三阳性乳腺癌治疗策略研究进展

Research Progress in Therapeutic Strategies for Triple-Positive Breast Cancer

摘要: 三阳性乳腺癌(Triple-Positive Breast Cancer, TPBC)是一类同时表达人表皮生长因子受体2 (HER2)、雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)的特殊乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌的10%~15%。其生物学行为兼具HER2阳性乳腺癌的侵袭性和激素受体阳性乳腺癌的内分泌依赖性，且存在HER2与ER通路的复杂交叉对话，导致治疗响应异质性显著，临床管理面临独特挑战。本文系统综述了TPBC的生物学特征与分子机制，详细阐述了当前针对HER2靶向治疗、内分泌治疗及联合治疗的临床研究证据，探讨了新型治疗策略的研发进展，并对未来精准治疗方向进行展望，旨在为TPBC的临床实践和研究提供全面参考。

Abstract: Triple-positive breast cancer (TPBC) is a special subtype of breast cancer with co-expression of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2), estrogen receptor (ER) and progesterone receptor (PR), accounting for approximately 10%~15% of all breast cancer cases. Its biological behavior combines the invasiveness of HER2-positive breast cancer and the endocrine dependence of hormone receptor-positive breast cancer, accompanied by complex crosstalk between the HER2 and ER signaling pathways. This results in significant heterogeneity in treatment response and poses unique challenges for clinical management. This paper systematically reviews the biological characteristics and molecular mechanisms of TPBC, elaborates on the current clinical evidence for HER2-targeted therapy, endocrine therapy and combination therapy, explores the research and development progress of novel therapeutic strategies, and looks forward to the future direction of precision treatment. It aims to provide a comprehensive reference for the clinical practice and research of TPBC.

1. 前言

乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，根据激素受体(HR，包括ER和PR)和HER2的表达状态，可分为不同分子亚型，各亚型在临床特征、治疗响应和预后方面存在显著差异[1]-[3]。三阳性乳腺癌(TPBC)作为其中一类独特亚型，因同时具备HER2过表达和HR阳性的双重特征，其发病机制、治疗策略和临床结局均区别于其他亚型[4]。过去三十年，HER2阳性乳腺癌的治疗格局发生了革命性变化，曲妥珠单抗等抗HER2药物的应用显著改善了患者预后[5]。然而，TPBC患者对单纯抗HER2治疗的响应率低于HR阴性/HER2阳性乳腺癌，且内分泌治疗易因HER2通路激活而产生耐药[6]。随着对HER2与ER信号通路交叉对话机制的深入理解，以及新型靶向药物的不断涌现，TPBC的治疗模式逐渐从单一靶向治疗向多通路联合阻断演进[7]。本文基于近年来发表的临床研究、基础实验及系统综述，从生物学特征、治疗策略、新型治疗方向及预后影响因素等方面进行全面梳理，以期为TPBC的精准治疗提供理论依据和实践指导。

2. 三阳性乳腺癌的生物学特征与分子机制

2.1. 亚型定义与临床病理特征

TPBC的定义为：免疫组织化学(IHC)检测显示ER阳性(肿瘤细胞阳性率 ≥ 1%)、PR阳性(肿瘤细胞阳性率 ≥ 1%)，且HER2阳性(IHC 3+或IHC 2+伴荧光原位杂交扩增) [8]。与其他亚型相比，TPBC患者发病年龄相对年轻，肿瘤分级多为中–高级别，Ki-67增殖指数中等偏高，淋巴结转移率较高[9]。其侵袭性介于HER2阳性/HR阴性乳腺癌和HR阳性/HER2阴性乳腺癌之间，一项基于SEER数据库的回顾性研究纳入8277例TPBC患者，发现其5年总生存率(OS)为91.1%~96.3%，10年疾病特异性生存率(DSS)为76.2%~94.0%，预后显著受新辅助化疗(NAC)响应状态影响[10]。此外，TPBC患者中PR阴性亚群的预后更差，其OS和DSS的风险比(HR)分别为1.63和1.79，提示PR状态可能是重要的预后分层指标[10]。

