合并心房颤动的大面积脑梗死患者预防 下肢深静脉血栓的最佳方案及抗凝 启动时机的临床研究

Optimization of Prophylactic Regimen and Timing of Anticoagulation Initiation for Lower Extremity Deep Venous Thrombosis in Patients with Large Hemispheric Infarction Complicated by Atrial Fibrillation

摘要: 目的：探讨合并心房颤动(AF)的大面积脑梗死(LHI)患者下肢深静脉血栓(DVT)的最佳预防方案，分析不同抗凝启动时机的安全性与有效性，为临床制定个体化血栓预防策略提供循证依据。方法：采用回顾性队列研究，纳入2018年1月至2025年12月内蒙古自治区人民医院住院的合并AF的LHI患者。根据住院期间主要DVT预防策略及抗凝启动时间进行分组。以双下肢静脉彩色多普勒超声证实的DVT形成为有效性结局，以颅内出血、消化道出血等任意出血事件为安全性结局。采用Firth校正的多因素logistic回归模型分析不同策略与结局事件的关联，并通过Kaplan-Meier法描述出血事件的累积风险。结果：91例患者中17例发生DVT，发生率为18.79%。单因素分析显示不同预防方案组DVT发生率差异有统计学意义(P < 0.001)；Firth校正的多因素logistic回归分析显示，以单独一种血小板 + 小剂量肝素组为参照，单独机械预防组(调整后OR = 22.99，95% CI: 4.16~244.50，P < 0.001)、单独一种抗血小板组(OR = 7.90, 95% CI: 1.59~78.40, P = 0.009) DVT发生风险显著升高，与单独两种抗血小板组、单独抗凝组无显著差异(P > 0.05)；各方案组任意出血事件发生率无显著差异(均P > 0.05)。不启动抗凝、1~2 d或3~7 d启动抗凝这三组对DVT的发生率差异具有统计学意义(P < 0.001)；不启动抗凝、1~2 d或3~7 d启动抗凝对任意出血事件颅内出血、消化道出血)三组比较无显著统计学差异(P > 0.05)，且累积风险均无显著差异(均P > 0.05)。结论：一种抗血小板药物联合小剂量肝素的预防方案在降低合并AF的LHI患者DVT发生风险方面具有更优的风险获益比；入院1~2 d启动抗凝治疗可能安全且有效。

Abstract: Objective: To explore the optimal prophylactic regimen for lower extremity deep venous thrombosis (DVT) in patients with large hemispheric infarction (LHI) complicated by atrial fibrillation (AF), and to analyze the safety and efficacy of different anticoagulation initiation timings, so as to provide evidence-based basis for clinical individualized thrombosis prevention strategies. Methods: This study was designed as a retrospective cohort analysis including patients with large hemispheric infarction (LHI) complicated by atrial fibrillation (AF) who were admitted to the People’s Hospital of Inner Mongolia Autonomous Region between January 2018 and December 2025. Patients were stratified according to the primary in-hospital prophylactic strategies for lower extremity deep venous thrombosis (DVT) and the timing of anticoagulation initiation. The primary outcome was the occurrence of DVT confirmed by color Doppler ultrasonography of both lower extremities. Safety outcomes were defined as any bleeding events during hospitalization, including intracranial hemorrhage and gastrointestinal bleeding. Associations between different prophylactic strategies, anticoagulation timing, and clinical outcomes were evaluated using multivariable logistic regression with Firth’s penalized likelihood correction. The cumulative incidence of bleeding events was further described using the Kaplan-Meier method. Results: Among the 91 patients, 17 developed DVT, with an incidence of 18.79%. Univariate analysis showed that (P < 0.001). Multivariate logistic regression analysis with Firth correction showed that compared with the single antiplatelet plus low-dose heparin group, the risk of DVT was significantly increased in the mechanical prophylaxis alone group (adjusted OR = 22.99, 95%CI: 4.16~244.50, P < 0.001) and the single antiplatelet alone group (OR = 7.90, 95% CI: 1.59~78.40, P = 0.009), while there was no significant difference in the dual antiplatelet alone group and anticoagulation alone group (P > 0.05). There was no significant difference in the incidence of any bleeding events among all regimen groups (all P > 0.05). There were statistically significant differences in the incidence of DVT among the three groups (no anticoagulation, anticoagulation initiated at 1~2 days, and anticoagulation initiated at 3~7 days) (P < 0.001). However, no significant differences were observed among the three groups in terms of any bleeding events (including intracranial hemorrhage and gastrointestinal bleeding) (P > 0.05). Furthermore, no significant differences were found in the cumulative risk of bleeding events among the groups (all P > 0.05). Conclusion: A prophylactic regimen consisting of a single antiplatelet agent combined with low-dose heparin demonstrated a more favorable risk benefit profile in reducing the risk of DVT in patients with AF-related LHI. Initiation of anticoagulation therapy with 1~2 days after admission may be both safe and effective.

