消化系统恶性肿瘤证候的研究进展

Advanced in Zheng Research in Digestive System Malignant Tumor

摘要: 恶性肿瘤是我国高致死率的疾病之一，而所有肿瘤中，消化系统恶性肿瘤占到了约60%~70%。证候是中医对疾病认识、临床诊疗和疗效评价的核心基础，有效的中医治疗有赖于正确的辨证。本文综述了胃癌、食管癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌五种消化系统恶性肿瘤的证候分布、证候动态变化、证候生物学基础、证候形成和演变的分子机制以及辨证治疗等研究进展，并展望证候研究的挑战和发展，为临床消化系统恶性肿瘤的中医诊断和治疗提供参考。

Abstract: Malignant tumor is one of the high mortality rates in diseases. Among all the digestive systems, ma-lignant tumor accounts for about 60%~70% of all cancer pathogenesis. ZHENG, also called Tradi-tional Chinese medicine (TCM) syndrome is the core basis of understanding disease, clinical diagno-sis and treatment and curative effect evaluation, and effective treatment depends on the correct ZHENG differentiation in TCM. This paper reviews ZHENG’s distribution, dynamic changes, biological basis, molecular mechanism and research progress of ZHENG formation and evolution, and ZHENG- based diagnosis and treatment in stomach cancer, esophageal cancer, colorectal cancer, liver cancer and pancreatic cancer, five kinds of digestive system malignant tumor, looking to the challenge and development of the ZHENG researches, and providing reference for clinical diagnosis and treatment of TCM in the digestive system malignant tumor.

1. 引言

消化系统是指包括口腔、咽、食管、胃、小肠、大肠在内的消化管和包括腮腺、下颌下腺、舌下腺、肝和胰腺在内的消化腺。消化系统恶性肿瘤占所有肿瘤发病的60%~70%，居于第一位，除去肺癌和乳腺癌外，消化系统恶性肿瘤中肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌以及胰腺癌是主要的肿瘤死亡原因 [1] 。西医主要采用手术、放化疗治疗消化系统恶性肿瘤，虽提高了病患的生存率，却引起了很多副作用 [2] 。中医认为，消化系统恶性肿瘤的发病机理在于情志内伤、正气不足、癌毒内生 [3] 。临床根据患者的外在表现(症状和体征)，对恶性肿瘤发生发展过程中某一时段或某一类别进行病理归纳概述，总结为某一证候或证候类型 [4] 。证候是中医确认治法、处方遣药的依据，也是辨证施治的核心环节，中医治疗的有效性有赖于正确的辨证。辨证施治对减轻现代医学治疗带来的毒副反应，遏制肿瘤的复发与转移，改善病患生存品质意义重大 [5] 。近年来，消化系统恶性肿瘤证候及辨证施治研究取得了许多成绩 [6] [7] 。以下从胃癌、食管癌、大肠(结直肠)癌、肝癌、胰腺癌五种消化系统恶性肿瘤的证候分布、证候动态变化、证候生物学基础、证候形成和演变的分子机制以及辨证治疗等方面，介绍近年其研究进展，并对今后的研究发展进行了展望，对消化系统恶性肿瘤临床中医辩证和防治具有重要意义。

2. 消化系统恶性肿瘤的证候分布和演变特点

消化系统不同脏器的恶性肿瘤证候的分布不一，且证型会因为接受放化疗、手术的治疗发生改变，与临床分期、疾病进展亦有关联，因此要注意观察接受治疗前后、不同临床分期时候的证候分布特点。

