孕妇感染B族链球菌的研究进展及抗生素使用情况

Research Progress in Pregnant Women with Group B Streptococci Infection and the Use of Antibiotic

摘要: 近年来，不断有学者提出GBS带菌的危害并强调了早期重视及抗生素预防的益处，积极管理GBS感染孕产妇及新生儿可以有效降低孕产妇及新生儿不良妊娠结局。但我国一直没有一个统一的指南或规范指引临床，通过国内外指南的详细分析比较，本文主要阐述GBS的研究现状，生物学特征(定植率、血清型、基因型)，致病情况，抗生素的应用及耐菌情况的演变，以期了解GBS感染现状及抗生素在实践的用药情况，增加医生的认识，在临床推广中做出一点贡献。

Abstract: In recent years, scholars have continuously proposed the harm of GBS carrier and emphasized the importance of early attention and the benefits of antibiotic prevention. Active management of GBS-infected pregnant women and newborns can effectively reduce the adverse pregnancy out-comes of pregnant women and newborns. However, there has not been a unified guideline or normative guideline for clinical practice in China. Through detailed analysis and comparison of domestic and foreign guidelines, this article mainly describes the research status of GBS, biological characteristics (colonization rate, serotype, genotype), pathogenicity, and antibiotics, application and resistance of antibiotics. It is hoped to understand the status of GBS infection and antibiotics in practice, increase doctors’ awareness, and make a contribution in clinical promotion.

1. 引言

B族链球菌(GBS)学名称无乳链球菌，得名于Lancefield抗原结构分类中的B群，其中包含GBS细胞壁糖类C物质。1938年Fry研究得出GBS定植导致了产后心内膜炎，并引起3例产妇死亡的不良结局，因此说明GBS引起人类致病 [1]。1996年美国CDC提出妊娠期GBS的诊治指南，这几年进一步修订后，《胎膜早破的诊断与处理指南》(2015年版)中提出胎膜早破孕妇要注意GBS定植的治疗。2017年RCOG指南 [2] 提出新生儿(早发型) GBS的预防方案。在我国，目前尚缺乏对GBS定植情况的大数据、多分布研究，缺乏发表的预防和诊治方案。

2. 生物学特性

2.1. GBS结构

GBS是条件致病菌，呈革兰阳性，有荚膜，抗原含核蛋白抗原及C物质(特异性碳水化合物抗原)和S物质(特异性荚膜多糖抗原) [3]。其中荚膜多糖抗原中的荚膜结构、唾液酸、神经氨酸酶是其最具有杀伤力的毒力因子。荚膜多糖可协助致病菌躲避免疫机制，防治补体活化和吞噬细胞的捕捉，另外链球菌可通过细胞壁变异来逃避宿主发现。臧玉琴 [4] 指出GBS还可释放溶血素(hemolysin)和透明质酸酶 (hyaluronidase)，溶血素在细胞膜发挥作用，破坏细胞结构及功能,侵染表皮内皮。宿主细胞的炎症载体可被GBS激活，其他毒素有马尿酸梅、核酸酶、蛋白酶等 [5]。

2.2. GBS定植率

GBS可定植孕妇胃肠道及生殖道及婴幼儿上呼吸道 [6]，严重感染性疾病与孕产妇的GBS定植密切相关。新生儿被母亲直接传播，从而发生出现肺部感染、脑膜炎、败血症等，并对神经系统造成严重危害，是引起婴幼儿死亡率增加的重要影响因素之一 [7]。研究表明，B族链球菌定植后感染新生儿，还导致孕产妇感染，引发胎膜早破、早产、羊膜腔感染、产褥感染及一系列炎症反应(菌尿、肾盂肾炎、产后子宫炎、骨髓炎和产后乳腺炎) [8]。

