肝移植物再利用在肝移植术中的文献分析报告

Literature Analysis Report of the Reuse of Liver Graft in Liver Transplantation

摘要: 目的：探讨移植器官在肝移植术中再利用的现状及前景。方法：检索中国知网、维普、万方、PubMed及Science Direct数据库相关文献。中文检索词为“移植器官/肝移植物 + 再利用/重复利用 + 肝移植”；英文检索词为“reuse”and“graft or liver graft”and“liver transplantation”。收录时间截至2020年6月15日。分析符合研究纳入标准的相关文献报告，统计肝移植物的供体、第一和第二接受者的临床资料。结果：经筛选，目前国际上已有19篇共计27例次重复使用肝移植物的个案报道。肝移植物的供体的年龄范围为8~69岁，其脑死亡原因主要为脑外伤(41%, 11/27)和脑血管意外(26%, 7/27)，另有胰岛素中毒1例，丙戊酸中毒1例，脑脓肿1例以及活体捐赠1例，余5例原因不详。第一接受者的年龄范围为4~65岁，其原发病分别为肝硬化失代偿期占48% (13/27)，急性肝衰竭占37% (10/27)，肝移植术后慢性排斥反应7% (2/27)，原发性硬化性胆管炎和布加综合征致肝衰竭各4% (1/27)；而当这些第一接受者在肝移植后出现不可逆的神经系统病变导致脑死亡时，随之就成为了第二接受者的供体。第一接受者最常见的脑死亡原因是移植后发生脑血管意外(56%, 15/27)，其次为脑水肿(30%, 8/27)，此外，还包括脑缺氧、脑疝和头枪击伤各1例，余1例原因不详。再次移植距初次移植的中位间隔时间为5天(1天~13年)。再次移植的中位冷缺血时间和中位热缺血时间分别为3.9 h (0.4 h~12.4 h)和0.9 h (0.6 h~1.5 h)。第二接受者的年龄范围是29~62岁；肝硬化合并肝细胞癌(33%, 9/27)和肝硬化失代偿期(26%, 7/27)在肝移植物的再利用指征中，分列第一位和第二位。总体来看，肝移植物再利用术后1年，3年及5年生存率分别为92.4%，80.5%和64.4%；中位随访时间为16个月(1.3~125个月)。结论：据现有文献报道分析，移植物再利用在肝移植领域应用的效果尚可，但仍需更大样本数据的支持。

Abstract: Objective: To investigate the current status and prospects of the reuse of grafts in liver transplantation. Methods: Relevant literature review was performed from Wanfang data, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Chongqing VIP, PubMed and Science Direct. The deadline for retrieval time was until June 15, 2020. the Chinese search terms were “graft” or “liver graft”; “reuse”; “liver transplantation”; the English search terms were “reuse” and “graft” or “liver graft” and “liver transplantation”; literature reports related to the reuse of liver grafts meeting the study criteria were analyzed, and the clinical data of donors for liver grafts, first and second recipients were counted. Results: After literature screening, 19 articles were eventually selected including 27 cases of the reuse of liver grafts in liver transplantation. The age range of donors for liver grafts was 8~69 years old; the main causes of their brain death are brain trauma (41%, 11/27) and cerebrovascular accidents (26%, 7/27). The age range of the first recipients ranged from 4 to 65 years, with 48% (13/27) of primary cirrhosis, 37% (10/27) of acute liver failure, 7% (2/27) of chronic rejection after liver transplantation, 4% (1/27) of primary sclerosing cholangitis and 4% (1/27) of Budd-Chiari syndrome. These first recipients became the donors of second recipients when they had developed irreversible neurological changes leading to brain death after liver transplantation. The most common cause of brain death in the first recipient was cerebrovascular accident after transplantation (56%, 15/27), followed by cerebral edema (30%, 8/27), in addition, there was also cerebral hypoxia, cerebral hernia and gunshot wound in 1 case each, and the cause of the remaining 1 case was unknown. The median interval between retransplantation and primary transplantation was 5 days (1~13 years). The median cold ischemia time and the median hot ischemia time were 3.9 h (0.4 h~12.4 h) and 0.9 h (0.6 h~1.5 h), respectively. The age range for the second recipients was 29~62 years; The main indications for reusing liver grafts were cirrhosis with hepatocellular carcinoma (33%, 9/27) and decompensated cirrhosis (26%, 7/27). Overall, the 1-year, 3-year, and 5-year survival rates after liver graft reuse were 92.4%, 80.5%, and 64.4%, respectively. The median follow-up was 16 months (1.3~125 months).Conclusions: According to the analysis of the existing literature, the application effect of the reuse of grafts in the field of liver transplantation is fair, but it still needs to be supported by larger sample data.

