1. 引言
咪唑作为一种重要的氮杂五元骨架，不仅是生物体内肌肽、组氨酸、组胺、嘌呤等重要生命物质的基本单元，而且存在于多种农药、医药化合物中，如杀虫剂、除草剂、灭菌剂等[1] ，以及降压药氯沙坦[2] 、抗消化性溃疡药甲氰咪胺[3] 、抗肿瘤药物4H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑(PBIS)衍生物[4] -[6] 等。此外，咪唑化合物还具有良好的配位性能，不仅易与金属离子配位形成金属配合物 [7] ，还可作为多种酶的活性中心功能基[7] [8] 。由于咪唑化合物具有众多优良的性能，被广泛应用于生物、工业和有机合成领域中。因此，百余年来咪唑及其衍生物的合成及应用研究从未间断，至今仍十分活跃[9] 。咪唑环的合成方法众多，据文献报道主要有如下一些方法：乙二醛(1，2-二酮)-醛-氨法[10] -[12] 、α-氨基缩醛法[13] 、直接缩聚法[14] [15] 、异腈法[16] 、α-氨基氰法[17] 、α-酰氨基希夫碱法[18] 、Claisen重排反应法[19] 、钯催化环化合成法[20] 等。2-芳甲酰基咪唑衍生物最初从海鞘类动物体内分离出，近年来，该类化合物在生物学研究领域中备受关注[21] [22] 。但有关2-苯甲酰基-5-苯基咪唑及其衍生物的合成鲜有报道。已报道的该类化合物的合成方法主要有以下两种：1) 以芳基乙二醛为原料制备2-苯甲酰基-5-苯基咪唑[23] [24] 。但是该方法中使用的原料芳基乙二醛不易获取，需要复杂的制备过程；2) 以α-叠氮基芳乙酮为原料制备2-苯甲酰基-5-苯基咪唑[25] [26] 。但是叠氮化合物有毒、易爆炸，而且反应后处理复杂，限制了其应用范围。
本文以α-氨基芳乙酮和六氟磷酸铵为原料，通过反应条件的优化，建立了一种合成2-芳甲酰基咪唑衍生物的反应新方法。在醋酸银的作用下，α-氨基芳乙酮发生碳氮键断裂，与铵离子缩合环化，最终生成2-芳甲酰基咪唑衍生物。本文合成2-芳甲酰基咪唑衍生物的技术方法具有原料简单易得、反应后处理简单等特点。采用红外光谱(IR)、核磁共振波谱(1H NMR, 13C NMR)和质谱(MS)对产物进行了结构表征。
2. 实验部分
2.1. 试剂与仪器
WRS-1B型数字熔点仪(上海申光仪器仪表有限公司)；Bruker EQUINOX55型红外分光光度计(瑞士布鲁克公司)；Avance-III AV500 核磁共振仪(瑞士布鲁克公司，TMS为内标，DMSO-d6为溶剂)；GC(7890A)-MS(5975C)型气相色谱–质谱联用仪(美国安捷伦公司)；Bruker micrOTOF-Q II高分辨率质谱仪(美国布鲁克–道尔顿公司)；薄层层析硅胶用GF254硅胶和HF254型柱层析硅胶(烟台江友硅胶开发有限公司)。石油醚和乙酸乙酯经过重蒸纯化，其它试剂均为进口或国产市售分析纯。原料α-氨基芳乙酮根据文献[27] 的方法合成。
2.2. 化合物4a~4i(5a~5i) (4,5互为同分异构体)的合成及产物表征：
化合物4a~4i (5a~5i)的合成反应如图1所示。向15 mL反应管(SYNTHWARE)中依次加入磁力搅拌子、α-(N-甲基-N-苯基)-苯乙酮(3)(0.20 mmol)、AgOAc (66.8 mg，0.40 mmol，2.0 equiv)、NH4PF6 (65.2 mg，0.40 mmol，2.0 equiv)、HFIP(六氟异丙醇)与CH3CN (v:v = 1:5) 的混合溶液(2 mL)，于130℃下搅拌回流反应。用薄层色谱(TLC)监测反应进程，反应完成后冷却至室温，用25 mL乙酸乙酯稀释，过滤分离出固体物质，减压蒸除溶剂，粗产物经柱层析[v(石油醚)/v(乙酸乙酯) = 10:1~5:1]分离得到化合物4与5。化合物4与5互为同分异构体，我们尝试分离这两种化合物，然而由于4与5之间相互快速转化[24] ，因此未能分离出它们。目标化合物的表征结果见表1和表2。
3a: R = H; 3b: R = CH3; 3c: R = p-OCH3; 3d: R = F; 3e: R = Cl; 3f: R = Br; 3g: R = CN; 3h: R = CF3.
Figure 1. Synthesis of compounds 4a-4h and 5a-5h
图1. 化合物4a~4h与5a~5h的合成
Table 1. Feature, yields, MS, HRMS and IR data for compounds 4a-4h and 5a-5h
表1. 化合物4a~4h与5a~5h的特征、产率、低分辨质谱、高分辨质谱及红外光谱表征
*Yield after purification by column chromatography on silica gel.
