1. 引言
原发性肾上腺皮质功能减退症(primary adrenocortical insufficiency, PAI)又称为Addison病，是一种罕见的疾病，目前在西方社会的患病率约为100~140例/百万 [1]，每年发病率为4~6例/百万 [2]。多见于有白癜风、1型糖尿病或自身免疫性胃炎及维生素B12缺乏症等自身免疫性疾病、慢性传染病的急性发作或接受干扰皮质醇合成、作用或代谢的药物的患者 [3]。系由于自身免疫、结核、感染、肿瘤等破坏双侧绝大部分(>80%)肾上腺组织所致，其最经典的表现为肾上腺皮质激素缺乏同时ACTH升高 [4]。现报道1例以肾上腺结节样增粗伴皮质醇、ACTH升高为首发表现的原发性肾上腺皮质功能减退症一例，期望为临床原发性肾上腺皮质功能减退症的早期识别提供新的认识。
2. 病例摘要
患者女，49岁，因“查体发现肾上腺增粗8天”于2016-11-09收入我院。患者8天前因上腹部疼痛就诊于消化内科，查上腹部CT提示双侧肾上腺结节状增粗(见图1(a)、图1(b))，患者平素偶感心慌，余无明显不适。既往体健。入院查体未见明显异常。入院后行相关辅助检查：皮质醇节律异常且夜间升高、ACTH水平升高，小剂量(1 mg)地塞米松抑制试验皮质醇可被抑制(见表1)，卧立位试验提示肾素、醛固酮升高(见表2)，甲功五项可见甲状腺球蛋白抗体阳性，余生化检验未见明显异常。泌尿、消化、心脏超声检查未见明显异常。甲状腺超声：甲状腺弥漫性改变，考虑桥本甲状腺炎。下腹部三维CT动态增强扫描：双侧肾上腺多发腺瘤可能性大(见图1(c)、图1(d))。鞍区(垂体) MR动态增强：考虑垂体微腺瘤可能性大(见图1(e))结合相关检验检查，未发现肾上腺及垂体病变有明确功能，遂建议患者随访，准予出院。
后患者为进一步筛查，于2017-7-17第2次入住我科，未诉明显不适，无明显症状。查体：双手掌纹、齿龈、舌尖及舌体皮肤黑色色素沉着，其它躯体摩擦部位多处色素沉着(如图1(f)、图1(g)、图1(h))。辅助检查：皮质醇水平及节律正常、ACTH进一步升高，完善小剂量(1 mg)地塞米松抑制试验可被抑制(见表1)，卧立位试验可见肾素、醛固酮较前下降(见表2)。复查肾上腺CT、鞍区(垂体) MR平扫较前未见明显异常。综合患者症状、体征及辅助检查结果，考虑患者不除外Addison病可能，完善结核抗体测定
Table 1. The levels and rhythm of cortisol, ACTH
表1. 皮质醇、ACTH水平及节律时间轴
注：我院皮质醇参考范围：7~9 am：118.6~618；3~5 pm：85.3~459.6 nmol/L；我院ACTH参考范围：8 am：7.2~63.6；8:00~10:00 am：9.0~80；4 pm：7.2~63.6；00:00 am < 20 pg/ml。
Table 2. The result of hypertension related test results
表2. 高血压相关检测结果
注：我院醛固酮参考范围：70~300；肾素：0.10~6.56；血管紧张素II：50~120。
结果示：阳性；结核感染T细胞检测：阳性；PPD试验：强阳性。考虑患者诊断为艾迪生病，肾上腺结核可能性大。因患者暂无不适，同时高度怀疑结核感染，为避免应用激素导致结核播散，暂不给予糖皮质激素替代治疗，嘱患者出院后于胸科医院就诊行抗结核治疗。患者出院后于结核病医院就诊，未做出结核感染明确诊断。后患者因“乏力、恶心呕吐20余天”于2018-04-08入院治疗。查体：全身皮肤色素沉着，眉毛外2/3稀疏，阴毛腋毛稀疏，乳头及乳晕明显色素沉着，口唇色黑，口腔黏膜及舌体色黑。辅助检查：ACTH：583.90 pg/ml；皮质醇：113.50 nmol/l；电解质检测：钠123.3 mmol/L，钾4.88 mmol/L；促甲状腺激素测定：28.954 mIU/L，PPD试验：硬结直径21 mm，无水泡及破溃，结果判定：强阳性；因考虑患者肾上腺结核可能性大，给予换用免疫抑制作用较弱的氢化可的松20 mg 08:00 Am + 10 mg 4:00 Pm口服，并加用优甲乐25 ug qd口服补充甲状腺激素。患者症状好转后出院，院外继续口服药物治疗。经随访患者出院后开始抗结核治疗，现一直规律服用氢化可的松1片早8:00 am服用替代治疗，目前患者皮肤色素沉着较前减轻，无明显不适。