1. 引言

大面积脑梗死(Large Hemispheric Infarction, LHI)是神经内科致死、致残率极高的急危重症，患者因卒中后肢体运动功能障碍、长期卧床导致下肢血流瘀滞，成为下肢深静脉血栓(Deep Venous Thrombosis, DVT)形成的高危人群[1] [2]。DVT不仅会导致患肢肿胀、疼痛，严重时可引发肺栓塞，进一步增加患者的死亡风险，显著影响临床预后。心房颤动(Atrial Fibrillation, AF)作为心源性卒中的首要病因，可通过血液高凝状态、血流动力学异常等机制，进一步提升LHI患者的DVT发生风险[3] [4]。

目前抗凝治疗是DVT药物预防的核心手段，但合并AF的LHI患者存在较高的颅内出血风险，抗凝治疗的启动时机、预防方案的选择始终是临床决策的难点与争议点[5]-[8]。现有临床指南对卒中后抗凝启动时间的推荐存在分歧：1-3-6-12天规则提出根据卒中严重程度分层启动，重度卒中(NIHSS评分 ≥ 16分)需延迟至12天[9]；部分研究则建议对大面积脑梗死患者延迟2周抗凝以规避出血风险[10]。而《柳叶刀》近期发表的OPTIMAS试验显示，缺血性卒中合并AF患者在发病4天内启动直接口服抗凝药，其安全性与延迟启动无显著差异[8] [11]。

因此，本研究以合并AF的LHI患者为研究对象，通过回顾性分析不同DVT预防方案的疗效与安全性，同时探讨抗凝治疗的最佳启动时机，旨在为临床制定安全、有效的血栓预防策略提供循证依据。

2. 材料与方法

2.1. 研究对象

选取2018年1月至2025年12月于内蒙古自治区人民医院神经内科住院治疗的合并AF的LHI患者。符合大面积脑梗死诊断[12]并经头颅CT/MRI证实；AF诊断符合《心房颤动诊断和治疗指南》相关标准[9]。纳入标准：① 符合上述LHI及AF诊断标准；② 入院时双下肢静脉彩超提示无DVT形成；③ 无血液系统疾病；④ 临床资料完整；⑤ 患者及家属签署知情同意书。排除标准：① 合并严重心、肝、肾功能衰竭；② 合并胸腹部脏器严重损伤或活动性出血；③ 下肢畸形、皮肤破损等无法行下肢血管彩超检查；④ 凝血功能指标显著异常；⑤ 妊娠期、哺乳期女性；⑥ 合并恶性肿瘤；⑦ 入组前1个月内使用抗凝药物或长期规律抗凝；⑧ 存在抗凝药物使用禁忌症；⑨ 既往有下肢血管疾病或静脉血栓病史；⑩ 近2周内双下肢DVT阳性；⑪ 头颅CT/MRI提示脑出血、出血性脑梗死、蛛网膜下腔出血或动静脉畸形；⑫ 近3个月有脑卒中、脑外伤或心肌梗死病史；⑬ 存在昏迷、意识障碍或严重精神行为异常；⑭ 近3个月参与其他临床研究；⑮ 合并自身免疫性疾病或活动性感染。

2.2. 分组方法

① 根据住院期间采用的主要DVT预防及抗栓策略分为5组：一种抗血小板药物 + 小剂量肝素组、单独一种抗血小板治疗组、单独两种抗血小板治疗组、单独抗凝治疗组、单独机械预防组(采用间歇充气加压装置，IPC)；② 根据抗凝治疗启动时间分为2组：入院1~2 d启动抗凝组、入院3~7 d启动抗凝组。

