质醇节律检测、肾上腺CT、垂体MR等，肾上腺CT示双侧肾上腺大小形态可，实质内未见明显异常密度，垂体MR示垂体高度约2.3 mm，垂体内未见明显异常信号影。鞍底未见明显下陷，垂体柄未见明显偏移。视交叉未见明显受压。促肾上腺皮质激素(Adrenocorticotropic Hormone, ACTH) (8am) 10.52 pg/mL，促肾上腺皮质激素(0am) 18.22 pg/mL，皮质醇(8am) 911.90 nmol/L，皮质醇(4am) 825.20 nmol/L，皮质醇(0am) 1098.00 nmol/L，而异位ACTH分泌瘤表现为ACTH异常增高，皮质醇降低，该结果与异位ACTH分泌瘤表现不相符合，除外ACTH分泌瘤。
经多学科团队讨论认为右锁骨上淋巴结穿刺活检病理明确，此位置淋巴结转移癌来源于肺、食管及头颈部癌可能性大，结合PET/CT表现，考虑原发肺癌并锁骨上淋巴结转移可能性大，原发肺癌可能为粘膜下病变，纤支镜活检深度较浅，可能导致活检病理阴性，亦不排除原发灶隐匿癌。患者合并皮肌炎、低钾血症，经风湿免疫科对症治疗后反复发作，考虑副瘤综合征可能性大。多学科团队一致认为患者肌无力仅累及到四肢近端，未累及呼吸肌及眼肌，心肺功能无异常，风湿免疫科免疫抑制治疗无效，肌酸激酶(16201.00 U/L，进行性升高)，考虑肌酸激酶高、肌无力系肿瘤所致，非化疗绝对禁忌症，控制肿瘤可能缓解病情，病理明确但病变范围不确定，化疗可能为目前最有效治疗，可能挽救患者生命。患者年轻，家属治疗意愿强烈，经与患者家属充分沟通知情并同意化疗。经讨论建议给予抗癌谱较广的“TP”方案化疗。遂于3月3日行TP方案化疗：脂质体紫杉醇150 mg d1、8；顺铂60 mg d1、8，21天为1周期。化疗第2天患者肌无力明显好转，可下床自由活动，血钾升至2.95 mmol/L。3月5日无明显诱因出现发热，最高体温达40℃，并合并高钾血症(钾6 mmol/L)、高尿酸血症(尿酸808 umol/L)、重度肌无力，并迅速陷入昏迷，不除外肿瘤溶解综合征。遂转入重症监护室(ICU)，支气管肺泡灌洗液培养检出鲍曼不动杆菌，接受连续性肾脏替代治疗(CRRT)、水化及联合抗感染治疗。于ICU治疗1周后感染好转，体温恢复正常，神志清，尿酸降至正常，血钾降低至2.8 mmol/L，肌无力无明显改善，经多学科会诊考虑与肿瘤相关，建议继续给予脂质体紫杉醇及顺铂第8天用药，用药后患者肌无力逐渐好转，血钾缓慢升高。在ICU治疗20天后血钾升至3.2 mmol/L，转回肿瘤科。其后继续给予第2周期化疗，因患者治疗中出现顺铂过敏、严重胃肠道反应等并发症，不可耐受，化疗方案调整为单药脂质体紫杉醇150 mg d1、8，21天重复。2周期化疗后患者皮肌炎明显减轻，肌无力明显改善，血钾升至3.62 mmol/L，复查颈部超声示：双锁骨上淋巴结较前略缩小，疗效评价为部分缓解(Partial Response, PR)。6个周期单药脂质体紫杉醇化疗后，复查双锁骨上肿大淋巴结消失(见图3)，评价疗效完全缓解(complete response, CR)，血清肌酸激酶及神经元特异性烯醇化酶水平恢复正常(见图4)，肌无力消失，皮肌炎完全消退，血钾血钠恢复正常。随访至2026年1月，患者维持CR，回归正常工作生活。本病例报道已获患者本人知情同意。
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Figure 1. Axial and coronal MR images of the thigh. Inflammatory edema is indicated by red arrows
图1. 大腿磁共振MR的横断面和冠状面，红色箭头所指为炎性水肿
