1. 引言
同型半胱氨酸尿症(homocystinuria, HCU)，或称高胱氨酸尿症，属常染色体隐性遗传性代谢性疾病，是在蛋氨酸(methionine)之异化过程中，由于胱硫醚β-合成酶(cystathionine beta synthase, CBS)缺乏或缺陷，引起机体同型半胱氨酸堆积及尿液中同型半胱氨酸过量的一种疾病。系由胱硫醚β-合成酶缺乏所致(Mudd等，1964)，此症分别由Gerritsen与其美国同事,，Carson及其北爱尔兰同事于1962年描述。根据新生儿筛查和临床病例检测报告，全球HCU的发生率为34.4万分之一，而在爱尔兰要高得多(达6.5万分之一)。日本资料则显示发生率要低许多：全球约40万~100万人之中可有一人患病[1] -[3] 。其间之差别估计与检测水平有关。本病好发于婴儿，亦称假性Marfan综合征，常伴智力和发育障碍、双侧晶状体脱位、四肢强直、头发稀疏、心血管系统异常等症状，可因血栓形成致死。凡遇儿童脑卒中时则应尽力排除本证之可能[2] [3] 。
2. HCU的病因与发病机制
此症为常染色体遗传性代谢性疾病，突变基因可能位于2号染色体短臂。为含硫氨基酸(包括蛋氨酸和胱氨酸)降解代谢障碍所致之疾病。
在蛋氨酸代谢途径中，同型半胱氨酸(homocystine)属蛋氨酸之中间代谢产物，同丝氨酸一道，经CBS催化形成半胱氨酸。CBS的先天不足，引起同型半胱氨酸不能转化成半胱氨酸，并导致同型半胱氨酸在血液中的堆积和在尿中排出增加。此外，代谢不良还造成蛋氨酸蓄积体内，同型半胱氨酸增高，并在蛋氨酸合成酶作用下还原，而具有血浆蛋氨酸浓度升高的特征。迄今，至少发现5种影响含硫氨基酸降解活性的酶，出现活性缺失。其类型包括。
2.1. CBS缺乏
此型最为常见。该酶可使蛋氨酸及代谢产物(同型半胱氨酸)蓄积患儿体内，不能合成或转化为胱硫醚(cystathionine)。已知，胱硫醚是包括脑组织在内的多种组织之必需物质，故CBS缺乏可能导致智能衰退。
2.2. 5N-甲基四氢叶酸(5N-Methylterahydrofolate, MTHF)-同型半胱氨酸甲基转移酶缺乏
此酶通过四氢叶酸(THF)甲基转移发挥作用，是同型半胱氨酸转化为蛋氨酸的重要活性酶，其活性依赖性尚需氰钴胺(维生素B12)作为辅助因子。此酶活性不足时可引起患者血中蛋氨酸含量降低，尿中大量同型半胱氨酸及甲基丙二酸(methylmalonic acid, MMA)排出。
2.3. 5,10N-甲烯四氢叶酸还原酶(5,10N-Methylidynel-Netetrahydrofolatase)缺乏
此酶是二甲烯THF还原为MTHF的主要活性酶，亦为间接催化同型半胱氨酸再甲基化的关键酶，可使血中同型半胱氨酸蓄积，蛋氨酸水平明显降低。
2.4. 氰钴胺还原酶(Cyanocobalamin Reductase)缺乏
氰钴胺还原酶是维生素B12的主要代谢酶，其含量不足可影响多种酶的活性。
2.5. 混合型酶缺乏
通常情况下，多为5N-甲基MTHF-同型半胱氨酸甲基转移酶与氰钴胺还原酶缺乏。
3. HCU的病理学特点
HCU最突出之病变，为身性血管病变，包括脑动脉、冠状动脉及肾动脉的病理变化。血管病变显示内膜增厚，弹力纤维断裂，纤维结缔组织增生和瘢痕形成；随病理过程的发展，血小板被激活并在血管形成若干微小血栓，如发生在脑动脉及脑静脉则可引起脑梗死发生；在冠状动脉，其病变可致心肌梗死；在肺、肾等血管，亦可见梗死灶的形成。至于同型半胱氨酸及其他含硫氨基酸之致血管内膜增生的机制，目前仍不明了。