2.2. 分子机制与信号通路交叉对话

TPBC的核心生物学特征是HER2与ER信号通路的双向交叉对话，这也是其治疗耐药的关键机制[11]。ER主要通过基因组和非基因组两种方式发挥作用：基因组途径中，ER与雌激素结合后形成二聚体，结合到靶基因的雌激素反应元件(ERE)上调控基因转录；非基因组途径中，ERα可磷酸化丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和生长因子受体(GFR)家族成员[12]。HER2则通过形成同源或异源二聚体(优先与HER3结合)，激活下游MAPK/PI3K/AKT信号通路，促进肿瘤细胞增殖、侵袭、抗凋亡和血管生成[13]。在TPBC细胞中，HER2可通过酪氨酸激酶结构域磷酸化激活ER，而ER也可反过来调控HER2及其下游通路的活性，形成恶性循环[14]，导致单纯抗HER2或内分泌治疗效果不佳，如他莫昔芬在HER2过表达情况下可能表现为激动剂活性[15]。

基于PAM50分型，TPBC主要包含管腔型(Luminal A/B，占71%)和HER2富集型(占29%) [16]，管腔型对内分泌治疗相对敏感但抗HER2治疗响应较差，HER2富集型则对双抗HER2治疗响应更显著、pCR率更高[17]。同时，TPBC中PI3KCA突变率约30%~40%，可导致PI3K/AKT/mTOR通路持续激活，进一步增强肿瘤的侵袭性和治疗耐药性[18]。

2.3. 耐药机制

2.3.1. 内分泌治疗耐药

TPBC患者对内分泌治疗的耐药机制复杂，主要包括ER通路异常激活、HER2通路交叉激活及下游信号通路异常等。HER2过表达可通过磷酸化ERα增强其转录活性，导致肿瘤细胞对他莫昔芬等选择性雌激素受体调节剂(SERM)产生耐药[15]；ER共激活因子(如AIB1)过表达或共抑制因子(如PAX2)低表达，可改变ER与HER2的相互作用，进一步加剧耐药[19] [20]。ESR1基因突变也是重要耐药原因，TPBC复发样本中ESR1突变率约为7%，常见Y537S、D538G等位点，可导致ERα配体非依赖性激活，且增强ER与HER2的交叉对话，降低内分泌治疗敏感性[21] [22]。

2.3.2. 抗HER2治疗耐药

TPBC对HER2靶向治疗的耐药机制主要包括HER2通路异常、下游信号通路激活及肿瘤微环境改变等。HER2异质性表达、HER3/EGFR等其他HER家族成员异常激活，可绕过HER2阻断持续激活下游通路[13] [23]。PI3KCA基因突变是重要分子机制，一项荟萃分析显示，PI3KCA突变的TPBC患者新辅助治疗pCR率(7.6%)显著低于野生型(24.4%) [18]，且晚期患者中该突变与更差的预后相关[24] [25]。

3. 三阳性乳腺癌的治疗策略

3.1. 晚期三阳性乳腺癌的系统治疗

晚期TPBC的治疗以抗HER2治疗联合内分泌治疗为主，化疗仅用于靶向治疗耐药或肿瘤快速进展患者，方案选择需结合治疗线数、肿瘤负荷、激素受体表达水平及分子特征综合判断。

3.1.1. 一线治疗

CLEOPATR试验确立了曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗 + 多西他赛作为HER2阳性晚期乳腺癌一线标准方案，但其在TPBC亚群中的获益略低于HR阴性亚群[26]，该试验5年随访显示，HR阳性亚群OS HR为0.74，HR阴性亚群为0.64 [27]。后续真实世界研究发现，在双抗HER2基础上联合维持内分泌治疗，可进一步改善TPBC患者生存且安全性更优[28]。PERTAIN试验专门针对TPBC患者，结果显示双抗HER2联合芳香化酶抑制剂(AI)组的中位无进展生存期(mPFS)显著延长(18.9个月vs 15.8个月，HR = 0.65，p = 0.007)，尤其未接受诱导化疗的绝经后患者OS获益更显著[29] [30]，支持无化疗指征患者优先采用该方案。新型ADC药物德曲妥珠单抗(T-DXd)为一线治疗提供新选择，DESTINY-Breast09试验初步结果显示，T-DXd ± 帕妥珠单抗疗效优于传统化疗 + 双抗方案，且在TPBC亚群中保持一致获益[31]。