Gaurav Kwatra等 [9] 对有关世界范围内孕妇GBS定植率221篇文章评估，其中73,791名孕妇(包括37个国家的78项研究)符合纳入标准，直肠阴道B组链球菌的估计平均患病率为17.9% (与作者Russel [10] 的研究基本一致，18%)，非洲最高，其次是西方国家(美洲和欧洲)，分别为22.4%、19.7%和19.0%。东南亚研究的估计平均患病率最低(11.1%)。特殊人群，如多次怀孕、性生活频繁、体重指数过大和糖耐量不正常的妇女中，带菌率提高 [11]。廖宗琳等 [12] 研究指出GBS带菌母亲的婴幼儿儿超过1/2同样感染GBS。这些新生儿中，侵袭性感染的占1%~3%，患有侵袭的病例中死亡率约为5%。一旦发生，极有可能导致新生儿死亡。

2.3. 血清型

CPS抗原中含有S物质，根据其成分，可将链球菌划分为Ia、Ib、II~IX等10种血清型，无法确定血清型的或者不含有S物质的抗原称为不定型(NT型) [1]。不同国家GBS菌型谱也存在差异，美国和欧洲多见Ia、II、III和V型血清型。Hall对引起产妇GBS感染的310例菌株进行血清分型发现，Ia型最常见，其后依次为III型、V型、Ib型和II型。谢云 [13] 等对西安地区产妇GBS阳性的498株菌株进行血清分型，血清型占比III型最多，其后依次Ia型、V型、Ib型、II型和Ⅵ型。钟华敏等 [14] 对广东地区小于3岁108株GBS阳性研究均发现，其中Ia型为早发型感染(<7天的新生儿感染)的主要血清型，III型为晚发型感染(≥7天的新生儿感染)的主要致病血清型。有研究指出III型毒力最强,是引起新生儿感染的首要因素，这也可能是中国地区虽然GBS定植率低，但是新生儿感染后恢复较差的重要原因。

2.4. 基因型

GBS基因型和血清型相关，多位点序列分型(MLST)可以对基因检测，Jones等 [15] 发现B族链球菌婴幼儿出现侵入性感染的血清型主要为III型，基因型为ST17，常见的基因型为ST1、17、19和23，现已有根据基因型和抗原型研发的疫苗(Ia、II、III型)，能增强母亲IgG抗体，有效减少新生儿早期疾病。

3. 筛查时机及取材

3.1. 筛查时机

美国CDC-2010 GBS指南指出当临产前<5周GBS筛查，其阴性预测为95%~98%，妊娠35~37周GBS查出有87%敏感性。所以设定于孕35~37周实施筛查另有文献表示在32~34周进行双胞胎筛查 [16]。 我国2011及2012年《孕前及孕期保健指南》 [17] [18] 中将35~37周GBS的检查划为备查项目，而欧洲地区倾向于分娩前快速GBS筛查 [19]。2017年RCOG指南提出不是全部妊娠妇女和早发新生儿都需要GBS筛查。学者张敬蕊指出：25~34岁孕妇消化道和生殖道标本中的GBS含量为3.69%，提示为最适宜的年龄段 [20]。

3.2. 取材方法

孕妇：先擦去外阴周围分泌液，将1个棉拭子放入1/3内阴道，一个方向绕1周，再取1个无菌拭子插入肛门，在肛门肌上2~3 cm处轻轻绕一圈取得直肠部位标本，操作时无需使用阴道窥阴器 [21]。新生儿：无菌棉拭子在咽部(或鼻腔)绕1周获得分泌物。标本应放在非营养液中，可以为有机胺类等。并早期处理标本，暂时未处理的标本应当冷藏。

3.3. GBS感染机制

妊娠期GBS感染的机制尚有较多影响因素，阴道和直肠的解剖关系相邻，使GBS从消化道进入生殖道，当致病菌进入阴道，突破保护屏障，包括分泌液和上皮层、酸性环境、免疫细胞及微生物群 [22]。当生殖道微生态环境不调，阴道内皮充血水肿，均可导致妊娠期GBS的感染。