4. HCU的临床表现
HCU患儿，出生时几乎均无症状。因此，既往临床实践中均发现不少病例确诊太晚，治疗开始延迟等等。俟诊断清楚，病情已多笃重，并发症之危险性必然大为增加。1岁后，患儿渐出现智能障碍。3岁开始骨骼发育异常，四肢手指异常伸张，并可发生骨质疏松症。因本病常有家族病史，此对诊断有重要之参考价值。
4.1. 典型CBS缺乏型
4.1.1. 典型骨骼肌肉异常表现
类Marfan综合征表现，纤弱高个体型、肢体细长、蜘蛛样细长指趾、肌肉细弱、脊柱侧凸及后凸等；毛发淡黄、稀少而质脆，面色潮红并伴网状青斑；高弓足、膝外翻、漏斗胸及鸡胸等。
4.1.2. 脂肪减少
Poloni等[4] 对9例典型HCU患者研究发现，同型半胱氨酸和蛋氨酸水平与体重指数呈负相关，而半胱氨酸与体重指数呈显著正相关。认为脂肪减少是典型HCU患者的常见临床表现之一，并通过同型半胱氨酸和胆碱途径影响体重及血脂代谢。
4.1.3. 眼部异常
晶状体异位(类似Marfanoid综合征之向上向下晶状体异位脱位)、近视、青光眼(Glaucoma)、视神经萎缩(Optic atrophy)、视网膜脱离(Retinal detachment)、白内障(Cataracts)、家族性渗出性玻璃体视网膜病变(FEVR)样表现(突出特征为周边视网膜血管消失，血管襻牵拉及黄斑异位，伴视网膜下渗出物及牵引性视网膜脱离)。
4.1.4. 心血管系统病变
若血中蛋氨酸浓度未能调节至正常，则可导致血管发生病理改变，如广泛性粥样硬化(其他类型年轻者可不侵袭冠状动脉)，青春期患者可死于血栓形成和冠状动脉闭塞。
4.1.5. 轻度精神衰退及心理和精神障碍
El Bashir等[5] 经调查研究发现，多数典型CBS缺乏型HCU患者在学习能力方面，存在许多发育和认知障碍以及智商降低，且青少年和成人受影响更大。本病之精神障碍可能与血栓形成性和栓塞性动脉闭塞有关，表现为智力低下，癫痫发作、偏瘫和失语、精神发育迟滞等。相对特异性的神经系统异常，亦为本病与Marfan综合征的鉴别之要点，因为后者智力多不受损害。
4.2. 5N-甲基四氢叶酸(MTHF)-高半胱氨酸甲基转移酶缺乏型
此型患者亦多有智力障碍，和类Marfan综合征的骨骼异常；眼部无晶状体异位，侧视可出现眼球震颤；上肢辨距不良，偶有癫痫发作；血小板减少及氮质血症等。
4.3. 5,10N-甲烯四氢叶酸还原酶缺乏型
除骨骼异常和眼部病变，还可见近端肌力减弱、肌病样步态、多发性脑梗死、痴呆痫性发作及多发性神经病等。此多发性神经病的临床表现，可能与叶酸缺乏有关。与氰钴胺还原酶缺乏型一样，患者症状均相对较轻，且存活时间较长。
5. HCU的诊断与鉴别诊断
5.1. HCU的诊断
根据临床症状，如典型骨骼发育畸形、晶状体异位等眼症状、智力发育迟滞及精神衰退，伴血栓形成性或栓塞性血管闭塞病变，辅以实验室检查见血浆同型半胱氨酸、蛋氨酸增高，即可初步确诊。
对新生儿进行大面积的疾病筛查，采用酶法测试蛋氨酸浓度，超过2 mg/dL，或再由高效液相色谱法超过1.5 mg/dL时，应该结合临床表现包括症状体征和遗传史进行综合评估。
5.2. HCU的鉴别诊断
本症应与其他含硫氨基酸代谢病相鉴别。
5.2.1. 胱硫醚尿症(Cystathioninuria)
此症由Harris等[6] 于1959年首先报告，为胱硫醚酶缺陷所致表现为精神发育迟滞、行为异常、骨骼畸形(肢端肥大)，血小板减少及代谢性酸中毒，尿中排出大量胱硫醚。部分患者，可不出现神经系统症状，智力发育亦显正常。本病应用大量维生素B6治疗，可获得较好疗效。
