重复经颅磁刺激治疗帕金森病失眠疗效的Meta分析

Transcranial Magnetic Stimulation for Insomnia in Parkinson’s Disease: Meta Analysis

摘要: 目的：综合评估重复经颅磁刺激(rTMS)治疗帕金森病失眠的疗效。方法：计算机检索中国知网(CNKI)、万方等数据库中重复经颅磁刺激治疗帕金森病失眠的随机对照实验(RCT)，检索时限为建库到2021年3月，进行文献质量评估，采用RevMan5.4软件进行Meta分析。结果：共纳入8项RCT研究，包含480例患者。Meta分析结果显示，两组在PDSS-2评分(SMD = −7.60, 95%CI: −11.12~−4.08, P = 0.79)、UPDRS (SMD = −6.20, 95%CI: −7.69~−4.71, P = 0.60)和PSQI (效应量MD = −1.73, 95%CI: −2.04~−1.42, P ≤ 0.00001)方面差异有统计学意义。结论：rTMS能缓解帕金森病患者的失眠程度，提高患者睡眠质量。

Abstract: Objective: The objective is to comprehensively evaluate the therapeutic effect of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) on insomnia caused by Parkinson’s disease. Methods: Randomized controlled trials (RCTs) of repeated transcranial magnetic stimulation in the treatment of insomnia in Parkinson’s disease were searched from CNKI and Wanfang databases by computer. The retrieval time was from the establishment of the database to March 2021. The literature quality was evaluated, and Meta-analysis was performed using RevMan5.4 software. Results: Eight RCT studies were included, including 480 patients. Meta analysis showed that the scores of PDSS-2 (SMD = −7.60, 95%CI: −11.12~−4.08, P = 0.79), UPDRS (SMD = −6.20, 95%CI: −7.69~−4.71, P = 0.60) and PSQI (effect size MD=−1.73, 95%CI: −2.04~−1.42, P ≤ 0.00001) was statistically significant. Conclusion: rTMS can relieve insomnia and improve sleep quality of patients with Parkinson’s disease.

1. 引言

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)患者睡眠障碍表现为帕金森病失眠症，较为多见。睡觉障碍(Sleep disorder, SD)是指入睡困难和异常的睡眠状态，发生率为65%~95% [1]，其中Yikoski等 [2] 对1447例帕金森病患者进行的调查研究表明，失眠(符合ICD-10诊断标准)发生率高达47.9%。PD患者失眠与多种要素相关，不只与原发病自身因素(包含神经递质改变、自主神经功能障碍、晚间运动障碍、睡眠呼吸障碍等)有关，还与PD治疗药物、病人的心理精神因素、年龄等有关 [3]。睡眠障碍不仅严重影响病人的精神状态，降低患者的生活质量，同时也会对后期的康复治疗造成不良的影响，所以要高度重视对PD失眠症的治疗，药物为最常用的治疗手段，但是长期运用药物治疗在临床治疗上会有一定的不良反应 [4]。

近年来非药物治疗PD失眠的方法慢慢受到重视，特别是物理治疗手段。重复经颅磁刺激(Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation)，是近些年崛起的一种无痛无创的神经调控技术，主要利用脉冲磁场改变大脑皮层的兴奋性来发挥治疗作用，已逐步应用于失眠的临床治疗 [5]。rTMS是现阶段治疗帕金森合并睡眠障碍的重要手段，按照电磁感应原理，对神经电活动和脑代谢产生影响，从而使神经功能得到改善，控制病情 [6]。据多项研究表明 [7] - [14]，rTMS可改善睡眠障碍患者的睡眠质量，但是样本量较小，仍欠缺相关的系统评价。本研究系统评估rTMS对PD合并睡眠障碍患者主观睡眠质量的疗效，为此类患者的规范化治疗提供循证依据。

2. 资料与方法

2.1. 检索策略

1) 全面检索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、Pedro、万方、维普信息资源系统(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国学术期刊(CNKI)等数据库。检索时间为从数据库建库至2021年3月1日。检索：疾病限定词为“帕金森病失眠”、“震颤麻痹综合征”、“Parkinson’s Disease”等；干预措施限定为：“重复经颅磁刺激”、“rTMS”、“repetitive Transcranial Magnetic Stimulation”等。疾病限定词和干预措施限定词组合检索以确保检索的准确性和全面性。