Figure 2. Pre-treatment ultrasound findings of the neck
图2. 治疗前颈部超声表现
Figure 3. Ultrasound findings of the neck after 6 cycles of chemotherapy
图3. 6周期化疗后复查颈部超声表现
Figure 4. Changes in serum potassium, sodium, creatine kinase, neuron-specific enolase (NSE), and squamous cell carcinoma antigen (SCC) levels during chemotherapy cycles (Note: C1 = after the first cycle of chemotherapy)
图4. 血钾、血钠、肌酸激酶、神经元特异性烯醇化酶(NSE)及鳞状细胞癌相关抗原测定(SCC)随化疗周期变化(注：C1为第1周期化疗后)
3. 讨论
副肿瘤皮肌炎(Paraneoplastic Dermatomyositis, PDM)是一类与恶性肿瘤高度相关的自身免疫性炎症性肌病，属于副肿瘤综合征的重要亚型。其核心特征为皮肤特异性损害、近端肌无力及潜在恶性肿瘤的高发性，严重影响患者预后。近年来，随着免疫学与分子生物学技术的发展，PDM的病理机制研究已深入至抗原模拟、干扰素通路调控等分子层面，临床诊断形成了“临床表型–血清抗体–影像学”三位一体的新模式，治疗也从传统免疫抑制向靶向治疗迈进。
PDM的核心发病机制被证实为肿瘤抗原与肌组织抗原的分子模拟现象。研究发现，胶质瘤、肺癌等肿瘤组织可异常表达TIF1-γ、NXP2等蛋白[5] [8]，其同源表位与肌纤维表面抗原具有高度相似性，引发自身抗体的交叉识别。其中，抗TIF1-γ抗体在脑肿瘤相关PDM中的阳性率高达92.4% [9]，且该抗体可同时结合肿瘤细胞与肌纤维，激活补体系统与细胞毒性T细胞，导致双重组织损伤。此外，肿瘤细胞分泌的IL-6、IL-17等炎症因子[10]可上调肌细胞MHC-I分子表达[11]，进一步放大免疫攻击效应。现代研究证实，I型干扰素(IFN)信号通路在PDM的皮肤与肌肉损伤中发挥关键作用[12] [13]。肿瘤微环境与自身免疫反应共同诱导IFN-α/β释放，通过激活JAK-STAT通路促进趋化因子分泌，招募炎性细胞浸润靶器官，形成“干扰素特征”基因表达谱[14]。该通路的异常激活不仅加剧微血管损伤，还与皮肤异色症、Gottron丘疹等特征性皮损的形成密切相关[8]。PDM的发病存在明显遗传倾向，HLA-DRB1*03等基因型与疾病易感性相关[15]。同时，“炎性衰老”机制在老年患者中尤为突出，衰老细胞分泌的促炎因子与肿瘤微环境相互作用，加速自身免疫反应的启动与进展。
PDM的临床表现具有显著异质性，皮肤损害可早于肿瘤诊断，成为潜在恶性肿瘤的重要预警信号。典型皮肤表现包括眶周紫红色水肿斑(Heliotrope征)、掌指关节伸侧Gottron丘疹、V形区与披肩征皮肤异色症，其中“恶性红斑”提示高肿瘤风险。肌肉受累以对称性近端肌无力为主，骨盆带肌群受累最常见，严重时可出现吞咽困难与心肌受累。此外，大多数的患者皮肌炎症状先于肿瘤诊断，肿瘤复发时可伴随肌酸磷酸激酶(CK)显著升高(增幅 > 50%)。