3.1.2. 二线及后线治疗

DESTINY-Breast03试验显示，T-DXd二线治疗mPFS (28.8个月)显著优于恩美曲妥珠单抗(T-DM1，6.8个月，HR = 0.33，p < 0.0001)，HR阳性亚群中T-DXd的mPFS达26.2个月，显著优于T-DM1 [17] [32]。基于此，ESMO指南推荐T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌(包括TPBC)二线标准治疗，尤其适用于脑转移患者[33]。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在TPBC后线治疗中显示一定活性，PHOEBE试验显示，吡咯替尼+卡培他滨mPFS (12.5个月)显著长于拉帕替尼 + 卡培他滨(6.8个月，HR = 0.39，p < 0.0001)，HR阳性亚群获益与整体一致[34]；NALA试验则提示，来那替尼 + 卡培他滨三线及以上治疗中，HR阳性亚群PFS获益不及HR阴性亚群[35]。

3.1.3. 内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂

CDK4/6抑制剂与抗HER2、内分泌治疗具有协同作用，Monarc HER试验显示，阿贝西利 + 曲妥珠单抗 + 氟维司群组mPFS (8.3个月)显著优于化疗 + 曲妥珠单抗组(5.7个月，HR = 0.67，p = 0.051)，客观缓解率(ORR)达26% [36]，支持抗HER2耐药的TPBC患者采用该无化疗方案。MUKDEN 01试验纳入79例II~III期TPBC患者，采用吡咯替尼 + 来曲唑 + 达尔西利新辅助治疗，pCR率达30.4%，RCB-0/I率为55.7%，Ki67表达显著下降，安全性良好[37]，为无化疗方案提供新证据。晚期TPBC已形成“无化疗为优选、化疗为补充”的格局，T-DXd解决HER2异质性问题，三联方案解决抗HER2耐药难题，方案选择需结合分子特征和治疗线数个体化制定。

3.2. 早期三阳性乳腺癌的新辅助治疗

新辅助治疗的主要目标是实现pCR，这是早期乳腺癌患者长期生存的重要预后指标[38]。TPBC的新辅助治疗需平衡抗HER2治疗、内分泌治疗和化疗的作用，以最大化治疗响应并减少不良反应。

3.2.1. 抗HER2治疗联合化疗

NeoSphere试验显示，多西他赛 + 曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗方案在HER2阳性乳腺癌中的pCR率为45.8%，但HR阳性亚群(22%)显著低于HR阴性亚群(55%) [39]；PEONY试验在亚洲人群中验证了该方案，HR阳性亚群pCR率为33%，仍低于HR阴性亚群的46% [40]，提示单纯HER2联合化疗在TPBC中的pCR率有限，需探索更优联合策略。

3.2.2. 无化疗新辅助方案

无化疗新辅助方案逐渐成为研究热点，TBCRC 023试验采用拉帕替尼 + 曲妥珠单抗联合内分泌治疗，治疗24周后TPBC患者乳腺pCR (bpCR)率达33%，不良反应轻微[41]；ADAPT试验显示，T-DM1±内分泌治疗组pCR率(41%)显著高于曲妥珠单抗 + 内分泌治疗组[42]；NA-PHER2试验采用曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗 + 帕博西利 + 氟维司群四药无化疗方案，pCR率为27%，Ki67表达显著下降，安全性更优[43]，为不耐受化疗患者提供替代选择。早期TPBC新辅助治疗呈现“化疗联合为基础、无化疗方案为重要补充”的趋势，未来有望通过分子分型筛选获益人群，扩大无化疗方案应用范围。

3.3. 早期三阳性乳腺癌的辅助治疗

辅助治疗的核心目标是降低复发风险，改善长期生存，需基于新辅助治疗响应状态、肿瘤分期和分子特征个体化选择。

3.3.1. 抗HER2治疗

NSABP B-31和NCCTG N9831试验确立了曲妥珠单抗联合化疗作为HER2阳性早期乳腺癌辅助标准方案，TPBC患者无病生存期(DFS) HR为0.44，显著优于单纯化疗[44]；APHINITY试验显示，曲妥珠单抗 + 化疗联合帕妥珠单抗，可进一步改善淋巴结阳性TPBC患者8年浸润性无病生存期(iDFS)，从85.8%提升至88.4% (HR = 0.77) [45]。ExteNET试验显示，来那替尼可显著改善HR阳性亚群5年iDFS (HR = 0.60)，FDA和EMA批准其用于TPBC辅助治疗[46]；回顾性研究显示，来那替尼剂量递增策略可显著提高治疗完成率(76% vs 40.5%, p = 0.013)，降低腹泻发生率[47]。