2) 病例纳入标准：a) 研究对象：研究对象年龄18岁以上，不限性别来源的帕金森失眠的患者；b) 干预措施：治疗组给予经颅磁刺激(刺激方式、持续时间和疗程不限)，对照组不接受经颅磁刺激治疗(无刺激)或者常规治疗(康复训练、药物治疗)；c) 研究类型：随机对照试验(RCT)。

3) 排除标准：a) 无法获取全文或原始数据缺失；b) 以中、英文以外的语言发表；c) 治疗方案说明不明确；d) 重复发表。

4) 结局指标：结局指标是匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI)帕金森病睡眠量表(Parkinson’s Disease Sleep Scale-2, PDSS-2)和统一帕金森病综合评定量表(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS)。

2.2. 资料提取和质量评价

1) 由两名研究者单独对纳入文献进行基本信息提取、方法学质量评价。提取信息包括：文献信息(第一作者、发表年份和国家)、研究对象情况(样本量、年龄、性别)、治疗方式(rTMS频率和疗程)、结局指标等。

2) 运用新的“Cochrane协作网的偏倚风险评价工具”对挑选出来的文献进行评价，评价内容包括：a) 随机分配办法；b) 分配隐藏方案；c) 盲法；d) 结果数据的完整性；e) 选择性报告研究结果；f) 其他偏倚来源。存在的偏倚不可能严重影响研究结果为低偏倚风险存；存在的偏倚使研究结果严重减弱的可信度为高偏倚风险；存在的偏倚使研究结果不可信为偏倚风险不确定(见图2)等。若有分歧可相互讨论或请教相关专家决定。

2.3. 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan5.4软件对纳入文献进行分析。计数资料采用比值比(OR)作为效应量，计量资料采用加权均数差(WMD)作为效应量，两者均以95%可信区间(CI)表示。采用χ²检验异质性，若P ≥ 0.1，I² ≤ 50%时，可判定文献之间具有统计学和临床同质性，采用固定效应模型进行分析；若P < 0.01，I² ≥ 50%时，则认为文献之间具有异质性，可进一步分析异质性来源，如果各研究之间临床具有同质性而统计学具有异质性时，采用随机效应模型进行分析。同时，通过绘制漏斗图检测潜在的发表性偏倚。

3. 结果

3.1. 文献检索

通过计算机检索初步获取文献353篇，最终收纳8篇，共480例患者。文献筛选流程和结果见图1。

3.2. 纳入文献一般情况

最终纳入的8篇文献都是RCTs，纳入研究的基本特征见表1。所有纳入文献均交代了具体随机方法 [7] - [14]；5篇文献采用隐藏分组 [7] [8] [10] [11] [12] [14]，其余文献均未描述；7篇文献采用盲法 [7] [8] [9] [10] [12] [13] [14]，其中4篇文献采用双盲 [7] [10] [12] [14]，3篇文献采用单盲 [8] [9] [13]，1篇文献未报道盲法的实施 [11]；全部文献对结局数据的完整性进行说明 [7] - [14]；所有纳入文献均没有出现选择性报道情况。纳入的8篇文献中，1篇文献 [7] 质量等级较高，为A级。7篇文献 [7] [8] [9] [11] [12] [13] [14] 质量中等，为B级。偏倚风险评价结果见图2，纳入文献质量评价见表2。

Figure 1. Literature screening flow chart

图1. 文献筛选流程图

Table 1. Basic features of the included study

表1. 纳入研究的基本特征

Figure 2. Percentage of items included at risk of study bias

图2. 纳入研究偏倚风险项目百分比

Table 2. Quality evaluation of included literature

表2. 纳入文献质量评价

3.3. Meta分析

3.3.1. PDSS-2

纳入2篇文献 [8] [10]，共169例患者。各研究间无异质性(I² = 0%, P = 0.79)采用固定效应模型分析，合并效应量SMD = −7.60，95%CI：−11.12~−4.08，P = 0.79，结合森林图中SMD值与95%CI值，结局合并后菱形位于无效线的左侧，说明重复经颅磁刺激组在改善帕金森患者睡眠质量程度上优于对照组(见图3)。