2.3. 临床数据收集

2.3.1. 基线资料

记录患者年龄、性别、既往基础病史(高血压、糖尿病等)、梗死部位、入院感染情况、重症监护室住院天数；抗凝、镇静、脱水药物使用情况，中心静脉置管、机械通气实施情况；采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评估卒中严重程度，记录入院、出院时评分及评分加重情况(意识加重1分或肢体肌力加重2分或NIHSS评分整体加重4分定义为评分加重)；同时记录LHI急诊治疗方式(取栓、溶栓、取栓 + 溶栓)及DVT预防方案。

2.3.2. 实验室指标

检测并记录患者入院时、入院第7/10天或DVT形成前的D-二聚体(采取入院时和入院5天或7天的两次D-二聚体数值，计算差值、前比后比值、后比前比值)、血小板计数、血红蛋白(Hb)、血小板分布宽度(PDW)、前白蛋白、同型半胱氨酸(HCY)；同时记录电解质紊乱、胃内容物潜血、粪便潜血检测结果。

2.3.3. 影像学资料

收集患者入院时、住院期间、出院时双下肢多普勒超声检查结果，记录DVT阳性事件；收集头颅CT检查结果，记录颅内出血或出血转化情况。

2.3.4. 观察指标

主要结局指标：双下肢静脉多普勒超声证实的DVT形成；次要结局指标：任意出血事件，包括颅内出血(脑出血、出血性脑梗死)和消化道出血(胃内容物潜血阳性、粪便潜血阳性或显性出血)。

2.4. 统计学方法

采用SPSS 27.0统计软件进行数据分析。正态分布计量资料以均数 ± 标准差($\overline{x}\pm s$ )表示，非正态分布计量资料以中位数(四分位数) [M (Q1, Q3)]表示，组间比较行Mann-Whitney U检验；计数资料以例(%)表示，组间比较行χ²检验，若理论频数 < 5则采用Fisher确切概率法校正。采用Firth校正的多因素logistic回归模型进行亚组分析，探讨不同预防方案、抗凝启动时机与DVT形成、出血事件的关联，并绘制森林图。采用Kaplan-Meier法绘制颅内出血、消化道出血事件的累积发生曲线，组间曲线差异行Log-rank检验。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

3. 结果

3.1. 患者基线特征与DVT形成的单因素分析

本研究共纳入91例合并AF的LHI患者，其中17例发生下肢DVT，发生率为18.79%。单因素分析显示，高血压病史、入院NIHSS评分、电解质紊乱、低蛋白血症、血小板分布宽度异常、D-二聚体差值及比值、预防方案、抗凝启动时间与DVT形成显著相关(均P < 0.05)；而性别、年龄、糖尿病病史、同型半胱氨酸水平、入院后感染、意识障碍、脱水/镇静药物使用、机械通气、中心静脉置管等指标与DVT形成无显著统计学差异(均P > 0.05)。

1~2 d启动抗凝组共29例，3~7 d启动抗凝组共62例；1~2 d抗凝组入院NIHSS评分为[18.0 (12.0, 24.0)分]，显著高于晚期抗凝组[12.0 (8.0, 20.0)分] (Z = −2.658, P = 0.008)，提示早期抗凝组患者基线卒中病情更重。详见表1。

Table 1. Univariate analysis of baseline characteristics and lower extremity deep venous thrombosis formation in patients [n (%)/M (Q1, Q3)]

表1. 患者基线特征与DVT形成的单因素分析[n (%)/M (Q1, Q3)]