3.3.2. 内分泌治疗

辅助内分泌治疗可降低激素依赖性复发风险，EBCTCG荟萃分析显示，卵巢功能抑制联合AI或他莫昔芬可改善HR阳性早期乳腺癌患者DFS，但HER2阳性亚群获益不如HER2阴性亚群(HR = 1.08 vs 0.65, p = 0.021) [8]；另一项荟萃分析显示，在HER2阳性早期乳腺癌中，AI与他莫昔芬的DFS无显著差异(HR = 0.99, p = 0.96) [48]，提示内分泌治疗类型对TPBC获益影响有限。

3.3.3. 残留病灶的后续治疗

KATHERINE试验显示，新辅助治疗后有残留病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者，辅助T-DM1治疗的iDFS显著优于曲妥珠单抗(HR = 0.77)，TPBC亚群获益与整体一致[49]，确立了T-DM1作为此类患者的标准辅助方案。早期TPBC辅助治疗已形成“抗HER2为核心、内分泌为辅助、残留病灶精准强化”的个体化策略，为患者提供全方位复发防控。

3.4. 三阳性乳腺癌联合治疗的安全性管理

TPBC治疗以多药联合为核心，药物副作用叠加成为临床管理重点，其中腹泻、心脏毒性、骨髓抑制最为常见，需针对性制定预防和管理策略，保证治疗顺利进行。

3.4.1. 腹泻的管理

腹泻主要由TKI类药物、CDK4/6抑制剂、抗HER2单抗引发，来那替尼腹泻发生率最高(90%以上)，严重时可影响治疗依从性。使用来那替尼、吡咯替尼的患者，可预防性使用洛哌丁胺，来那替尼采用剂量递增策略可降低重度腹泻发生率；1~2级腹泻予止泻药物及补液，3~4级腹泻需暂停用药，纠正电解质紊乱后再考虑减量重启。

3.4.2. 心脏毒性的管理

心脏毒性是抗HER2治疗的特征性不良反应，主要表现为LVEF下降、心力衰竭等，与化疗联用时风险增加。治疗前评估心脏功能，避免抗HER2药物与蒽环类等心脏毒性化疗药物长期联用；治疗期间每3个月监测LVEF，出现症状立即检查，LVEF较基线下降≥10%且<50%需暂停治疗并予心肌营养药物，持续下降或出现心力衰竭需永久停药。

3.4.3. 骨髓抑制的管理

骨髓抑制主要由化疗、CDK4/6抑制剂引发，中性粒细胞减少最常见。化疗 + 抗HER2治疗患者，可预防性使用G-CSF；CDK4/6抑制剂治疗期间定期监测血常规，1~2级中性粒细胞减少予口服升白细胞药物，3~4级需暂停用药并予G-CSF，出现发热性中性粒细胞减少需立即抗感染治疗。

3.4.4. 其他不良反应的管理

乏力、恶心呕吐可予止吐药物及营养支持；肝肾功能损伤多为轻中度，定期监测并予保肝护肾药物，重度损伤需暂停用药。

4. 三阳性乳腺癌的新型治疗方向

4.1. PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂

PI3K/AKT/mTOR通路是HER2与ER信号通路交叉对话的关键节点，与TPBC治疗耐药密切相关[50]。BOLERO-3试验显示，依维莫司 + 曲妥珠单抗 + 长春瑞滨对HR阳性亚群无显著获益(HR = 0.93)，仅HR阴性亚群PFS获益[51]。新型PI3K抑制剂为PI3KCA突变患者提供新希望，B-PRECISE-01试验采用PI3K抑制剂MEN1611 + 曲妥珠单抗 ± 氟维司群治疗，缓解率良好[52]；ALPHABET试验正在比较曲妥珠单抗 + 阿培利司 ± 氟维司群与曲妥珠单抗 + 化疗的疗效，有望为此类患者提供更优选择[53]。