2.1. 消化系统恶性肿瘤的证候分布

一些学者探讨了胃、食管、结直肠、肝、胰腺五种恶性肿瘤的证候分布规律。孙等 [8] 将767例胃癌患者的证型分布总结如下：肝胃不和证252例，胃热炽盛证233例，脾胃虚冷证88例，血毒内滞证74例，痰湿阻滞证65例，气虚证55例。郝 [9] 总结王晞星教授治疗的219例食管癌患者的临床经验，归纳出肝胃阴虚证58例，痰热瘀结证34例，气阴两虚证48例，脾虚肝胃不和证78例。姜等 [10] 研究220例结直肠癌患者的中医辨证分型得出：脾虚湿毒证42例，湿热毒证67例，型脾肾两虚21例，气血两虚证22例，肝肾阴虚证68例。李等 [11] 调查了2492例肝癌的证候分布，其中气滞血瘀证576例，肝郁脾虚证419例，肝肾阴虚证342例，肝郁气滞证295例，脾胃气虚证285例，肝胆湿热证185例，湿热蕴结证148例，气阴两虚证68例，其他证174例；张等 [12] 将160例胰腺癌患者的证型归纳为：实证110例(湿阻证36例，气滞血瘀证31例，邪毒炽盛证13例，肝胆湿热/气滞/火证13例，血瘀证6例，痰证5例，脾胃湿热证5例，肝胃热盛证1例)，虚证29例(气血两虚证12例，阴虚内热证6例，气阴两虚证5例，阴虚津亏证5例，肝脾两虚1例)，虚实夹杂证21例(脾虚湿热证9例，脾虚湿困证7例，脾虚气滞证5例)。可见消化系统恶性肿瘤的发病大多与肝热、血瘀、痰湿、气虚、阴虚、脾虚有关，直肠癌、肝癌、胰腺癌又多涉及肝肾阴虚。

2.2. 放化疗前后肿瘤患者的证候分布

前期研究发现，120例食管癌患者在放化疗前血凝痰滞证(37.5%)、痰气互阻证(34.2%)分布较高，放化疗后分布减少(分别为30.0%，10.0%)，而阴虚热毒证(25.8%~40.0%)和气虚阳微证(2.5%~20.0%)显著增加(P < 0.05) [13] 。61例胃癌患者化疗前脾胃气虚证(27.87%)、脾胃虚寒证(26.23%)和湿热蕴脾证(13.11%)较多，化疗后湿热蕴脾证(13.11%~36.07%)和寒湿困脾证(6.56%~19.67%)、胃阴亏虚证(3.28%~14.75%)显著增加(P均 < 0.05)，脾胃气虚证(27.87%~6.56%, P < 0.01)和脾胃虚寒证(26.23~11.48%, P < 0.05)显著减少 [14] 。80例结直肠癌患者化疗前单一证型气虚证(41.25%)、阴虚证(40%)和湿浊证(7.5%)分布较高，化疗后气虚证(67.5%)、阴虚证(65%)显著增加(P < 0.05) [15] 。李 [16] 调查总结31例原发性肝癌患者化疗前湿热证(26.7%)、气滞证(25.0%)和脾虚证(21.6%)分布较高，化疗后21天，阴虚证(10.0%~12.7%)和脾虚证(21.6%~25.4%)增加，其他证型均减少。张等 [17] 研究60例胰腺癌患者，化疗前肝胆湿热证(30.0%)、气滞血瘀证(25.0%)和痰湿互结证(25.0%)较多，化疗后脾虚湿滞证(10.0%~26.7%)、脾肾虚损证(5.0%~15.0%)和气阴两虚证(5.0%~20.0%)显著增加(P < 0.05)。上述研究提示，放化疗后消化系统恶性肿瘤实证减少，虚证增加。

2.3. 手术前后肿瘤患者的证候分布

前期研究显示，105例胃癌患者术前主要为肝胃不和证(26.7%)、气滞血瘀证(23.8%)、脾胃气虚证(18.1%)，术后主要为脾胃气虚证(24.8%)、气血两虚(22.9%)、气滞血瘀证(18.1%)，手术前后肝胃不和(P < 0.01)、气血两虚证(P < 0.01)，气滞血瘀(P < 0.05)和脾胃气虚证(P<0.05)变化有显著差异 [18] ；在120例结直肠癌患者中，术前湿热内蕴(35%)、瘀毒内阻(24.21%)和气血两虚证(20.82%)分布较高，术后以阴虚兼湿热(65%)、脾胃气虚证(30%)为主 [19] 。张等 [20] 总结出58例肝癌患者术前肝血瘀阻证(22.1%)、湿热内蕴证(20.9%)和脾气虚弱证(16.8%)较多，术后肝血瘀阻证(22.1%~16.7%)减少，脾气虚弱证(16.8%~21.0%)增加，P均 < 0.05，有统计学意义。以上研究结果提示，手术可增加消化系统恶性肿瘤患者气、血、阴虚或脾虚等虚证的发生，而减少血瘀、湿热等实证的发生。

