鲍曼不动杆菌感染诊治的挑战与对策探讨

The Challenge and Countermeasure to the Diagnosis and Treatment of Acinetobacter baumannii Infection

摘要: 鲍曼不动杆菌获取耐药基因的能力及在院内范围的广泛传播越来越引起人们关注，尤其是在重症监护病房，泛耐药的鲍曼不动杆菌的分离率日渐增多。如何有效的区分鲍曼不动杆菌的定植还是感染，不但对患者预后有帮助，同时避免抗生素过度使用，降低鲍曼不动杆菌的抗生素选择压力同时避免严重耐药的产生有重要意义。

Abstract: Acinetobacter baumannii deserves close attention for the remarkable ability to upregulate or ac-quire resistance determinants. The genus is a very effective human colonizer in the hospital and can cause nosocomial spread, especially in intensive care unit. Therefore, it is important to distinguish between infection and colonization with A. baumannii, which can not only improve the prognosis of patients with infection but also decrease the risk of antibiotic resistance of patients with colonization.

1. 引言

鲍曼不动杆菌属于不动杆菌属，为非发酵糖的革兰阴性菌，广泛定植于人体皮肤、呼吸道、消化道和泌尿生殖道，由于它具有播散性和极强的环境适应能力，且易获得外源性耐药基因，在环境中可以长期存活，故而被称为21世纪革兰阴性菌中的“MRSA (耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)”。20世纪80年代，欧洲的英国、法国、德国等地就曾发生了院内鲍曼不动杆菌的广泛流行。目前分离出超过30个基因种，其中和人类疾病相关的最为主要的基因种为鲍曼不动杆菌、基因种3和13TU，三种基因种由于在基因型上非常接近，用常规方法不能完全鉴定区分，因此被统称为鲍曼醋酸钙不动杆菌复合物。其在医院分布范围广，在环境中存活时间长，是老年患者、危重疾病及机体抵抗力弱患者常见的条件致病菌。近年来其医院感染率及耐药率不断增加，成为医院临床诊疗的严峻问题，本文对近年国内外鲍曼不动杆菌的流行病学特点及临床诊疗面临的挑战做如下综述。

2. 鲍曼不动杆菌的流行病学和面临的挑战

鲍曼不动杆菌在医院间的传播主要是通过带菌病人转移所致，由于交通的便利，耐多药的鲍曼不动杆菌并不是局限在某个城市内，往往波及范围广，可以引起不同国家间的广泛传播 [1] 。欧美国家对美罗培南和亚胺培南敏感的鲍曼不动杆菌分离株分别为73.1%和69.8% [2] 。亚洲和中东地区鲍曼不动杆菌的感染也不容乐观，出现泛耐鲍曼不动杆菌流行。更为严重的是，目前已经出现对替加环素和多粘菌素耐药的分离株 [3] 。因此，不动杆菌感染的流行病学特点突出地表现在两个方面：一是院内感染尤其是肺部感染的发病率不断增加。国外感染耐药监测数据显示，鲍曼不动杆菌在医院感染菌中列第4位，是仅次于铜绿假单胞菌的另一不发酵糖革兰阴性杆菌 [4] 。在我国刘又宁教授牵头的九城市成人医院获得性肺炎调查中显示HAP患者中79.8%的患者检测到病原体，鲍曼不动杆菌超过铜绿假单胞菌位于HAP病原菌的第一位 [5] ；CHINET对15所医院临床分离菌耐药性监测显示：不动杆菌占革兰阴性菌比例由2005年的12%上升至2012年的16.79%，从2010年起鲍曼不动杆菌在临床感染所占比率已超过铜绿假单胞菌，上升为第3位医院感染菌，虽2013和2014年其比例稍有下降，但仍明显超过铜绿假单胞菌，稳居第3位 [6] - [13] 。二是不动杆菌尤其是鲍曼不动杆菌的耐药率不断增加。有数据显示鲍曼不动杆菌对碳青霉烯的耐药率高达76.8% [5] 。2008年至2014年CHINET监测资料显示：不发酵糖革兰阴性杆菌中不动杆菌属及铜绿假单胞菌占绝大多数，而不动杆菌属中又以鲍曼不动杆菌居多，2014年检测到的8769株不动杆菌属中鲍曼不动杆菌就占93%，不动杆菌属对亚胺培南和美罗培南的耐药率呈增长趋势，且明显超过铜绿假单胞菌 [6] - [13] ，见图1；ICU分离菌耐药性明显高于非ICU的分离菌，鲍曼不动杆菌泛耐药率明显高于其他革兰阴性杆菌，与2013年相比2014年其泛耐药株数量显著增多 [5] - [13] ，见图2。

(a)(b)

Figure 1. Resistance rates of P. aeruginosa and Acinetobacter spp to Meropenem (a) and Imipenem (b) by year