1. 引言

由于移植器官供体的短缺和对器官移植的临床需求不断增加，促使器官移植医务工作者不断尝试新的策略以扩大移植物的来源 [1]。而移植器官的再利用，也是临床上缓解移植物短缺问题的策略之一。目前国际上对于移植器官再利用的研究，主要涉及肝脏、肾脏和心脏等方面，其中，肝脏移植物的再利用经验较为丰富，但也多局限于单个器官移植中心的病例报道 [2] - [20]。本文通过检索既往国内外关于肝移植物再利用的相关文献报道，总结分析这种移植物再利用的肝移植手术的临床经验，并探讨其应用前景，以供同行借鉴。

2. 资料与方法

2.1. 检索方法

检索中国知网、维普、万方、PubMed及Science Direct数据库。收录时间截至2020年6月15日。英文检索词为“reuse”and“graft or liver graft”and“liver transplantation”；中文检索词为“移植器官/肝移植物 + 再利用/重复利用 + 肝移植”。文献检索及筛选流程见图1，最终纳入文献基本信息见表1和表2。纳入标准：文献中明确提供了关于肝移植物的供体以及第一和第二接受者的临床资料信息，包括其年龄，性别，原发疾病及预后，两次肝移植手术的时间间隔，再移植手术的热缺血时间和冷缺血时间。排除标准：资料不全文献、会议论文及重复个案报道。

Figure 1. Included literature screening process and results

图1. 纳入文献筛选流程及结果

Table 1. Basic information of the included literature (related to the first recipient)

表1. 纳入文献的基本信息(第一接受者相关)

注：/代表信息不详。

Table 2. Basic information of the included literature (related to the second recipient)

表2. 纳入文献的基本信息(第二接受者相关)

注：d代表天数；h代表小时；/代表信息不详。

2.2. 数据提取和文献质量评价

两名研究者独立阅读文献的题目和摘要(必要时阅读全文)进行筛选及纳入，如有分歧，则由第3位研究者决定。统计并分析肝移植物再利用的供体与第一和第二接受者的年龄，性别，原发疾病及预后，两次肝移植手术的时间间隔，再移植手术的热缺血时间和冷缺血时间。研究者需对纳入的文献和文献数据核对以确保一致。文献质量评价采用Joanna Briggs Institute (JBI)病例报告及病例系列质量评价表 [21]。

3. 结果

按照纳入与排除标准，最终纳入19篇文献，共计27例次重复使用肝移植物的个案报道(表1、表2)。

经统计分析显示，肝移植物的供体的年龄范围为8~69岁，其脑死亡原因主要为脑外伤(41%, 11/27)和脑血管意外(26%, 7/27)，另有胰岛素中毒1例，丙戊酸中毒1例，脑脓肿1例以及活体捐赠1例，余5例原因不详。第一接受者的年龄范围为4~65岁，其原发病分别为肝硬化失代偿期占48% (13/27)，急性肝衰竭占37% (10/27)，肝移植术后慢性排斥反应7% (2/27)，原发性硬化性胆管炎和布加综合征致肝衰竭各4% (1/27)；而当这些第一接受者在肝移植后出现不可逆的神经系统病变导致脑死亡时，随之就成为了第二接受者的供体。第一接受者最常见的脑死亡原因是移植后发生脑血管意外(56%, 15/27)，其次为脑水肿(30%, 8/27)，此外，还包括脑缺氧、脑疝和头枪击伤各1例，余1例原因不详。

而在接受肝移植物再利用的第二接受者中，其适应证分别为：肝硬化合并肝细胞癌9例，肝硬化失代偿期7例，原发性硬化性胆管炎合并肝肾综合征1例，布加综合征导致肝衰竭1例，进行性多囊性肝病1例，自身免疫性肝炎肝硬化合并糖尿病及肾衰竭1例，急性肝衰竭1例，二次肝移植者5例(慢性排斥反应2例，乙肝复发1例，缺血性胆管炎合并肝性脑病1例，丙型病毒性肝炎肝合并酒精性肝炎1例)，余1例再利用原因不详。

再次移植距初次移植的中位间隔时间为5天(1天~13年)。再次移植的中位冷缺血时间和中位热缺血时间分别为3.9 h (0.4 h~12.4 h)和0.9 h (0.6 h~1.5 h)。移植物再利用术后1年，3年及5年生存率分别为92.4%，80.5%和64.4%；中位随访时间为16个月(1.3~125个月)。

据本研究结果，在共计27例次的移植物再利用的报道中，最终有5例死亡，其原因主要为肿瘤复发、败血症和多脏器功能衰竭。

4. 讨论

4.1. 肝移植物的再利用标准

目前，关于如何选择再利用的肝移植物尚无统一标准。Moreno G等人 [2] 认为，选择肝移植物再利用的参考标准有：(1) 肝移植物再利用的获取对象应年轻，且一般状态良好；(2) 在再利用移植物的获取对象被诊断为脑死亡后，其肝移植物仍具有良好的功能；(3) 尽可能缩短两次肝移植的时间间隔(<48小时)，缩短再利用移植物的保存时间；(4) 供体–受体血型交叉配型结果为阴性，且ABO血型相容；(5) 再利用移植物的获取对象无经血液传播性疾病(细菌、真菌或病毒感染)。结合文献所报道的实际情况来看，该参考标准对再利用移植物的要求过于严苛，随着肝移植外科及器官保存技术、新型免疫抑制剂和围手术期管理水平的发展和进步，在肝移植物再利用的案例中，也包含一些年龄较大 [9] [16]，再利用时间较晚 [10] [18]，合并病毒性肝炎的供体 [18] 以及辅助性肝移植物再利用 [22] 等报道，亦取得了令人满意的效果。