2.4. 消化系统恶性肿瘤的证候动态变化

消化系统恶性肿瘤疾病进程中，中医证候不断变化。胃癌初期正邪剧烈交争，以实证为主；随着癌症发展邪愈盛正愈虚，形成了以气血两虚为主的本虚证候 [21] 。方肇勤等 [22] 对2060例原发性肝癌中医证候的研究发现，在肝癌进展过程中，正气虚频率逐渐增加(I期49.4%→II期75.9%→III期93.4%)，以致邪气致病作用更强。张雅明 [23] 研究大肠癌时报道，实证(气滞血瘀、湿热毒蕴等)为占据疾病早期的主要证型；中期虚实夹杂(痰湿、气阴两虚证)；晚期以正虚为主(血虚，气阴两虚等)。姚大鹏 [24] 探讨171例胰腺癌不同疾病阶段证候分布发现，I期仅有气虚证(33.33%)、血虚证(11.11%)和血瘀证(22.22%)三证；II期除了上述三证(66.67%, 20.51%, 23.08%)，还出现气滞证(33.33%)、阳虚证(23.08%)、内热证(2.56%)和气逆证(5.13%)；III期进一步出现了阴虚证(7.69%)；IV期时出现上述8个证型(97.94%, 42.27%, 64.95%, 90.72%, 41.24%, 28.87%, 30.93%, 35.05%)加上湿困(57.73%)、寒凝(4.12%)和湿热(23.71%)共11个证型，不同阶段证候比较差异十分明显(P < 0.01)。

3. 消化系统恶性肿瘤中医辨证的客观化

消化系统恶性肿瘤中医辨证不仅可以通过传统的“望闻问切”四诊获取证候信息，肿瘤标志物、基因和单核苷酸多态性(SNP)也被用于中医辨证客观化研究。

3.1. 证候的生物学基础

3.1.1. 肿瘤标记物与证候性

目前，肿瘤标志物与中医证候的相关性已得到研究。潘 [25] 调查149例胃癌发现肝胃不和、脾胃虚寒、痰湿凝结、气血双亏、瘀毒内阻、胃热伤阴证两两比较TFF1表达差异有统计学意义(P < 0.05)。鲁等 [26] 研究104例原发性肝癌不同证型肿瘤标志物表达发现，发现AFP、AFU表达在肝气郁结证、瘀血阻络证中明显低于肝郁脾虚证、脾气虚证，DCP表达在前两者中明显高于后两者，γ-GT2水平在肝郁脾虚证和瘀血阻络证中明显高于另两证型(P < 0.05)，均有统计学意义。Yu等 [27] 证实结直肠癌患者中CEA水平在血毒郁积证中最高，肝肾阴虚证中CA199、CA125和CA153水平均比其他证型高。于等 [28] 发现CEA、CA242、CA19-9、CK20在63例大肠癌湿热瘀毒证的手术病人肿瘤原发灶的阳性表达率最高，分别为86%、88%、72%、86%；在肿瘤周边淋巴结阳性表达率较高，分别为24.29%、29.1%、18.6%、30.6%，两者分别与正常大肠粘膜组和癌旁正常黏膜组比较有显著差异(P < 0.01)。

3.1.2. 基因表达和基因多态性与证候

恶性肿瘤是由控制患者表型的基因突变引起，在基因水平上失去正常调控导致的疾病 [29] 。有学者探讨了一些重要基因的表达和基因多态性与证候的相关性。陈文等 [30] 探讨了血管内皮生长因子(VEGF)与胃癌中医证型的关系，发现VEGF表达率与胃癌肝胃不和、痰瘀互结证程度呈正相关。陈等 [31] 研究648例胃癌患者TGFβ1-509C/T基因表达与胃癌证型之间的关系时，发现携带CC及CT基因型的胃癌发病风险明显降低，相较于TT，携带C等位基因(CT/CC)显著降低肝胃不和证(P < 0.05)、瘀毒内阻证(P < 0.001)和痰湿凝结证(P < 0.001)胃癌发病的风险。结直肠癌湿热郁积证、脾肾阳虚证和肝肾阴虚证的交叉互补基因1 (ERCC1) C19007T基因型和等位基因频率有统计学差异(P < 0.05) [32] 。高 [33] 研究195例胰腺癌患者唾液中miRNA和miRNA表达发现湿热组miR-21、miR-181a表达均低于脾虚组和对照组，差异均有统计学意义。