图1. 2008~2014年中国CHINET不动杆菌属和铜绿假单胞菌对亚胺培南(a)及美罗培南(b)的耐药率

Figure 2. Prevalence of extensively drug-resistant gram-negative bacilli by year

图2. 2008~2014年中国CHINET广泛耐药革兰阴性杆菌检出率

鲍曼不动杆菌感染常常发生在原有定植的住院病人身上，尤其是危重病患。鲍曼不动杆菌感染的危险因素有：入住ICU、长时间住院、入住有鲍曼不动杆菌流行的病房、接触过鲍曼不动杆菌污染的设备，以及与医疗行为有关的因素如机械通气、留置尿管、侵入性治疗的使用和既往抗生素的使用。鲍曼不动杆菌主要引起呼吸机相关性肺炎、血液感染、皮肤软组织感染、伤口感染、尿路感染及继发性脑膜炎，最常见的感染类型是呼吸机相关性肺炎和血液感染，为患者高致病率和高致死率的重要原因。

3. 鲍曼不动杆菌的诊断难点和对策

鲍曼不动杆菌广泛存在于医院环境内，包括床单用品、医疗器械，尤其是机械通气的管道上，也存在于重症患者的皮肤、咽喉等部位，可通过医务人员的手广泛传播，且容易定植于重症病人，又有广泛耐药趋势，故一旦致病将导致严重后果。痰、经气管抽吸分泌物标本中分离出鲍曼不动杆菌到底是定植菌还是致病菌呢，一直是临床探讨的问题。

条件致病菌致病的条件通常是在机体抵抗力下降或和各种医源性因素所致菌群失调或人体天然屏障结构破坏时，大多数情况下，其在合适的部位定植并不致病。所以定植菌的致病性是相对的，和患者的自身免疫状态和基础情况有很大的相关性，因此临床上不能单纯依赖培养结果来确定其是致病菌菌还是定植菌。临床上抗生素使用后，标本中更容易筛选出鲍曼不动杆菌，大多数学者认为临床分离出的鲍曼不动杆菌多为定植菌，但一旦致病其后果往往严重，主要引起呼吸机相关性肺炎和败血症。近来meta分析发现耐亚胺培南可增加感染患者的死亡，但是由于临床因素复杂因此进行临床判断的时候要谨慎 [14] 。

定植与感染的正确判断对于是否使用抗生素非常重要，但这恰是临床未解决的难题。有人认为，定植后伴有医源性有创操作如机械通气、中心静脉置管等的患者为致病的高危人群，其原因为：一方面，医源性操作打破了机体的天然屏障，导致局部抵抗力下降，病原体易进入机体；另一方面，定植菌的粘附能力极强，病原体可以生物膜形式粘附于管道等医疗器械上并长期存在，难以清除。就目前的医学进展，可以从宿主因素及机体反应，病原菌来源和病原菌血清学检测三个方面着手综合判断。

首先，宿主因素及机体反应方面：① 与肺炎相符合的临床表现，包括症状、体征和影像学检查，影像学主要表现为新出现的、或持续的、或加重的肺部渗出、浸润、实变；② 宿主因素，如免疫力低下、存在基础疾病、先期使用抗生素、倾入性操作等；③ 正在接受抗生素治疗的患者病情一度好转，复出现临床及影像学进展，在时间上与不动杆菌的出现一致。其次，呼吸道标本的定量及半定量细菌培养可为临床提供重要参考，临床采集呼吸道标本时尽量保证痰标本的质量，必要时采用气管镜下防污染毛刷采样；为尽可能提高标本可信度，临床微生物实验室应在痰标本接种前进行革兰氏染色镜检，通过观察镜下有无白细胞吞噬或伴行现象、有无细菌染色等综合判断痰标本是否合格。获取高质量的呼吸道标本、涂片与培养结合、定量培养等方法均可优化病原学的诊断。此外，非培养快速诊断技术被广泛应用于临床，其主要方法包括：① 定量测定C反应蛋白(CRP)，当细菌培养阳性合并有CRP升高或动态升高，则可帮助诊断所培养出的细菌为致病菌；若CRP不升高，应考虑可能为定植菌或污染菌 [15] 。② 降钙素原，目前已经广泛用于判断是否感染和抗生素合理使用的重要监测指标。

4. 鲍曼不动杆菌的治疗难点和对策

如果通过上述缜密的综合判断后，认为鲍曼不动杆菌是责任菌/致病菌，此时，临床上又面对另一困惑：碳青霉烯类曾经是治疗鲍曼不动杆菌感染的重要药物，但近年来耐药迅速增加，且多耐药及泛耐药菌株检出率不断增加，面对鲍曼不动杆菌严重耐药，应该如何选择抗生素？

目前针对鲍曼不动杆菌的治疗相关药物如下：

4.1. 碳青霉烯类

越来越广泛的抗生素耐药导致药物选择越来越少，临床分离株体外实验如果对碳青霉烯类抗生素敏感则亚胺培南仍然是治疗鲍曼不动杆菌的重要抗生素 [16] 。有研究发现鲍曼不动杆菌对美罗培南耐药产生的主要原因是外排泵，而对亚胺培南耐药的主要原因是β内酰胺酶的水解 [17] ，两者机制不相同。

