1. 引言
卒中后抑郁(post stroke depression, PSD)是以持续情感低落、兴趣减退为主要特征的心境障碍，常伴有躯体症状，PSD可发生于卒中后各期，病程1~6个月和>6个月的患者患病率较高，发病率20%~50%，不仅延长患者住院时间，而且严重影响患者神经功能、认知等各方面的恢复，增高致残率和病死率 [1] [2]。近来研究认为PSD的产生与相应神经递质发生变化有密切关联，特别是单胺类神经递质如5-HT、去甲肾上腺素(NE)等合成障碍 [3]。近年研究发现，脑源性神经营养因子(BDNF)与神经损伤、神经细胞凋亡关系密切，也是PSD发生重要神经递质 [4]。现有药物如选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRI)、三环类抗抑郁剂等因副作用明显，导致治疗的依从性下降，临床治疗效果不理想。中医认为PSD是由气机郁滞、气虚血瘀导致，治宜理气开郁，调畅气机为主 [4]。丹栀逍遥散具有疏肝解郁，活血健脾，兼清郁热之功效，在“郁病”治疗方面具有较好的疗效和药理作用，但未见在神经递质方面的报道。本研究探讨丹栀逍遥散对PSD患者神经递质调节的作用，以进一步的揭示其作用机制。
2. 资料与方法
2.1. 一般资料
选取2017年10月至2019年10月我医院收治的86例PSD患者作为研究对象，采用随机数字表随机分为观察组和对照组，每组43例。对照组，男性19例，女性24例；年龄41~69岁，平均(54.75 ± 6.46)岁；卒中病程1个月~12个月，平均(5.40 ± 0.86)个月；抑郁程度，轻度26例，中度17例；卒中类型：脑出血17例，脑梗死26例；病灶左侧半球27例，病灶右侧半球16例。观察组，男性21例，女性22例；年龄40~73岁，平均(51.97 ± 8.65)岁；卒中病程1个月~13个月，平均(5.74 ± 1.09)个月；抑郁程度，轻度24例，中度19例；卒中类型：脑出血14例，脑梗死29例；病灶左侧半球29例，病灶右侧半球14例。两组患者年龄、性别、卒中病程、抑郁程度和卒中类型等基线资料比较，差异均无统计学意义，具有可比性。
2.2. 诊断标准
2.2.1. PSD诊断标准
采用症状学的诊断和抑郁评估量表的得分相结合的诊断模式。脑卒中诊断符合第四届全国脑血管病学术会议制定的脑血管病的诊断标准 [5]，均经头颅CT或核磁共振成像(MRI)检查确诊。抑郁症均符合全国精神疾病分类方案与诊断标准(CCMD-3)抑郁症诊断标 [6]。
2.2.2. 中医诊断标准
肝气郁结型参照《中医内科常见病诊疗指南·中医病证部分》 [7] 中郁证制定：情绪不宁，胸闷胁胀，精神不振，善太息，悲忧善哭，可伴失眠善忘，不思饮食，易烦易怒，口苦口干，或头痛，目赤，耳鸣，舌质红或舌质紫暗，有瘀点，苔黄，脉弦或涩。痰瘀阻络证参照《中药新药临床研究指导原则》中风病诊断标准：半身不遂，口舌歪斜，舌强言蹇，肢体麻木或手足拘急。
2.3. 纳入标准
① 符合PSD诊断标准，且HAMD-17 > 7分；② 符合肝气郁结诊断标准，并兼气郁化火诊断；③HAMD-17评分为8~23分的轻度和中度抑郁患者；④ 卒中后4周，病情稳定，生命体征平稳；⑤ 患者意识清楚，有一定表达能力，能配合完成量表调查；⑥ 本研究经本院医学伦理委员会审查批准(批号：2016XYY02017)，并取得患者的知情同意。
2.4. 排除标准
① 卒中前患有抑郁、焦虑、躁狂症等精神病史者；② HAMD-17 > 24分或有严重自杀倾向者；③因此药物、吸毒、酗酒等原因导致的精神障碍或因生活如离丧、破产等重大生活事件引起精神障碍；④家族有阳性精神病史、痴呆、卒中后认识功能障碍、失语，表达不清楚，意识模糊或智力障碍者；⑤ 正在参加其它临床试验者；⑥ 对本研究已知药成分过敏者，严重过敏体质者；⑦ 合并心、肝、肾、消化、血液系统等严重疾病者，肿瘤病人；⑧ 同期采用其它中药治疗，影响疗效判断者。