5.2.2. 高蛋氨酸血症(Hypermethioninemia)
高蛋氨酸血症作为一种非特异性的发现，常于无意中被发现，故往往易被忽略。此症多发生在同一家族，Perry等[7] 于1965年首先对此症予以描述。已知有四种代谢缺陷(inborn errors of metabolism, IEMS)可直接干扰蛋氨酸循环从而引起此证。其代谢缺陷，可由蛋氨酸腺苷转移酶(methionine adenosyltransferase, MAT)活性缺乏所致。婴儿出生早期，常于2个月内出现易激惹、躁动，并逐渐出现嗜睡、癫痫样发作。体表常有煮卷心菜水气味；血及尿中蛋氨酸显著增高，亦可出现其他类型的含硫氨基酸之增高。患儿通常存活2~3个月，多死于出血性并发症。Bjursell等[8] 研究尚发现，腺苷激酶(adenosine kinase)缺陷会干扰蛋氨酸循环，造成高蛋氨酸血症、肝功能异常甚至肝性脑病。
5.2.3. 蛋氨酸吸收不良综合征(Methionine Malabsorption Syndrome)
此症最早于1958年由Smith和Strang报道[9] 。患者之代谢缺陷，是肠道上皮相关蛋氨酸转移功能障碍。其他氨基酸代谢，也可受到影响。常于婴儿期起病，有智能发育迟滞，全身毛发纤细色淡，伴发作性呼吸加快，发热及癫痫样发作，可出现全身强直性痉挛状态。尿中有干芹菜特殊气味。色谱分析结果显示，大量γ-羟基丁酸及多种氨基酸粪便中有大量蛋氨酸。治疗主要是限制蛋氨酸摄入的饮食疗法。
5.3. 甲基丙二酸尿症(Methymalonic Aciduria, MMA)合并HCU (MMACHC)
细胞内钴胺素(维生素B12)代谢紊乱系由维生素B12辅酶腺苷钴胺和甲钴胺合成缺陷所致。钴胺素辅酶的合成与代谢异常可致同型半胱氨酸和/或甲基丙二酸的水平升高。确诊本病可联合微细胞介导染色体转移技术(MMCT)与基因组外显子测序，以及MMACHC基因突变鉴定。
5.4. 罕见之含硫氨基酸代谢缺陷病
如，胱甘肽尿症、半胱氨酸肽尿症β-巯基乳酸-二硫化物半胱氨酸尿症(β-mercaptolactate-disulfide- cysteinuria)。这些代谢缺陷病，主要表现为精神发育迟滞及其他神经系统症状。治疗以限制相应的饮食摄入为主。
6. HCU的实验室检查
1) 血浆CBS活性测定：Alcaide等[10] 开发出一种用于简单测定CBS活性敏感度的新型液相色谱质谱(LC-MS/MS)联用技术，认为血浆CBS活性测定是一项检测同组不同基因型患者CBS缺乏状况的快捷无创操作。
2) 尿含硫氨基酸硝普钠试验：呈强阳性见于尿中含硫氨基酸(以同型半胱氨酸、高半胱氨酸及蛋氨酸为主)大量者。
3) 血浆同型半胱氨酸–蛋氨酸联合血浆抗凝血酶活性测定：血浆同型半胱氨酸和蛋氨酸水平升高，血浆抗凝血酶活性降低，常伴血管内血栓形成倾向。
4) 甲基丙二酸定量测定：有机酸分析和/或定量测定甲基丙二酸有助于排除钴胺素还原酶缺乏症的鉴别诊断。
5) 血浆蛋氨酸水平评估：血浆蛋氨酸水平增加超过正常范围30 μmol/L浓度者，须监测潜在的毒性水平(超过400 μmol/L)。
6) 微量元素检查：以证实有无钴胺素的缺乏。
7) 微细胞介导染色体转移术(MMCT)与基因组外显子测序：Coelho等[11] 利用MMCT与基因组外显子测序研究发现发现一个新基因ABCD4，其突变可影响到 ATPase活性及细胞内钴胺素的代谢。。