4.2. β内酰胺酶抑制剂

舒巴坦具有抑制不动杆菌活性的作用，但与β内酰胺抗生素的联合使用并不能增加其抗菌能力，然而单一的舒巴坦的治疗在严重的不动杆菌感染中并不推崇。

4.3. 替加环素

是一种相对新的甘氨酰环素类抗生素，对大多数耐多药不动杆菌属具有抑菌活性。但近年来也发现了对该药高水平耐药的不动杆菌，这和细菌强有力的外排泵有关。

4.4. 氨基糖甙类

氨基糖甙类抗生素如妥布霉素、阿米卡星，也是耐多药鲍曼不动杆菌的治疗选择，往往需要和其他抗生素联合应用。多数耐多药的鲍曼不动杆菌仍然对氨基糖甙类抗生素保存中度敏感，当出现耐药时则与细菌产生氨基糖甙钝化酶和外排机制有关。

4.5. 多粘菌素

可通过抑制细菌的细胞膜的合成、增加细菌膜的通透性从而导致细菌死亡，此药为浓度依赖性，建议联合用药，不主张单用。不容乐观的是现也分离出了多粘菌素耐药的鲍曼不动杆菌，其机制考虑与细菌外膜蛋白的改变和外排泵有关。近来研究发现多粘菌素和亚胺培南或舒巴坦联合治疗在临床治愈率及病原菌清除率比单用多粘菌素要高 [18] ，然而合并有致肾功能损害的危险 [19] 。

4.6. 联合治疗

近期体外实验研究发现联合使用多粘菌素，多利培南和舒巴坦对于多粘菌素耐药的菌株具有很好的杀菌能力，效果优于单用多粘菌素和多利培南的效果要好 [20] 。但在针对抗生素联合治疗鲍曼不动杆菌感染的疗效最新临床对照研究发现对于耐多药的鲍曼不动杆菌导致的脓毒血症，联合治疗并没有减低患者的死亡率 [21] 。同时对于碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌在使用利福平与亚胺培南的联合治疗更要慎重，这是因为利福平的快速耐药将引起更高的治疗失败率同时联合利福平和多粘菌素并不能给患者带来益处 [22] 。最近有体外研究发现对多粘菌素敏感的鲍曼不动杆菌属存在异质耐药的现象，表现为单独使用多粘菌素时，耐药亚种增加；而多粘菌素与替甲环素联合使用可以减少多粘菌素耐药率，增加协同作用 [23] 。因此对于联合治疗尚有很多值得探讨的问题。

尽管如此，上述治疗泛耐药不动杆菌的研究和经验仍可谨慎借鉴。为遏制我国鲍曼不动杆菌感染流行和耐药性的快速增长，提高鲍曼不动杆菌感染诊治与防控水平，2012年我国发表了《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》针对鲍曼不动杆菌的感染提出以下治疗措施 [24] ：1) 非多重耐药鲍曼不动杆菌感染：可根据药敏结果选用β内酰胺类抗生素等抗菌药物。2) MDRAB感染：根据药敏选用头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦或碳青霉烯类抗生素，可联合应用氨基糖苷类抗生素或氟喹诺酮类抗菌药物等。3) XDRAB感染：常采用两药联合方案，甚至三药联合方案。两药联合用药方案有：① 以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础的联合，联合以下任一种：米诺环素(或多西环素)、多黏菌素E、氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素等；② 以多黏菌素E为基础的联合，联合以下任一种：含舒巴坦的复合制剂(或舒巴坦)、碳青霉烯类抗生素；③ 以替加环素为基础的联合，联合以下任一种：含舒巴坦的复合制剂(或舒巴坦)、碳青霉烯类抗生素、多黏菌素E、喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素。三药联合方案有：含舒巴坦的复合制剂(或舒巴坦) + 多西环素 + 碳青霉烯类抗生素、亚胺培南 + 利福平 + 多黏菌素或妥布霉素等。

综上，当出现相应的临床及影像学表现时，细菌培养阳性结果可作为抗生素治疗的依据，如果仅有细菌培养结果阳性而无临床相关症状或影像学依据可暂时不行抗感染治疗。病情允许应该尽量减少侵入性操作，尽可能减少气管插管时间, 必要时可以用无创呼吸机辅助呼吸，有助于避免鲍曼不动杆菌的感染 [25] 。同时，鲍曼不动杆菌防大于治，但预防往往也是临床容易忽视的，要控制鲍曼不动杆菌肺炎最重要的环节是是防止鲍曼不动杆菌在医疗机构中暴发流行，其中，加强全院全员的标准预防、防止医院内医疗设备的污染、加强医疗工作人员手卫生、对免疫力低下的易感人群进行床旁隔离消毒或单间隔离、尽可能减少侵袭性操作、医疗侵袭性操作时注意无菌技术等，这些都是有效预防鲍曼不动杆菌感染的重要措施。

基金项目

1) 呼吸疾病国家临床医学研究中心暨国家科技支撑项目(临床医学研究协同网络建设示范应用研究) 2013BAI09B09资助；2) 贵州省呼吸疾病防治科技创新人才团队——黔科合人才团队(2012)4012号。

^*通讯作者。