3.3.2. UPDRS

纳入4篇文献 [7] [11] [13] [14]，共211例患者。效应SMD = −6.20，95%CI：−7.69~−4.71，P = 0.60，差异有统计意义，森林图菱形与无效线不相交，说明重复经颅磁刺激组在改善帕金森患者综合优于对照组(见图4)。

3.3.3. PSQI

纳入3篇文献 [7] [9] [12]，共167例患者。各研究间异质性小(I² = 17%, P = 0.30)，采用固定效应模型分析，效应量MD = −1.73，95%CI：−2.04~−1.42，P ≤ 0.00001，差异有统计学意义，森林图菱形与无效线不相交，提示重复经颅磁刺激组在提高患者睡眠质量上比对照组有明显优势(见图5)。

3.4. 敏感性和发表偏倚分析

对PSQI结果进行敏感性分析后发现，剔除李越等 [11] 研究后，I²从17%降到0%。结果提示，MD = −1.76，95%CI：−2.08~−1.45，P ≤ 0.00001，与当前结果一致，证明分析结果稳健。见图6。本研究纳入研究为3项，数目较少，故未采用漏斗图检验发表偏倚。

Figure 3. Comparison of PDSS-2 scale between treatment group and control group

图3. 治疗组和对照组PDSS-2量表的比较

Figure 4. Comparison of UPDRS comprehensive assessment tables for Parkinson’s disease between treatment and control groups

图4. 治疗组和对照组UPDRS帕金森病综合评定量表的比较

Figure 5. Comparison of PSQI scales between treatment group and control group

图5. 治疗组和对照组PSQI量表的比较

Figure 6. Comparison of PSQI sensitivity analysis between treatment group and control group

图6. 治疗组和对照组PSQI敏感性分析的比较

4. 讨论

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是一种常见的中枢神经系统疾病，睡眠困难、认知障碍及抑郁已成为帕金森病患者丧失生活能力最常见的三大非运动症状 [15]。重复经颅磁刺激(rTMS)为现阶段治疗帕金森兼并失眠的重要手段，是按照电磁感应原理，对神经电活动和脑代谢产生影响，从而使神经功能得以调理，控制病情 [16]。本次Meta分析结果显示，经颅磁刺激对帕金森患者的失眠有较好的疗效。

PDSS-2 [17] [18] 用来评估帕金森患者睡眠品质的量表，具有良好的效度。美国匹兹堡大学精神科医生Buysse博士等人在1989年编制的匹茨堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQ)，对于普通成人以及睡眠障碍患者和精神障碍患者睡眠品质的评估较好 [19]，不过该研究只有2篇文献报道PDSS-2评分，今后需要更多的研究进行探索。PSQI量表简单易用，且具有较好的信度和效度，适用于国内成人 [20]。两组在PSQI评分、住院时长方面无显著性差异，除样本量偏少外，还可能与本次纳入研究对象的年龄、病情进程和治疗疗程有关。建议今后的研究可招募病情更为稳定的病人来开展高质量、大样本研究。

UPDRS主要是采用回归预测算法将提取的语音特征映射为UPDRS来预测帕金森病患者病情的严重等级这一问题 [21] [22]，本研究森林图菱形与无效线不相交，说明经颅磁刺激组在改善帕金森患者优于对照组。

本研究的局限性：1) 纳入研究的质量普遍偏低，部分研究仅提及随机字样，随机序列产生方法、随机分配隐藏、盲法等不清楚，影响结果的真实性；2) 由于检索的研究数量有限，纳入的研究对照组的干预措施存在不一致得情况；3) 纳入研究的样本量均较少，缺乏大样本试验研究，影响结果的可靠性，未来需要积累更多高质量的RCT，进一步明确rRMS对帕金森病失眠的效果。

综上所述，经颅磁刺激对改善帕金森患者的睡眠质量有较好成绩。

NOTES

^*通讯作者。