新生儿可能在以下情况发生感染，生产时经过GBS感染的产道或吸入污染的羊水，占新生儿B族链球菌定植的80% [6]，且新生儿生儿感染GBS不受是否剖宫产的影响。

4. 孕妇感染对胎膜早破和早产的影响分析

4.1. GBS感染对胎膜早破的影响

Maild M. M. Gahwag [23] 指出近三分之二的胎膜早破是自发的，危险因素包括母亲因素和新生儿因素，母亲因素有生活习惯，出血、羊水过多、产程进展，胎儿因素包含多胎、胎位异常等。Kessous指出 [24] GBS感染是胎膜早破的重要影响因素。GBS作用于绒毛膜，2 h即可完成吸附，进一步侵袭绒毛膜，产生吞噬及各类酶解反应，减低胎膜张力，出现破裂 [25]。

4.2. GBS感染对早产的影响

GBS生殖道感染是导致早产的重要因素，其分泌的细胞介质、磷脂酶A、前列腺素增强宫缩，导致早产 [6]。有研究出，GBS感染的足孕龄儿死亡为2%~4%，gbs感染的早产儿死亡率20%，早产儿中孕周小于33周的死亡率高达30% [26]。

5. 抗生素指导用药情况

5.1. 母亲使用抗生素条件

方案一是采用普遍培养：1) 于怀孕35~37周孕妇进行GBS培养，GBS(+)，使用抗生素治疗；2) 假如有在<37周分娩，GBS菌尿，前次婴幼儿GBS感染史，也应该使用预防性治疗；3) 对于GBS携带状况未明确的孕产妇，使用抗生素治疗的情况分析 [27]：破膜 ≥ 18 h，产时T ≥ 38℃。方案二 [28] 于妊娠35~37周孕妇进行GBS培养，若GBS (+)，在以下情况下使用抗生素治疗：<37周妊娠分娩、产时T ≥ 38℃、破膜超过18 h (包含)、前次新生儿GBS (+)、此次妊娠B族链球菌菌尿。方案三是高危因素评估后治疗，不筛查直接使用预防性治疗，当有如下高危因素存在时：<37周分娩、产时温度大于等于38℃、破膜超过18 h (包含)、前次新生儿GBS (+)、此次妊娠有B族链球菌菌尿。该方案在英国和新西兰普遍实行。

5.2. 胎膜早破及早产孕妇抗生素使用情况

依据ACOG抗生素预防指南(2018)解读 [29]，制图如图1所示。

Figure 1. Interpretation of antibiotic guidelines for the prevention of premature rupture of membranes and premature delivery

图1. 未足月胎膜早破患者和早产患者预防使用抗生素指南解读

胎膜早破的孕妇一旦临产或催产，不管GBS是否感染均应采取抗生素预防。所有未足月胎膜早破的孕产妇应大环内酯类250 mg口服，4次/天，多至10 d或直至临产。对大环内酯类(红霉素)耐受或禁忌证的产妇可使用青霉素代替。

6. 抗生素用药及进展

6.1. 美国2010年GBS指南 [15]

美国2010年GBS指南指出，青霉素长期作为GBS阳性感染的一线指导药，建议500单位静脉注射，250~300 u/4h静脉注射。氨苄青霉素是可以是替代药物。氨苄西林可作为备用药(或氨苄西林首剂2 g，vi，继续1 g，vi，4 h/次延续到分娩。)妊娠伴有青霉素耐药，如有无呼吸困难、出疹、浮肿等高危过敏表现，头孢唑琳是最好的选择(1. 首剂2 g，每8小时1 g，延续到分娩)或氨苄西林，首次剂量同头孢唑林，之后每4 h/次，环卫1 g延续至分娩)。如有高危过敏，建议选用克林霉素(每12 h/g vi延续到分娩)和万古霉素(12 h/g)。

6.2. 2017年ROCG指南 [1]

指南建议用青霉素，首次稳定荷量3 g，vi，1.5 g/4 h，延续到分娩；对青霉素耐受者的抗生素选择头孢呋辛，首次剂量1.5 g静脉滴入，0.75 g/8 h。产时发热(≥38℃)是GBS早发型患病的危险因素，此时抗生素选择宜用广谱类；未分娩临产和胎膜完整孕妇剖宫产时，无需抗生素预防。