3.1.3. 基于系统生物学及组学方法的证候研究

系统生物学运用系统的办法，把人体看成一个完整的体系，通过基因组学、蛋白质组学和代谢组学等高通量组学平台获取生物大数据，并利用数学和生物信息学方法进行剖析整理，探寻规律，揭示其内在奥秘 [34] 。Song等综述了临床研究疾病证候的系统生物学及组学的高通量检测技术和分析方法 [35] 。谷等 [36] 通过代谢组学技术研究胃癌术前肝胃不和证患者，发现2-氨基丁酸、乳酸、亮氨酸、脯氨酸、乙醇胺这5种血清代谢物表达上调，甘氨酸、葡萄糖、苯甲酸、棕榈酸、反式油酸甲酯、硬脂酸、花生四烯酸、胆固醇这8种血清代谢物表达下调。盛 [37] 研究采用DEN诱发大鼠肝癌的肝组织基因表达谱时得出，悉数15,710个基因，其中正常组统共表达了9225个基因，诱癌基因表达逐渐增加，至20周已有10,420个。黄等 [38] 运用表面增强激光解吸电离飞行时间质谱(SELDI-TOF-MS)蛋白质芯片技术，获得肝癌证候的蛋白质表达谱，发现不同质荷比(M/Z)有2个差异蛋白质峰8576Da和8780Da，可作为鉴别肝郁气滞、肝胆湿热证的指标。在胰腺癌证候研究中，湿热证中的miR-17、miR-21和miR-181b以及脾虚证中的miR-196a的水平有特异性表达，表明miRNA是胰腺癌中医辩证的潜在分子标志物 [39] 。以上技术的成功应用提示在将来，系统生物学技术和方法的应用有助于证候的客观化研究。

3.2. 证候形成的分子机制

尽管恶性肿瘤相关病因和病理机制尚未完全清楚，但其发生发展与机体免疫机能状态关系密切。食管癌血瘀证患者血清有促进食管癌 EC9706细胞增殖的作用，另外对细胞PI3K、Akt和NF-κB mRNA表达有上调作用，与脾气虚证血清相比均具有统计学意义，这可能与PI3K/Akt/NF-κB信号通路过度激活有关 [40] 。Chen等 [41] 在肝癌miRNA阵列分析中发现，肝郁脾虚证与细胞周期，粘连，胞吞和癌症通路相关性较大，肝肾阴虚证与细胞凋亡相关。与BIOCARTA通路相比，肝肾阴虚证主要与转录调节和MAP激酶通路相关，而肝郁脾虚证更可能与细胞周期，细胞周期蛋白和细胞周期调节相关。Pan等 [42] [43] 通过基因芯片分析发现，与正常小鼠相比，在H22肿瘤小鼠中，p38与ERK5、ERK信号通路分别在毒证、阳虚证中最活跃，JNK信号通路在阳虚证中最不活跃。此外，肾上腺Smad信号通路的大多数基因在具有不同中医证型的H22肝癌小鼠中被激活。例如GF-Br1、Bmp3和Smad8在邪毒淤积中降低，但在阳气虚证中增加；TGF-βR2和Bmp5在邪毒淤积证和气虚证中增加，但在气阴两虚证中降低。

4. 消化系统恶性肿瘤的中医辨证治疗

中医消化系统恶性肿瘤辨证施治是否能得到国际认可，还需通过疗效好坏来实现。为此，必须加强现代技术与中医辨证的联合应用，真正做到中西医结合，并且重视中医辨证在消化系统恶性肿瘤实验研究和临床实践的疗效方面的观察与评价。

4.1. 中医辨证施治的临床疗效评价

辨证施治中医诊疗消化系统恶性肿瘤的特色之一。魏等 [44] 研究192例晚期胃癌患者辨证论治与针灸联合EXO化疗方案，根据体征、X线、B超或CT等检查发现进行辩证论治和针灸治疗的研究组总有效率(86.46%)大于对照组(77.08%)，且有统计学差异(P < 0.05)。于等 [45] 发现，对具有不同证候的150例晚期结直肠癌患者分别应用中药辨证治疗，优于希罗达维持治疗，治疗前后根据疾病进展时间(6.64 ± 2.904月，高于对照组4.74 ± 2.931月，P < 0.05)、中医症状改善有效率(68.5%，高于对照组44.4%，P<0.01)及生活质量Karnofsky评分(85.7%，高于对照组52.7%，P < 0.05)。田等 [46] 发现阳和汤通过下调HIF-1α、IL-10、TGF-β1、TNF-α、MCP-1 (P < 0.05)和MDSCs、Treg免疫抑制细胞水平(P < 0.01)，上调IFN-γ免疫杀伤因子(P < 0.05)的水平，提高阳虚证晚期胃癌患者的近期化疗疗效。