3. 讨论
原发性肾上腺皮质功能减退症(primary adrenocortical insufficiency, PAI)又称为Addison病，系由于自身免疫、结核、感染、肿瘤等破坏双侧绝大部分(>80%)肾上腺组织所致，其最经典的表现为肾上腺皮质激素缺乏同时ACTH升高 [4]。在欧美国家，自身免疫是Addison病的首要致病原因，而结核为次要原因 [5]，在我国，结核仍然是Addison病的首要病因，占57%~70% [6]。唐小燕等报道，结核性Addison病中80%伴有肾上腺外结核 [7]。
原发性肾上腺皮质功能减退症主要临床表现为疲劳、周身不适，色素沉着，厌食症、体重减轻，胃肠道症状，低血糖、直立性低血压，低钠血症，高钾血症，闭经、性欲减退、女性腋窝或阴毛脱落、抑郁症，正细胞性贫血，嗜酸性粒细胞，脱水、嗜咸食，肾上腺钙化、白癜风，耳廓软骨钙化，高钙血症等 [8]。但是在临床上这些症状往往并不是同时出现，一些典型体征如色素沉着或体重减轻，可能在疾病初始阶段不会出现，进而导致该病的早期诊断较为困难。
国内外对原发性肾上腺皮质功能减退的病例报道均提示ACTH升高、皮质醇降低 [9] [10] [11] [12] [13]，鲜有以肾上腺结节样增生且ACTH、皮质醇升高为首发表现的记载。本病例患者以查体发现肾上腺增粗就诊，实验室检查提示ACTH、皮质醇升高，同时合并垂体微腺瘤，但无皮质醇增多症相关表现，且小剂量地塞米松抑制试验皮质醇可被抑制，并逐渐出现皮肤色素沉着、乏力、恶心等症状，并监测到ACTH、皮质醇、电解质的动态改变，最终出现ACTH升高、皮质醇下降，给予激素替代治疗后症状好转。
该患者初诊时是以“查体发现肾上腺增粗”就诊。有研究显示，CT扫描提示肾上腺增大可以提示早期结核病的存在 [14]。结核病可以过两个方面影响肾上腺的体积改变。一方面，结核病可直接累及肾上腺，导致结核性Addison病，肾上腺在疾病初期会增大，随着时间的推移，结核性Addison病的肾上腺最终会萎缩变小 [15]。另一方面，活动性肺结核的患者，其分枝杆菌细胞壁的成分脂多糖可通过IL-1、TNF-a等细胞因子介导激活下丘脑–垂体–肾上腺轴(Hypothalamo-Pituitary-Adrenal axis，HPA轴)，导致机体对皮质醇的需求增加，肾上腺反应性增大，而经抗结核药物治疗后，肾上腺可缩小 [16]。因此，肾上腺体积增大患者需注意排除结核病可能，早期抗结核治疗可减少对肾上腺的破坏，减少肾上腺皮质功能减退的发生。该患者在接受抗结核治疗及氢化可的松替代治疗后体重无明显变化，皮肤色素沉着较前减轻，现无明显不适。
患者首诊时皮质醇、ACTH水平均有升高，往往易对疾病的诊断造成困扰，廖二元内分泌学中有表述特发性肾上腺皮质功能减退症发病的第一个征象是血浆肾素活性(PRA)增高，数月至数年后肾上腺束状带功能开始减退，首先表现为ACTH刺激血皮质醇的分泌反应下降，继而血浆ACTH基础值升高，最后皮质醇下降，并出现临床症状 [4]。回顾该患者发病过程，考虑患者早期肾上腺皮质受到破坏，皮质醇分泌量减少，反馈刺激垂体ACTH细胞增生产生过多的ACTH，刺激剩余功能完好肾上腺分泌过多皮质醇，造成ACTH及皮质醇同步升高的表现，类似于ACTH依赖的皮质醇增多症，同时垂体微腺瘤可能由ACTH细胞增生发展而来 [17]。但此种ACTH和皮质醇增多可被小剂量地塞米松所抑制，同时随着病情进展，肾上腺皮质受破坏部分逐渐增多，最终出现典型PAI表现。
Addison病是一种罕见的疾病，在发达国家中估计发病率为0.8/10万，虽然它具有极高的发病率和死亡率，但如果能早期诊断，及时治疗，预后良好 [18]，研究显示经过正确的治疗和随访，PAI患者可以接近正常的预期寿命 [19]。该病例吸取的经验和教训是应该动态的评估肾上腺形态学和功能学的变化，不能以一时的影像学和激素水平升高而左右诊断，相关的抑制试验依然是内分泌疾病诊断的灵魂所在，以帮助我们去伪存真，最大限度保证诊治的精准。
同意书
该病例报道已获得病人的知情同意。
NOTES
*通讯作者。