2.5. 治疗方法基础治疗
常规脑血管病治疗和心理支持、健康教育等支持治疗。即① 常规治疗：肠溶阿司匹林(江苏平光制药有限责任公司，批号：170317)，0.1 g/d，口服；瑞舒伐他汀钙胶囊(鲁南制药集团股份有限公司，批号：170226)，10 mg/d，口服，丁苯酞氯化钠注射液(石药集团恩必普药业有限公司，批号：20170411)，100 ml 静脉滴注，2次/d，疗程为14 d。② 心理支持：护理人员要对患者心理状态进行评估，多与患者交流，了解具体情况，然后进行给予个体化辅导，以消除负面情绪，引导患者积极配合医生的治疗，用积极乐观的态度治疗。③ 健康教育：根据病人的病史、病情与治疗情况，针对性地给予病人健康教育，指导病人掌握所服用药物方法、不良反应及注意事项等，并面对面进行指导。
两组患者均给与基础治疗。对照组在此基础上给与氟西汀片(常州四药制药有限公司，国药准字Z19980139)，20 mg/d，口服。观察组给与丹栀逍遥散内服，药物组成：丹参12 g，栀子9 g，柴胡6 g，白术6 g，白芍12 g，茯苓9 g，甘草6 g，薄荷6 g；饮片由本院中药房统一提供，每剂药物均由医院煎药室，采用煎药机统一煎煮2次，混合药液至300 ml，分早、晚两次温服，1剂/d。两组患者均连续治疗6周。
2.6. 观察指标
2.6.1. 主要疗效指标
采用HAMD-17量表评定。HAMD-17由经培训的专业心理评估医生完成，得分越高，表示症状越严重。分级标准：≤7分为无抑郁症；>7，≤17分为轻度抑郁；>17，≤24分为中度抑郁；>24分为重度抑郁 [1]。治疗前后各评价1次。
2.6.2. 次要疗效指标
① 神经功能缺损评分采用美国国立卫生研究院卒中量表(NHISS) NHISS共15个项目，总分0~45分，得分越高表示神经功能缺损越严重 [8]。治疗前后各评价1次。② 中医证候评分参照《中药新药临床研究指导原则》，症状分为无、轻、中、重4级，分别记0分、1分、2分、3分，于治疗前后各评价1次。③ 日常生活活动能力量表(ADL)采用改良Barthel指数 [9]，共10项，总分100分，得分越高表示生活自理能力越好，治疗前后各评价1次。④ 神经递质检测单胺类神经递质如5-HT、NE和多巴胺(DA)及BDNF。抽取患者清晨空腹外周静脉血，室温血液自然凝固10~20分钟后，离心20分钟左右(2000~3000转/分)，收集上清液，于−70℃冰箱保存，待检测。均采用酶联免疫吸附法检测。5-HT、NE和DA试剂盒由上海医一研究生物科技公司提供；BDNF为美国RayBio公司试剂盒。治疗前后各检测1次。
2.7. 疗效评定标准
采用HAMD减分率来评价。HAMD减分率 = (治疗前HAMD积分 − 治疗后HAMD积分)/治疗前HAMD积分 × 100%。痊愈：HAMD减分率 ≥ 75%；显效：HAMD减分率 ≥ 50%；有效：HAMD减分率 ≥ 25%，<50%；无效：HAMD减分率 < 25%。
2.8. 统计学处理
采用SPSS20.0统计软件处理，计量资料用(
)表示，组间比较采用t检验，计数资料以率表示，组间比较采用
检验，等级资料采用秩和检验，均以P < 0.05表示差异有统计学意义。
3. 结果
1) 两组临床疗效比较治疗后观察组临床疗效优于对照组，经秩和检验，差异有统计学意义(z = 2.384, P < 0.01)，见表1。
Table 1. Comparison of clinical effects between the two groups