如今，在器官移植的供体库中，边缘性供体(extended criteria donor，简称ECD)所占比例呈逐渐上升趋势 [23] [24]，而肝脏被认为是最利于重复使用的器官，其原因有：移植后慢性排斥反应发生率较低；免疫抑制药物引起肝损伤的情况少见；供体的年龄限制更为宽松 [10]。而且，Kotecha S等人 [25] 的研究亦表明，有些移植供体的确存在通过血液传播病毒(如HIV、HBV或HCV等，blood-borne virus，简称BBV)而导致受体感染的风险，但对于器官移植等待名单上的终末期肝病患者而言，若能有选择性的接受一些感染风险较低的移植器官，可降低其等待期死亡率而提高其生存率。

据2008年对于ECD的巴黎会议共识 [26]：① 供体年龄没有绝对限制。② 应尽可能缩断肝移植物的短冷缺血时间。③ 对肝移植物进行病理活检以评估其脂肪化程度。④ 在某些少数情况下，感染BBV供体的移植物可以移植给具有相同病毒感染的受体或有紧急移植需求的终末期肝病患者；如接受合并细菌或真菌感染的移植物，受体在移植早期经适当抗生素治疗后可防止感染；而任何有转移性恶性肿瘤病史的供体均不应进行器官捐赠。⑤ 存在器质性病变但功能尚存的供体器官可以进行移植。⑥ 合并可逆性的功能障碍的供体器官可以进行移植等。结合本研究结果：在共计27例次的移植物再利用病例中，肝移植物的供体年龄范围为8~69岁；其脑死亡原因主要为脑外伤；第一接受者(亦是第二接受者的供体)的年龄范围为4~65岁，其最常见的脑死亡原因是移植后发生脑血管意外，其中还有2名合并丙型病毒性肝炎和1名乙型病毒性肝炎；再利用的中位冷缺血时间为3.9 h (0.4 h~12.4 h)。由此可见，再利用的肝移植物亦应属于边缘性供肝的范畴，可作为一种ECD的移植物供临床移植医师选择应用。

4.2. 肝移植物再利用的适应证

在本研究人群中，肝移植物再利用的临床指征各不相同。到目前为止，还没有针对肝移植物再利用受体选择标准的统一共识。一项针对供肝分配的研究显示，对于终末期肝病模型(model for end-stage liver disease, MELD)评分 > 20分的等待肝移植患者而言，若能尽快接受肝移植，相较于为接受标准供肝而需要漫长等待时间的患者，其1年生存率有明显提高，并且随着MELD评分的增高，接受ECD的肝移植患者其生存获益率也随之提高 [27]。笔者认为，与ECD一样，再利用的肝移植物，通常取决于移植医师的综合判断和受体的需求程度，对于诸如一般状况较差、合并重度脂肪肝、复发性病毒性肝炎、暴发性肝功能衰竭或肝细胞癌分期近乎超出现行肝移植标准等某些特殊情况的终末期肝病患者而言，其病情较为危重，但进入肝移植等待名单又无法及时被分配到合适供体，此时，在没有明确禁忌症且能够及时获得再利用肝移植物的前提下，可考虑肝移植物再利用方案的可行性。

4.3. 再利用肝移植物的预后和前景

据《2018年中国肝脏移植质量检测报告》 [28] 数据显示，目前我国成人肝移植1年，3年和5年的总体生存率分别为84%，75%和71%，而在本研究共计27例次移植物的再利用的病例报道中，移植物再利用肝移植受体的术后1年，3年和5年总体生存率分别为92.4%，80.5%和64.4%，由此可见，尽管移植物再利用的肝移植总体例数较少，但其受体亦可获得较令人满意的预后，不过，考虑到全世界该方面的临床经验仍较为有限，尚不能确定是否应将脑死亡后移植受体的肝移植物纳入常规供体库当中。笔者认为，可将再利用的肝移植物视为一种稀有但有价值的资源，对其进行合理地评估和应用，既可缓解器官供体短缺并提高捐献器官的利用率，还可以使得更多的患者从中受益，提高生活质量和存活率。同理而言，在没有其他禁忌症的情况下，不仅是移植肝脏，其他的移植器官(心脏 [29] 及肾脏 [30] [31] [32] 等)也可用于等待移植的危重症患者。

据现有文献报道的临床经验来看，移植物再利用在肝移植领域应用的效果尚可，但仍需更大样本数据的支持。本研究属于通过文献检索进行的回顾性研究，存在样本量小、覆盖面窄及部分病例数据缺失等不足，只能初步了解目前国际上对于肝移植物再利用的大体情况。鉴于目前器官移植供体短缺、移植器官再利用的国内经验和认识不足等现状，我们希望本研究结果能引起器官移植领域的临床医师们对移植器官再利用的重视，并在条件允许的前提下，开展更多移植器官再利用相关的器官移植临床和基础研究。

NOTES

^*通讯作者。