特纳综合征患者骨质疏松研究进展

Advances in Research on Osteoporosis in Patients with Turner Syndrome

摘要: 特纳综合征(Turner syndrome, TS)是女性最常见的性染色体异常疾病，患有TS的女性以骨骼异常、身材矮小、子宫和卵巢先天发育不足，心脏异常和神经认知问题等为特征。TS女性的骨量减少、骨质疏松和骨折发生率高于正常女性，鉴于骨质疏松的高患病率，本文就TS患者骨质疏松的危险因素作一综述，并对其管理提出建议。

Abstract: Turner syndrome (TS) is the most common sexual chromosomal abnormality in women. Women with TS are characterized by skeletal abnormalities, short stature, underdeveloped uterus and ovaries, heart abnormalities and neurocognitive problems. The incidence of osteopenia, osteoporosis, and fractures in TS women is higher than that of normal women. In view of the high prevalence of osteoporosis, this article reviews the risk factors of osteoporosis in TS patients and makes recommendations for their management.

1. 引言

特纳综合征(Turner syndrome, TS)是一种由部分或全部X染色体单体造成的性染色体疾病，其发病率在1/2500到1/3000之间，其特征是骨骼异常、身材矮小、子宫和卵巢先天发育不足，心脏异常和神经认知问题 [1]。对于患有TS的青少年和年轻成年患者，骨健康和骨密度是主要关注的问题。TS女性的骨量减少、骨质疏松和骨折发生率高于正常女性 [2]。低骨密度和骨脆性增加的危险因素很多，包括长期激素缺乏(特别是雌激素缺乏)、X染色体异常(特别是SHOX基因的单倍充足性)和其他环境因素(如骨骼肌发育不良导致的体力活动少)等。鉴于TS中骨质疏松症的高患病率，本文就TS骨质疏松症的危险因素作一综述，并对其管理提出建议。

2. Turner患者骨质疏松的危险因素

1) 雌激素缺乏原发性性腺功能减退症是TS的主要特征。大约6%的女性有规律的月经周期，而其中90%的女性缺乏青春期发育，出现原发性闭经或青春期停经伴继发性闭经，需要雌激素替代治疗(ERT)。雌激素在骨骼生长增加、成年后骨骼的稳态以及绝经期间减少骨丢失具有重要作用。Nguyen的实验表明，TS患者与对照组相比，雌激素替代治疗(ERT)过晚和雌激素缺乏多年与脊柱和股骨颈平面骨密度、骨矿物表观密度和Z评分降低有关(p < 0.05)，即使在调整了年龄和BMI后也是如此(p < 0.05) [3]。Nakamura等人也证明了类似的结果，报告称早期雌激素替代治疗组(18岁之前开始)的骨密度显著高于晚期治疗组(18岁或以上开始)。早期治疗组和月经来潮组的骨密度没有显著差异 [4]。日本的一项多中心回顾性队列研究证明，在15~39岁年龄组中，雌激素对骨密度起决定性作用，有自发月经的女性的骨密度明显高于没有自发月经的女性。在没有自发性月经的女性中，骨密度与雌激素治疗的持续时间相关，并且TS患者的年龄相关性骨丢失发生的时间早于健康的绝经前妇女 [5]。以上研究均表明雌激素的缺乏是TS患者骨密度低的主要因素之一。

2) X染色体异常(特别是SHOX基因的单倍充足性) Hansen发现，患有TS的女性皮质孔隙率较低，小梁密度较低，桡骨和胫骨的小梁微结构较差，对生物力学强度的评估也较低。此外，当检查桡骨时，即使在调整身高、青春期年龄、雌激素治疗时间和血清维生素D水平后，TS患者的皮质骨密度仍明显低于对照组，这表明这些骨骼差异与X染色体基因的单倍充足性有关 [6]，可能是由矮身材同源盒基因(SHOX)缺失或突变引起的，SHOX位于性染色体的假常染色体1区，它编码一种与骨骼生长有关的转录因子。SHOX或其转录调节元件的点突变、缺失或重复复制与骨骼发育不良相关，在一项横断面研究中，发现TS受试者与单纯SHOX单倍体不足的受试者在骨骼几何结构和体积密度方面有很大的相似性 [7]。根据这些发现，Frederiksen等人强调了SHOX突变对骨微结构的影响，而不是对骨强度的影响 [8]。