表1. 两组临床疗效比较例
2) 两组患者治疗前后HAMD-17、NHISS、中医证候和ADL评分比较治疗后两组患者HAMD-17和NHISS、中医证候评分均显著下降(P < 0.01)，ADL评分明显升高(P < 0.01)；治疗后观察组患者的HAMD-17和NHISS、中医证候评分低于对照组(P < 0.01)，ADL评分高于对照组(P < 0.01)，见表2。
Table 2. Comparison of HAMD-17 and PHQ-9 scores between the two groups before and after treatment ( x ¯ ± s )
表2. 两组患者治疗前后HAMD-17和PHQ-9评分比较(
)分
注：与治疗前比较1)P < 0.01；与对照组治疗后比较2)P < 0.01(表3同)。
3) 两组患者治疗前后血清5-HT，DA，NE及血清BDNF水平变化情况比较治疗后两组患者血清5-HT，DA，NE和血清BDNF水平明显上升(P < 0.01)，治疗后观察组患者血清5-HT，DA，NE和血清BDNF水平均高于对照组(P < 0.01)，见表3。
Table 3. Comparison of serum 5-HT, Da, NE levels between the two groups before and after treatment ( x ¯ ± s )
表3. 两组患者治疗前后血清5-HT，DA，NE水平变化情况比较(
)
4. 讨论
目前关于PSD的发病机制尚无统一观点，大多数学者认为可能与神经生物学因素及社会心理因素有关，可能是多种因素共同作用的结果。脑卒中可以引起神经营养因子、内分泌系统、神经递质等一系列紊乱，造成生物学异常，多个研究显示PSD与神经功能缺损程度呈正相关，与日常生活活动能力呈负相关，神经功能缺损程度和日常生活活动能力受损越严重，越易出现抑郁症状，而抑郁症状又加重神经功能缺损程度 [10]。BDNF是一种营养神经的蛋白质，促进神经再生及调节神经可塑性，参与了神经再生而参与脑损伤修复，且在PSD中BDNF水平下降，而采用SSRI治疗后，能明显逆转BDNF水平 [11]。
中医认为PSD属于郁病、百合病等范畴，情志内伤是重要病因，肝气郁结是PSD发生的主要根源，郁怒伤肝、肝郁气滞而发病，因此，治郁之要，在于气血同调、痰瘀并治 [12]。丹栀逍遥散是由丹参、栀子、柴胡、白术、白芍、茯苓、甘草和薄荷组成，具有疏肝解郁，活血健脾，兼清郁热之功效。其中柴胡疏肝解郁；丹参、白芍活血敛肝柔肝缓急与柴胡配用，补肝体养肝血，助肝行气郁；白术、茯苓健脾益气和胃；栀子泄肝火；栀子和薄荷助柴胡散肝郁，泻郁火。
本研究显示治疗后观察组HAMD-17和NHISS、中医证候评分低于对照组，ADL评分高于对照组，提示了丹栀逍遥散显著地减轻了PSD患者的抑郁程度，改善神经功能缺损程度，减轻中医症候积分，提高患者的日常生活活动能力，从而有助于抑郁症状的改善。且治疗后观察组患者血清5-HT，DA、NE、BDNF水平均高于对照组，提示丹栀逍遥散能上调PSD患者单胺类神经递质和BDNF的表达，从而减轻脑损伤、保护神经功能，起到减轻抑郁症状的作用。本研究因时间原因入选样本量较少，设计上亦有一定局限性，未采用双盲设计，该研究结果在推广中仍有一定的局限性。本项目下一阶段的任务将进行大样本的干预对照研究，以进一步验证。
综上所述，给予PSD患者丹栀逍遥散，可减轻患者抑郁程度，缓解抑郁症状，还能减轻神经功能缺损程度和提高日常生活活动能力，调节神经递质表达，促进了脑神经组织的修、复，临床疗效显著，值得临床使用。
NOTES
*通讯作者。