Table 2. 1H NMR, 13C NMR data of compounds 4a—4h (5a—5h)
表2. 化合物4a—4h (5a—5h)的1H NMR，13C NMR结构表征
3. 结果与讨论
3.1. 反应条件的优化
以α-(N-甲基-N-苯基)-苯乙酮(3a, 0.20 mmol)合成2-苯甲酰基-4(或5)-苯基咪唑(4a, 5a)的反应作为合成2-芳甲酰基咪唑衍生物的反应的模型，分别对氧化剂、铵源、反应温度和反应溶剂等条件进行优化，结果见表3。
首先将原料α-(N-甲基-N-苯基)-苯乙酮3a、醋酸银、六氟磷酸铵、六氟异丙醇与乙腈(v:v = 1:5)的混合溶剂加入反应管，于130℃反应12 h，发现生成痕量的产物4a与5a (表3，Entry 1)。对反应溶剂进行筛选，结果表明，选用体积比为1:5的六氟异丙醇(HFIP)与乙腈(CH3CN)的混合溶剂，收率达到93% (Entries 1~7)。选用醋酸铵(NH4OAc)作为铵源，反应的收率明显下降(Entry 8)。当反应温度为110℃时，反应收率为84% (Entry 9)。继续降低反应温度至90℃，或者缩短反应时间，原料α-(N-甲基-N-苯基)-苯乙酮没有反应完，导致收率降低(Entries 10 and 11)。在确定了合适的溶剂和反应温度等条件后，对氧化剂进行了考察，对比分别加入氧化银(Ag2O)、碳酸银(Ag2CO3)、硝酸银(AgNO3)，以及双氧水、过硫酸钾(K2S2O8)等氧化剂，均能促进反应的进行，但都不如醋酸银的反应效果明显(Entries 12~18)。增加或减少醋酸银的量，均不能继续提高收率(Entry 19, 20)。通过对实验条件的筛选和优化，最终确定了130℃下以两当量的醋酸银作氧化剂，两当量的六氟磷酸铵为铵源，体积比为1:5的六氟异丙醇与乙腈的混合溶剂作为反应溶剂
Table 3. Optimization of reaction conditionsa
表3. 反应条件的优化a
aReaction conditions: 0.2 mmol compound 3a, oxidantand 0.2 mmol [NH4+] (2 eq) in 2 mL solvent; bisolated yield aftercolumn chromatographic purification.
的最优反应条件。在此条件下，α-(N-甲基-N-苯基)-苯乙酮(3a)合成2-苯甲酰基-4-苯基咪唑(4a)与2-苯甲酰基-5-苯基咪唑(5a)的反应可以获得最高的收率。
3.2. 反应底物的扩展
对反应底物的拓展研究结果(表4)表明，苯环上对位存在供电子基团的2-芳甲酰基咪唑衍生物的反应收率相对较高(表4，Entries 2~4，收率为73%~83%)。苯环上对位存在吸电子基团的2-芳甲酰基咪唑衍生物，其反应收率相对较低(表4，Entries 6~9，收率为52%~69%)。当苯环上不含取代基时，反应的收率最高(表4，Entry 1，收率为93%)。实验结果表明，α-(N-甲基-N-苯基)-苯乙酮合成2-芳甲酰基咪唑衍生物的反应活性与苯环上取代基的类型、位置密切相关，苯环上对位取代基的给电子作用越强，α-(N-甲基-N-苯基)-芳乙酮合成2-芳甲酰基咪唑衍生物的反应活性越高。我们合成的产物核磁共振谱图出现两组峰，1H NMR谱图显
表4. 底物拓展a
aReaction conditions: 0.2 mmol compound 3, 0.4 mmol AgOAc (2 eq), 0.4 mmol NH4PF6 (2 eq) in 2 mL HFIP/CH3CN (v:v= 1:5) at 130℃ for 12 h;
bisolated yield after column chromatographic purification.
示化合物4比5的NH化学位移值小，根据两种同分异构体在1H NMR谱图中的NH峰面积，我们计算出4、5两种化合物的比例(a/b Ratio)，结果如表4所示。
4. 结论
我们研究了以α-氨基芳乙酮为原料，通过碳氮键的断裂，串联环化合成2-芳甲酰基咪唑衍生物的反应。通过条件筛选,确定了130℃下,以两当量的醋酸银作催化剂,两当量的六氟磷酸铵为铵源，六氟异丙醇与乙腈(体积比：1:5)的混合溶剂作为反应溶剂的最佳反应条件。在此反应条件下，α-(N-甲基-N-苯基)-苯乙酮合成2-苯甲酰基-4(或5)-苯基咪唑(4a, 5a)的反应产率可达93%。该反应具有操作简便、原料简单易得等特点，通过α-氨基芳乙酮与六氟磷酸铵的串联环化反应，提供了一条有效制备2-芳甲酰基咪唑衍生物的反应新方法。
NOTES
*通讯作者。