3) 维生素D缺乏骨密度与维生素D的摄入量直接相关，提高维生素D血清水平是降低老年人骨折风险的有效策略 [9]。在TS中，目前的研究已经报道低血清维生素D浓度可能导致骨质疏松症，可能是由于心理原因阳光照射不足，维生素D缺乏，导致钙减少和PTH水平的增加 [10]。TS患者维生素D受体基因多态性也与骨密度降低有关 [11]。有研究表明，KL和CYP27B1基因均参与维生素D代谢途径，其变体可能导致钙代谢的严重缺陷，变异体之间的基因相互作用导致了TS患者的低骨密度 [12]。此外，维生素D的生物活性由维生素D受体(VDR)介导，其基因水平与Cdx-2和FokI多态性位点的变异相关，VDR基因表达的下调导致TS患者免疫失衡，影响骨密度 [13]。

4) 运动减少 Talia Thompson等人通过亲子报告证明TS青少年的身体活动水平较低，并探讨了活动水平降低的原因，包括与TS相关的身体和心理社会并发症(例如，身材矮小、疲劳、焦虑、视觉空间缺陷) [14]。波兰TS青少年自我报告的体育活动发现，只有19%的青少年达到每周体育活动的建议水平。在这项研究中，25%的TS青少年医生不建议上体育课(可能是由于心肺功能限制)，另外30%的人不喜欢体育课 [15]。许多非TS患者的研究报告表明在儿童和成人人群中，体育活动对骨骼健康的益处 [16]。肌骨相互作用对骨量的增加和维持具有重要意义。当骨受到机械力的压力时，通过骨细胞的反馈回路被设定来增加骨量并改善最大应变部位的微结构。这一过程已经通过前人提出的“机械静态模型”的概要模式进行了概念化 [17]。另外，局部性的“骨载荷理论”体现为外界冲力，肌肉牵拉等机械负荷影响局部骨结构代谢，与骨密度有着显著的关系 [18]。

5) 其他可能的机制TS患者的身体成分、代谢和炎症标志物可能发生显著改变，损害骨骼健康。Gravholt证明，与同龄人相比，TS受试者与对照组相比，瘦体重较低，BMI升高，脂肪质量增加，调节内脏脂肪含量升高、炎症标志物IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子a升高，睾酮水平降低 [19]。另一个可能导致低骨量的因素是GH/IGF-1失衡，GH/IGF-1轴受体内多种激素、受体和信号的调节，任何导致其失衡的原因都可能导致骨质疏松的发生 [20]。Turner患者易患的腹腔疾病和炎症性肠病等营养性疾病进一步增加患者骨质疏松症风险 [21]。

3. 治疗管理建议

对TS患者骨质疏松症的一级和二级预防建议与非TS人群的建议一致。虽然已知这些女性存在骨质疏松症的风险，但除了维持雌激素水平外，不建议对有骨质疏松症风险的妇女进行常规建议以外的其他具体干预措施。骨健康的管理应该注意防治结合，预防骨质疏松应该从儿童时期开始，并定期检测骨密度情况 [22]。此外，对SHOX基因的深入研究也将为目前的结论添砖加瓦 [7]。关于TS患者骨质疏松的管理治疗措施尚有争议，已被证明可能对骨质疏松有一定疗效的治疗措施主要包括生长激素治疗，雌激素替代治疗，提供营养补充剂(如钙、维生素D)，生活方式和运动干预。到目前为止，在TS人群中还没有使用双磷酸盐药物的治疗或预防试验。

1) 生长激素治疗关于生长激素治疗对TS妇女骨密度影响的文献还存在争议。目前还没有随机对照研究比较生长激素和安慰剂的效果。一项对28名TS妇女的回顾性队列研究显示，儿童生长激素治疗与身高增加、骨骼增大和极惯性矩(pMOI)呈正相关。即使没有发现骨密度或微结构参数的差异，较高的pMOI和较大的骨尺寸似乎对骨折起到保护作用 [23]。一组对32例6至16岁的TS少女的前瞻性研究也证明了类似的结果，在这项研究中，接受生长激素治疗的TS女孩骨折发生率与年龄匹配的未患病儿童人群相同 [24]。与这些发现一致的是更早的研究，其报告了生长激素对骨密度的积极影响 [25]。但更多的研究则没有发现生长激素对骨密度的任何关系。到目前为止，在TS中使用GH的建议只是促生长疗法的一部分。