因素	有下肢深静脉血栓(n = 17)	z/χ^2值	P值
性别
男	7 (16.7%)	0.208^a	0.648
女	10 (20.4%)
年龄(岁)	77 (69, 81)	−0.377	0.706
既往病史
高血压	15 (26.8%)	6.295^a	0.012^*
糖尿病	6 (27.3%)	0.763	0.383
入院情况
同行半胱氨酸	9 (22.0%)	0.525^a	0.469
NIHSS评分加重	5 (21.7%)	0.016	0.900
入院NIHSS评分(分)	20 (17, 26)	−2.658	0.008^**
大面积脑梗死急诊治疗
取栓	8 (61.5%)	3.715	0.266
溶栓	20 (83.3%)
取栓 + 溶栓	4 (100.0%)
方案
气压泵	8 (57.1%)	21.934	<0.001^**
单板 + 抗凝	1 (3.6%)
单独抗板	8 (29.6%)
两种抗板	0 (0.0%)
单独抗凝	0 (0.0%)
抗凝启动时间(d)
1~2 d	1 (3.4%)	12.826	<0.001^**
3~7 d	0 (0.0%)
入院NIHSS分级(分)
8~15分	5 (31.3%)	5.356	0.047^*
16~25分	10 (19.6%)
>26分	1 (4.2%)
D二聚体异常(mg/L)	10 (21.7%)	0.573^a	0.449

注：1) 连续变量以均数 ± 标准差或中位数(四分位间距)表示，分类变量以例数(百分比)表示。2) ^*代表P < 0.05，^**代表P < 0.01。3) 方案中气压泵代表：单纯机械预防，单板 + 抗凝代表：一种抗血小板药物 + 小剂量肝素，单独抗板代表：单独一种抗血小板治疗，两种抗板代表：单独两种抗血小板治疗，单独抗凝代表：单独抗凝治疗。

3.2. 不同预防方案与DVT形成的关联分析

Firth校正的多因素logistic回归模型亚组分析得出，以一种抗血小板 + 小剂量肝素组为参照，调整性别、NIHSS分级、入院D-二聚体状态及急诊治疗方式后，单独机械预防组的DVT发生风险显著升高(调整后OR = 22.99，95% CI: 4.16~244.50，P < 0.001)，单独一种抗血小板组的DVT发生风险亦显著升高(OR = 7.90, 95% CI: 1.59~78.40, P = 0.009)；单独两种抗血小板组(OR = 0.99, 95% CI: 0.01~20.14, P = 0.993)、单独抗凝组(OR = 0.66, 95% CI: <0.01~13.26, P = 0.799)的DVT发生风险与参照组相比无显著统计学差异，提示一种抗血小板 + 小剂量肝素治疗组与DVT发生率低相关。为了更直观地观察不同治疗方案与DVT形成的关系，绘制亚组分析森林图。详见表2、图1。

Table 2. Association between different treatment regimens and positive lower extremity venous ultrasound: Adjusted OR (95% CI)

表2. 不同治疗方案与下肢静脉超声阳性的关联：调整后OR (95% CI)

治疗方案	样本量(n)	超声阳性事件数	OR (95% CI)	P值
单独机械预防	14	8	22.99 (4.16, 244.50)	<0.001
单板 + 抗凝(参照)	28	1	1.00 (参照)
单独抗板	27	8	7.90 (1.59, 78.40)	0.009
两种抗板	9	0	0.99 (0.01, 20.14)	0.993
单独抗凝	13	0	0.66 (<0.01, 13.26)	0.799

注：OR为调整后优势比，括号内为95%置信区间；下肢静脉超声阳性表示下肢静脉血栓形成；治疗方案注释同表1。

注：1) OR为调整后优势比，括号内为95%置信区间；2) 治疗方案注释同表1。

Figure 1. Forest plot of subgroup analysis of different treatment regimens versus the reference group (single antiplatelet + low-dose heparin) for positive lower extremity venous ultrasound

图1. 不同治疗方案相对于参照组(单板 + 抗凝)与下肢静脉超声阳性的亚组分析森林图

3.3. 不同预防方案与出血事件的关联分析

Firth校正的多因素logistic回归模型亚组分析显示，以一种抗血小板 + 小剂量肝素组为参照，调整性别、NIHSS分级、入院D-二聚体状态及急诊治疗方式后，各预防方案组的任意出血事件发生风险均无显著统计学差异(均P > 0.05)。提示一种抗血小板 + 小剂量肝素方案与单独机械预防、单独一种抗/两种抗血小板、单独抗凝方案相比，未增加患者颅内出血或消化道出血的风险。详见表3。

Table 3. Association between different treatment regimens and any bleeding outcome