4.2. 免疫治疗

免疫检查点抑制剂在HER2阳性乳腺癌中的应用仍处于探索阶段。KATE2试验显示，T-DM1 + 阿替利珠单抗在PD-L1阳性亚群中mPFS显著延长，但TPBC患者获益显著低于HR阴性患者(HR = 1.08 vs 0.58) [54]；IMpassion050试验显示，阿替利珠单抗 + 化疗 + 双抗HER2治疗与安慰剂组的pCR率无显著差异[55]。TPBC中HER2富集型仅占29%，肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)水平较低，可能是免疫治疗响应率低的原因[56]，未来需探索双抗HER2联合免疫检查点抑制剂等更优策略[57]。

4.3. 分子分型指导的个体化治疗

TPBC的分子异质性是治疗响应差异的核心原因，基于PAM50分型的个体化治疗成为研究方向。PAMELA试验显示，HER2富集型TPBC患者新辅助联合治疗pCR率(32%)显著高于非HER2富集型(5%) [58]；PATRICIA试验发现，管腔B型患者接受帕博西利联合方案mPFS (10.6个月)显著长于管腔A型(8.2个月)和HER2富集型(4.3个月) [59]。PI3KCA、TP53等基因突变可作为治疗选择的生物标志物，其突变与更低的pCR率和更差的预后相关[18] [24] [25]，基于分子分型和基因突变的个体化方案可提高治疗疗效。

4.4. 新型内分泌治疗药物

新型内分泌治疗药物为TPBC患者提供新选择，选择性雌激素受体降解剂(SERD)如氟维司群，可降解ER蛋白并与抗HER2治疗协同作用[6]；新型口服SERD如艾拉司群在ESR1突变患者中疗效良好，其与抗HER2药物的联合应用正在探索[60]。此外，完全雌激素受体拮抗剂(CERAN)、蛋白酶体靶向嵌合体(PROTAC)等新型药物在临床前研究中显示良好抗瘤活性，有望提供更多治疗选择[60]。

5. 预后影响因素与生物标志物

5.1. 治疗响应状态

新辅助治疗pCR率是TPBC患者长期生存的重要预后指标，SEER数据库研究显示，CR、PR、NR患者的5年OS率分别为96.3%、91.1%和79.3%，10年DSS率分别为94.0%、83.4%和76.2% (p < 0.001)，PR和NR是OS和DSS的独立不良预后因素[10]。

5.2. 激素受体状态

PR状态是TPBC的重要预后生物标志物，PR阴性患者预后更差，与肿瘤侵袭性更强、内分泌治疗响应率更低相关[10] [27]。ER和PR表达水平也影响预后，低水平表达患者更倾向于HER2富集型，高水平表达患者更倾向于管腔型[11]。

5.3. 分子特征

PI3KCA和TP53基因突变是TPBC的不良预后因素，激素治疗耐药患者中其突变率显著高于敏感患者，与肿瘤侵袭性和复发风险密切相关[21]；ESR1基因突变与内分泌治疗耐药相关，在TPBC复发样本中发生率约为7% [21]。

5.4. 临床病理特征

年龄 ≥ 65岁、III期肿瘤、N3淋巴结转移的TPBC患者预后更差[10]；农村居民预后显著差于城市居民(OS HR = 1.43)，可能与医疗资源可及性差异有关[10]。

6. 总结与展望

三阳性乳腺癌作为独特的乳腺癌亚型，生物学特征复杂，治疗响应异质性显著。近年来，随着对HER2与ER信号通路交叉对话机制的深入理解及各类药物的涌现，TPBC治疗模式已从单一靶向治疗向多通路联合阻断演进，无化疗方案应用逐渐扩大，显著改善了患者生存和生活质量。但TPBC治疗仍面临诸多挑战：部分患者对现有联合方案响应不佳，治疗耐药机制尚未完全阐明，分子分型和生物标志物的临床应用仍需验证。未来研究应聚焦于深入探索分子异质性、研发新型靶向药物、优化免疫联合策略、开展更多前瞻性试验，推动基于分子特征的个体化治疗成为核心，进一步提高疗效，改善患者长期生存。

NOTES

^*通讯作者。