8) MMACHC基因突变鉴定：新型p.g155r MMACHC基因突变鉴定是一种针对MMACHC的准确、方便的产前诊断手段[12] 。
9) 干血斑胱硫醚–蛋氨酸–总同型半胱氨酸的液–质联用测定：Bártl等[13] 开发的干血斑(dried blood spots)胱硫醚(Cysta)-蛋氨酸(Met)-总同型半胱氨酸(tHcy)液相色谱串联质谱联合测定法，可以预诊患者的神经精神疾病和血栓栓塞，便于对同型半胱氨酸患者检测和监测。
10) X线检查：有利于骨骼畸形之识别。
11) CT或MRI：见闭塞性血管病，如脑、肾血栓及梗死。其中，脑血栓形成或梗死可致脑萎缩，或伴有白质受累。
7. HCU的预防及治疗
7.1. 预防手段
通常，遗传病治疗困难，且疗效不确切/不满意，因此预防就尤其显得重要。其预防措施，包括避免近亲结婚，推行遗传咨询，携带者基因检测及产前诊断，适当选择性人工流产等措施，以防止此病患儿出生。
7.2. 治疗措施
7.2.1. HCU常规治疗
尚未有非常成熟的治疗HCU具体措施，故新生儿筛查、早期评估和检查对疾病的诊断和治疗尤其重要。对患儿早发现早治疗，有助于提高临床反应指数、控制难治性癫痫，有助于神经发育状况和影像学结果方面的明显改善[14] 。
1) 因VB6可减少高胱氨酸的分泌，对缓解神经系统症状有一定作用，目前，对VB6敏感者，多采用终生服用VB6的治疗方法。
2) 而其他者，则须严格限制蛋氨酸的摄入量，采用低蛋氨酸膳食，并配合三甲基甘氨酸(trimethylglycine)进行治疗。
3) 由于半胱氨酸可合成谷胱甘肽，故增加半胱氨酸对减少氧化应激十分重要，偶尔在饮食中加入半胱氨酸辅以常量的叶酸对治疗有一定帮助。必要时使用抗凝剂阻止血管进一步闭塞。
4) 对于典型HCU者，治疗手段主要为三甲基甘氨酸和低蛋氨酸饮食。
三甲基甘氨酸用于促进同型半胱氨酸转换成蛋氨酸，即降低同型半胱氨酸的浓度，通过不依赖叶酸衍生物(主要活跃在肝脏和肾脏)，在甲基化途径中增加流量。这些新生成的蛋氨酸与体蛋白结合后逐渐被清除。未被能转化成蛋白质的蛋氨酸转化为S-腺苷蛋氨酸，接着又形成同型半胱氨酸。故，若被清除的蛋氨酸为少量，则三甲基甘氨酸用于治疗是有效的。
5) 5N-甲基四氢叶酸(MTHF)-高半胱氨酸甲基转移酶缺乏型或氰钴胺还原酶缺乏型可用维生素B12治疗。
7.2.2. HCU新治疗措施
1) 伴侣治疗(Chaperone Therapy)
Melenovská等[15] 经基因突变测试研究提出，典型CBS缺乏性HCU可能存在特定的血红素反应性CBS突变，CBS血红素袋(heme-pocket)可成为开发新疗法的重要切入点。
2) 酶替代疗法(Enzyme Replacement Therapy)
近年，科罗拉多大学与美国罕见病研究及发展公司Orphan Technologies Ltd.合作，致力于研究与开发疗法治疗典型CBS缺乏型HCU并于2014开始进行人体试验[16] 。研究员Jan P. Kraus提出，目前的HCU的治疗主要集中于降低单个代谢物和同型半胱氨酸的浓度，而不至于影响到下游代谢产物的进一步变化。这些下游代谢产物，对HCU的治疗可能有重要临床意义。故，Kraus认为其团队开发的酶替代疗法能恢复机体正常的蛋氨酸代谢，避免有毒代谢产物的积聚，防止病情的出现或恶化，消除饮食限制的必要性，以期含硫氨基酸代谢恢复正常。