表3. 不同治疗方案与任意出血(any bleeding)结局的关联

治疗方案	OR (95% CI)	P值
单板 + 抗凝(参照)	1.00 (参照)	-
单独机械预防	0.50 (0.00, 6.49)	0.633
单独抗板	2.45 (0.53, 14.69)	0.255
两种抗板	0.40 (0.00, 4.98)	0.513
单独抗凝	2.16 (0.27, 15.77)	0.442

注：1) 任意出血定义为颅内出血或消化道出血之一；2) 治疗方案注释同表1。

3.4. 不同抗凝启动时机与DVT及出血事件的关联分析

3.4.1. 有效性分析

1~2 d启动抗凝组DVT发生率为3.4% (1/29)，3~7 d启动抗凝组为0.0% (0/62)，两组比较差异具有显著统计学意义(χ² = 16.259, P < 0.001)；结合基线特征分析，早期抗凝组患者NIHSS评分更高、卒中病情更重，在此前提下其DVT发生率仍处于较低水平，提示早期抗凝可有效降低DVT发生风险。

3.4.2. 安全性分析

1~2 d启动抗凝组颅内出血发生率为6.9%，3~7 d启动抗凝组为0.0%，不启动抗凝组为8.0%，三组比较无显著统计学差异(χ² = 0.574, P = 0.857)；1~2 d抗凝组消化道出血发生率为6.9%，3~7 d抗凝组为8.3%，不启动抗凝组为2.0%，三组比较无显著统计学差异(χ² = 2.201, P = 0.442)。Kaplan-Meier曲线分析显示，1~2 d抗凝组与3~7 d抗凝组同不启动抗凝组的颅内出血累积风险(Log-rank χ² = 0.258, P = 0.614)、消化道出血累积风险(Log-rank χ² = 0.902, P = 0.338)均无显著差异。提示1~2 d抗凝未增加患者出血风险，安全性良好。详见表4、图2。

Table 4. Association between anticoagulation initiation at different times and positive lower extremity venous ultrasound and any bleeding outcome

表4. 不同时间启动抗凝与下肢静脉超声阳性和任意出血(any bleeding)结局的关联

抗凝治疗启动时间	有下肢深静脉血栓形成	头颅CT出血	消化道出血
不启动抗凝	16 (32.0%)	4 (8.0%)	1 (2.0%)
入院1~2 d	1 (3.4%)	2 (6.9%)	2 (6.9%)
入院3~7 d	0 (0.0%)	0 (0.0%)	1 (8.3%)
统计值	16.259	0.574	2.201
P值	< 0.001	0.857	0.442

注：1) 下肢静脉超声阳性定义为下肢深静脉血栓形成，任意出血定义为颅内出血或消化道出血之一；2) 采用卡方检验进行组间比较，因2个格子理论频数 < 5，采用Fisher确切概率法校正。

(A)

(B)

(A) 头颅CT出血事件；(B) 消化道出血事件。组间比较采用Log-rank检验(P值见图中标注)。组0代表没有启动抗凝，组1代表1~2 d启动抗凝，组2代表3~7 d启动抗凝。

Figure 2. Descriptive Kaplan-Meier curves of anticoagulation initiation time groups and bleeding events (admission = 0)

图2. 抗凝启动时间分组与出血事件的描述性Kaplan-Meier曲线(入院 = 0)

4. 讨论

4.1. 合并AF的LHI患者DVT最优预防方案的选择

下肢DVT是LHI患者住院期间的常见并发症，其发生与肢体活动障碍导致的血流瘀滞、血管内皮损伤、血液高凝状态密切相关，而AF所致的心房收缩功能丧失、血流瘀滞会进一步激活凝血系统，使DVT发生风险显著升高[4] [13] [14]。本研究结果显示，一种血小板药物联合小剂量肝素的预防方案，相较于单独机械预防[15] [16]、单独一种单抗血小板治疗，能显著降低合并AF的LHI患者的DVT发生风险，且未增加出血事件发生风险，提示该方案具有更优的风险–获益比，是最佳预防方案。

本研究中单独两种抗血小板治疗与一种抗血小板抗 + 小剂量肝素的预防效果无差异统计学意义(P > 0.05)，但同时据相关文献报道在脑卒中合并房颤患者中应用单独两种抗血小板药物及联合其他药物可以显著提高治疗效果(如并发症的发生、栓塞事件等)，但出血事件的风险率和发生率与其他治疗策略相比相应的增加[17]-[20]。而本研究中各种治疗方案与出血事件的关系分析中得出差异无统计学意义(P > 0.05)。这意味着一种抗血小板药物 + 小剂量抗凝策略可以更加有效且安全地应用于大面积脑梗死患者预防下肢深静脉血栓形成。