随机对照试验(RCT)是临床疗效评价的有效方法，被用于中医辨证论治的疗效评价。目前应用较多的有固定方随证加减的RCT、辨证分型的分层RCT、实用性RCT和单个病例的RCT [47] 。长期以来，中医学对疾病的疗效评价一直都以临床症状、体征是否改善、消失为标准，中医肿瘤的治疗也仍以体征及症状改善为疗效的评价标准，具有模糊性与不统一性，如此，中医治疗肿瘤始终无法获得世界的认可。建立能充分展示中医治疗效果，并得到国际医学领域认同的疗效评价体系是必须也是迟早要实现的 [48] 。新的免疫治疗疗效评价标准(irRC)对于肿瘤评价的进步具有巨大价值，根据其标准，肿瘤包括四类：irCR (病变完全消失)、irPR (比基线肿瘤负荷降低≥50%)、irSD (不符合irCR、irPR和irPD)、irPD (比基线肿瘤负荷增加 ≥ 25%)。相较于WHO、RECIST评价标准，irRC与中医“带瘤生存”的观念更吻合，却仍无法确切、详尽地中医防治肿瘤具有提升生存质量等优点与特征 [49] 。

4.2. 中医辨证施治的实验研究

近年来，一些学者开展了消化系统恶性肿瘤的辨证施治实验研究。张等 [50] 采用中药(基本方、气虚方、阳气虚方、阴阳气虚方)联合肿瘤局部介入和索拉非尼灌胃的综合治疗方案，根据阴阳气血盛衰度、带瘤生存情况、脾重、胸腺重量、抑瘤率等评价，其中气盛衰度、脾重、胸腺重量有统计学差异(P < 0.05)，说明辨证施治下的中药应用协同介入以及索拉非尼治疗组的小鼠带瘤生存情况最佳，提示中西医结合治疗有明显优势。任 [51] 研究食管癌辨证分型与患者细胞体外五种化疗药物敏感度时，发觉化疗药物对气阴两虚型反应最迟钝，痰瘀互结型、津亏热结型优之，痰气交阻型最好。张 [52] 用六味地黄丸、桂附地黄丸、四物汤、血府逐瘀汤和四君子汤分别医治小鼠阴虚、阳虚、血虚、血瘀、脾虚证型的肝癌腹水，根据生命延长率、抑瘤率、转移肿瘤状况、组织病理学、动物一般状态等证实对证治疗、方证相应的临床意义。以上研究提示，中医辨证论治消化系统恶性肿瘤有一定优势，但存在缺乏统一的评价标准，难以互相比较等问题。

5. 展望和挑战

传统中医辩证通常基于中医师的直觉和个人经验，不同的医生有不同的结果，不同的诊所也有不同的结果。因此中医辩证缺乏重现性，并且没有统一的诊断标准，这仍然是中医在临床研究和治疗过程中不可忽视的障碍。将具有中医特色的评价标准融入现代医学防治疗效评价模式中去，在症状改善的基础上，运用症状评价表进行疗效评价，充分显示中医“辨证施治”的治疗优势与特色势在必行 [47] 。在建立评价标准时，必须坚持几项原则，其一是保持辨证论治的特色；其二是尊重病证结合的临床诊疗模式；其三是改良和创新循证医学方法 [53] 。另外笔者殷切期望创建“以人为本”的中医防治实体肿瘤治疗效能评价标准 [54] 。

进入精准医学时代，中医在整体观和系统科学观下，更加重视辨证施治个体化治疗。根据不同体质人群的肿瘤遗传易感和表观遗传基因等，进行精准预测和预防；客观采集临床症状与体征，配合系统生物学、生物信息学和大数据挖掘等技术，进行精确的诊断；最后根据中药成分的作用靶标，结合患者的证候特点及其分子分型进行辨证论治及个体化治疗 [55] 。值得注意的是，中药配伍及复方中“君臣佐使”的使用始终是中医临床治疗消化系统恶性肿瘤的重点，是中医区别于西医的首要之处。今后，我们将以中医药治疗消化系统恶性肿瘤的优势病种及其发生和不同发展阶段为切入点，开展基于遗传易感和表观遗传的“治未病”研究；基于证候分子分型的辨证论治研究等中医药精准治疗临床和基础研究。实现中医药精准治疗任重道远。

基金项目

国家自然科学基金重点项目(81330084)。