PDM的诊断需整合临床、血清学、影像学与病理检查。肌肉MRI可清晰显示炎性浸润范围，替代部分侵入性肌活检；皮肤与肌肉组织病理可见毛细血管密度降低(降至正常1/3)、C5b-9膜攻击复合物沉积及肌纤维坏死(坏死率 > 40%)。肿瘤筛查采用风险分层策略：高风险人群(抗TIF1-γ/NXP2抗体阳性、老年患者)需进行全面影像学筛查(胸部CT、腹部超声、肿瘤标志物检测等)，必要时行PET-CT；低风险人群可采用针对性筛查方案。本例患者为青壮年男性，首发症状为面部及头皮皮肤斑丘疹，有饮酒诱因，肌无力症状不典型，抗过敏治疗有好转，易误诊为过敏性皮炎。其后症状复发并加重，实验室检查及影像学检查提示皮肌炎，免疫抑制治疗疗效不佳，提示PDM可能性大。经全面影像学检查，仅发现双锁骨上淋巴结异常肿大，穿刺活检证实为转移性非角化型癌。PET/CT检查发现右肺中叶及左肺下叶支气管壁明显增厚，近端支气管腔狭窄，部分肺组织不张，其内见扩张支气管影，代谢增高，纵隔内气管前腔静脉后1枚肿大淋巴结，代谢增高。提示肺癌可能，经纤支镜检查及EBUS穿刺活检排除原发肺癌。
PDM的治疗需遵循“肿瘤治疗优先”原则，多数患者在肿瘤根治后皮肌炎症状可显著缓解。研究表明，手术切除、放化疗等抗肿瘤治疗可使60%以上患者的皮肤与肌肉症状改善，肌酶水平下降。因此，早期识别并根治潜在肿瘤是改善PDM预后的关键。PDM的复杂性要求风湿免疫科、皮肤科、肿瘤科、放射科等多学科协作，实现肿瘤筛查、炎症控制与康复治疗的一体化管理。MDT模式可显著缩短诊断时间，优化治疗方案，降低并发症发生率。PDM的预后与肿瘤类型、分期、抗体谱及治疗时机密切相关。早期诊断并根治肿瘤的患者5年生存率显著提高。本病例的确诊及成功治疗充分体现了MDT (multidisciplinary team多学科团队)诊疗的必要性及重要性。对于原发灶不明的颈部淋巴结转移癌并伴PDM的患者，如何选择治疗，MDT讨论尤为重要，集思广益，可给患者提供最有效、最安全、最经济的治疗方案。本病例治疗过程中病情反复，一度危及生命，经MDT把握了最佳治疗时机，在ICU强力抢救后生命体征平稳时及时应用化疗，取得了明显的疗效，挽救了患者的生命。
目前PDM研究仍存在诸多争议：肿瘤筛查的最佳频率与成本效益比尚未明确；靶向治疗(如JAK抑制剂)在肿瘤共存患者中的长期安全性需进一步验证；部分患者(如无肌病型PDM)的肿瘤关联强度仍需大样本研究证实。未来研究方向包括：探索新型肿瘤相关自身抗体标志物、开发更精准的靶向治疗药物、建立标准化的风险分层筛查与随访体系。
结合本例患者的诊疗经验，结合文献复习，总结三点临床启示。第一，青壮年皮肌炎患者出现难治性症状(如肌无力反复、低钾血症难以纠正)时，需及时开展全面肿瘤筛查。尽管副肿瘤性皮肌炎相关恶性肿瘤多见于40岁以上人群[16]，但本例34岁患者存在顽固性低钾血症且对免疫抑制治疗效果不佳，提示需进一步排查潜在肿瘤，不可因年龄、肿瘤家族史等因素忽视肿瘤排查。第二，“临床表型–血清抗体–影像学”三位一体的诊断模式，其核心价值在于三者的协同印证与互补，而非孤立判断，这也是本例患者最终得以明确诊断、制定个体化治疗方案的关键，也为青壮年CUP合并PDM的诊断提供了重要的临床范式。第三，治疗过程中经过多次多学科讨论及协作，准确判断病情，精准把握治疗时机，积极处理并发症，为抗肿瘤治疗创造机会，挽救了患者生命，凸显了高效的多学科协作的必要性及重要性。
4. 结论
综上，青壮年皮肌炎患者出现难治性肌无力及顽固性低钾低钠血症时，应注重开展肿瘤筛查。副肿瘤性皮肌炎的治疗需遵循“肿瘤治疗优先”原则，肿瘤根治后皮肌炎症状可显著缓解。原发灶不明的颈部淋巴结转移癌需进行全面的影像学、血清学及病理学检查积极查找原发灶，原发灶不明确的可根据病理类型选择广谱的抗肿瘤药物治疗，积极处理并发症有助于改善生存时间及生活质量。对于此类疑难复杂病例，及时的MDT讨论尤为重要，有助于准确判断病情，精准把握治疗时机，改善患者生存。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者。