4.2. 合并AF的LHI患者抗凝启动时机的临床价值

抗凝启动时机的选择是合并AF的LHI患者临床治疗的核心难点，平衡血栓预防与出血风险是制定治疗策略的关键[21]-[24]。本研究结果显示，入院不启动抗凝的DVT发生率、颅内出血、消化道出血发生率与入院1~2 d、3~7 d启动抗凝组相较略高，但三组的颅内出血、消化道出血累积风险无显著差异，提示早期启动抗凝治疗安全且有效，这一结论与国内外最新研究成果相符[8]。

1~2 d启动抗凝组患者的基线NIHSS评分显著高于3~7 d启动抗凝组，提示其卒中病情更重，理论上DVT发生风险更高，但本研究中1~2 d抗凝组的DVT发生率仍处于较低水平，充分说明1~2 d抗凝能及时抑制凝血系统激活，阻断血栓形成的病理过程，有效降低DVT发生风险。OPTIMAS试验纳入3621例AF相关急性缺血性卒中患者，发现发病4 d内启动直接口服抗凝药与7~14 d延迟启动相比，出血风险无显著差异，且非劣效于延迟启动[11]；《心源性卒中抗凝治疗中国专家共识(2022版)》也明确提出，对于无明确出血禁忌的AF相关大面积脑梗死患者，可在入院48h内启动抗凝治疗[18]。

4.3. 研究局限性与未来展望

本研究为单中心回顾性研究，存在一定局限性：① 样本量较小(91例)，可能存在选择偏倚与信息偏倚，且未收集两种血小板 + 小剂量肝素等联合方案的临床数据，研究结果的外推性有限；同时样本量不足是本研究的核心局限，直接导致无法发现1~2 d早期抗凝组在数值上更高的颅内出血发生率背后可能存在的潜在出血风险增加，未能充分评估早期抗凝的出血安全性，存在临床风险低估的可能性；② 随访时间较短，未评估DVT形成对患者长期预后(如肺栓塞、肢体功能恢复、远期死亡率)的影响，也未分析抗凝治疗对缺血事件复发(如脑栓塞、短暂性脑缺血发作)的预防效果；③ 未深入探讨D-二聚体、NIHSS评分等指标与DVT形成的量化关系，无法构建精准的风险预测模型。

未来可从以下方面开展进一步研究：① 开展多中心、大样本的前瞻性队列研究，扩大研究对象范围，纳入更多联合预防方案，进一步验证本研究结论，同时通过大样本量充分评估早期抗凝的出血风险，明确其安全应用的边界和临床适用人群；② 设计随机对照试验，对比不同抗凝启动时间(1~2 d, 3~7 d, >7 d)及不同抗凝药物(低分子肝素、直接口服抗凝药)的疗效与安全性；③ 整合患者基线特征、临床指标、影像学结果等多维度数据，构建合并AF的LHI患者DVT发生风险的预测模型，为临床精准预防提供工具；④ 延长随访时间，评估不同预防方案与抗凝启动时机对患者长期预后的影响，为制定全程化的血栓预防策略提供依据。

5. 结论

对于合并心房颤动的大面积脑梗死患者，一种抗血小板药物联合小剂量肝素的预防方案在降低下肢深静脉血栓发生风险方面具有更优的风险–获益比，且不增加颅内出血、消化道出血等出血事件的发生风险；在严格评估患者出血风险、排除出血禁忌证并进行动态临床监测的前提下，入院1~2 d启动抗凝治疗安全且有效，可显著降低下肢深静脉血栓的发生风险，虽在本研究中未显示出出血风险的统计学差异，但早期抗凝组颅内出血发生率在数值上更高，提示临床应用中需警惕其潜在的出血倾向。本研究结果为临床合并心房颤动的大面积脑梗死患者下肢深静脉血栓的预防策略及抗凝启动时机提供了临床指导，但其结论仍需大样本、多中心的前瞻性研究进一步验证。

NOTES

^*通讯作者。