6.3. 剖宫产妇女抗生素的使用

所有剖宫产的女性都应接受抗生素(广谱)药物预防 [29] (GBS阴性，无需青霉素特殊预防)。也有文献指出胎膜完整，未临产的剖宫产对象无需接受抗生素预防，NICE剖宫产指南提出GBS定植孕产妇需要额外使用青霉素治疗。GBS 携带的胎膜早破产妇不论剖宫产与否均应抗生素预防，即抗生素预防在胎膜早破剖宫产孕产妇不可缺少，并应根据临床情况采用合适剖宫产措施。

6.4. 抗生素耐药情况

张敬蕊等 [19] 收集2368株GBS标本检测得出：链球菌对大环内酯类耐药的机制包括抗菌靶位改变(甲基化或变异)、主动排外2种，高水平耐药主要是编码抗菌靶位甲基化的基因(即MLS型耐药)，指出标本耐药率因此为阿奇霉素、红霉素、克林霉素、左氧氟沙星，分别是78.21%、77.62%、77.15%和47.68%，大环内酯类、林克酰胺类、链阳菌素 呈现高耐药。远远高于欧美及周边国家地区。谢云 [12] 同样研究说明结构型耐药(cMLSB)的GBS菌株远大于诱导型耐药(iMLSB)和M型耐药菌株，红霉素耐药占比88.2%、5.5%和6.3%。及以上作者等得出相同的结论，四环素、红霉素、克林霉素耐药率较高(均大于53.1%)，应通过聚体药敏结果指导用药。

因此加强抗菌药物对GBS菌株连续药物敏感性监测，了解抗生素耐药对临床工作具有的指导作用。

7. 讨论

西方国家已经对GBS的筛查和处理制定了指南，近年来GBS感染引起公共卫生的广泛关注。但关于GBS认识还处于发展中，筛查时机及抗生素使用种类等仍存在一定争议，我国也展开研究，不断优化检测方式，加强围产期筛查及预防性使用抗生素。

7.1. GBS检查是否作为孕期普遍筛查的治疗手段具有争议性

GBS检查是否作为孕期普遍筛查的治疗手段具有争议性。2017英国所有的孕妇和早发新生儿都需要B组链球菌筛查。2012年我国和美国将妊娠35~37周GBS筛查作为备查项目，我国对于GBS感染的认识和发展有待进一步探究，需要进一步的实践。

7.2. 两种指南抗生素使用小结

通过对比抗生素用药，2010美国和2017年英国两种方案用药频率和种类大致相同，不同的是2017年英国指南用药剂量稍微减少，使用抗生素的指征较前严格，青霉素作为一线用药根据具体情况可以被其他抗生素替换，更好降低了抗生素耐药导致疗效不明显的情况。有文献指出抗生素还可能通过母体影响新生儿肠道内环境，增加了由于耐药的革兰阴性菌引起的新生儿脓毒症的发病率和病死率。

7.3. GBS阳性孕产妇抗生素的耐药性

GBS阳性孕产妇抗生素预防治疗不同于普通抗生素预防感染，随着抗生素应用，孕产妇对细菌的耐药性上升，我国孕妇对大环内酯类(阿奇霉素、红霉素)有较高耐药性，普遍对药物的耐药性高于国外，抗生素的具体选用应根据具体情况来使用，必要时做药敏试验培养。

7.4. GBS阳性孕产妇抗生素是否早期使用

GBS感染孕产妇使用抗生素预防性治疗时机的选择没有统一的标准，改善妊娠结局以及新生儿并发症需要尽早发现GBS患者并给予对应抗生素治疗，有文献研究指出对于GBS阳性孕产妇应当在早期使用敏感抗生素，从而对感染起到明显疗效 [30]；而有文献却不建议给予早期使用抗生素，因其治疗效果不明显，并且增加耐药率的发生 [31]。