2) 雌激素治疗 雌激素替代疗法(ERT)是TS治疗的基石，包括青春期诱导、第二性征的初现、子宫正常生长和骨量获得。ERT通常能有效改善青少年TS患者的骨密度，尤其是全身骨密度、髋部骨密度和股骨颈骨密度 [26] [27]。D. Cintron在一项总结了12个随机对照试验和13个观察研究的综述中表明雌激素替代治疗使骨密度基线测量值增加0.09 g/cm² (95%CI: 0.04~0.14) [28]。ERT似乎还会导致TS女性的骨密度发生与普通人群中观察到的相似的发育变化，并将她们的骨密度提高到健康个体的水平，从而改善她们骨折和骨质疏松的风险。T. Nakamura等人在一组100例TS患者(88例原发性闭经(PA)和12例自发性月经周期(MC)组成的研究表明高剂量的雌激素替代治疗对骨密度或骨标记物没有影响，而早期使用(<18岁)显著加快了骨密度的增加 [4]。PhD等在一组评估口服两种不同剂量17ß-雌二醇对青年TS妇女骨密度(BMD)、骨转换生化指标和身体成分影响的实验中得出结论，较高的雌激素剂量对骨密度或骨标记物无显著影响 [29]。这些研究结果表明，早期开始和持续使用ERT有助于保持小梁骨评分和骨密度，及时的青春期和最佳的骨骼发育可能需要比通常使用的更早地开始雌激素。但青春期前开始ERT对骨骼的影响目前尚不明确，仍需要更多的研究来阐明这一问题。关于给药途径，最近的一项荟萃分析表明，经皮雌激素比口服雌激素对骨量的影响更大 [30]，然而，在一项随机对照试验中没有报道这种相关性，该试验报告了剂量的滴定而不是给药途径会影响骨密度 [31]。

3) 补充钙和维生素D研究表明，即使在激素替代治疗后，骨量仍然不足，如果同时使用激素替代治疗和维生素D，BMD会显著增加 [32]。丰富的钙和维生素D的摄入对于骨健康是必须的，TS研究小组推荐TS患者在青春期前至少摄入1000毫克元素钙，11岁以后每天至少摄入1200~1500毫克元素钙 [1]。TS患者护理指南建议对9至11岁的TS女孩进行维生素D缺乏症筛查，此后每2~3年监测一次血清25-OHD，并在必要时用非活性维生素D (麦角钙化醇)进行治疗 [33]。ELD是一种在增加骨量和改善骨代谢方面优于先前存在的活性维生素D类似物(alfacalidol)，与单独使用ERT相比，联合使用ELD可使骨密度得到更大的改善，ELD可被认为是一种对TS患者的高效辅助治疗 [34]。

4) 身体活动和生活方式干预与任何患者一样，强调戒烟和减少酒精摄入是很重要的 [35]，同时研究表明运动疗法可以提高患者骨密度情况，改善妇女雌激素分泌，对于防治骨质疏松有很好的疗效 [18]。一项对188名骨质疏松妇女的随机对照实验表明在雌激素替代疗法治疗骨质疏松症的基础上联合运动疗法能够显著提高临床疗效 [36]。负重运动对于达到和保持骨密度非常重要，应该鼓励。此外.影响骨质疏松风险的共病，如乳糜泻、炎症性肠病和听力问题，应寻求治疗 [33]。

5) 双磷酸盐治疗TS研究小组对年轻TS女性的骨质减少的治疗建议中不推荐首先使用双磷酸盐，对于骨质疏松患者存在骨折风险时，推荐使用常规医学治疗。因为TS中皮质骨密度的降低并未被证明会导致骨折的增加，并且双膦酸盐也未被证明能有效增强TS中的皮质骨密度 [1]。到目前为止，在TS人群中还没有使用这些药物的治疗或预防试验。

4. 结论

患有特纳综合征的女性患骨质疏松症的风险增加。其原因可能是雌激素缺乏、维生素D代谢异常、身体活动减少等，建议尽早开始雌激素替代治疗并迅速滴定至成人剂量，长期监测激素替代疗法的依从性，定期筛查相关骨质疏松危险因素。对于临床工作而言，加强TS患者骨健康的管理除了药物治疗外，应该关注TS患者的生活方式和心理健康，以便早期采取积极的干预措施来预防TS骨质疏松的发生或发展。

NOTES

^*通讯作者。