摘要: 目的：探讨狼疮性肾炎(LN)患者的临床特征和独立危险因素。方法：采用IBM SPSS Statistics 25.0软件对比分析193例狼疮性肾炎患者(LN组)和178例非狼疮性肾炎的系统性红斑狼疮患者(非LN组)的性别、年龄、临床特征。结果：LN和非LN在年龄、性别上无差异；LN组患者无规律发热、双下肢浮肿、胸闷心慌和气短乏力的发生率高于非LN组，而鼻塞、嗜睡、月经过多和月经夹血块的发生率低于非LN组；LN组红细胞降低、淋巴细胞降低、RF阳性、抗ds-DNA抗体阳性、补体C3降低、血沉升高、IgG升高、IgM升高和IgA升高的发生率高于非LN组，而网织红细胞降低的发生率低于非LN组；多因素logistic回归显示LN组和非LN组在无规律发热、双下肢浮肿、红细胞降低、抗ds-DNA抗体阳性、IgG升高和IgM升高等方面有差异。结论：无规律发热、双下肢浮肿、红细胞降低、抗ds-DNA抗体阳性、IgG升高和IgM升高是LN患者的独立危险因素。
Abstract:
Object: To investigate the clinical features and independent risk factors of lupus nephritis (LN). Methods: The sex, age and clinical characteristics of 193 patients with lupus nephritis (LN group) and 178 patients with systemic lupus erythematosus without lupus nephritis (non-LN group) were analyzed by IBM SPSS Statistics 25.0 software. Results: There was no difference in age and sex between LN and non-LN. The incidences of irregular fever, edema of both lower limbs, chest tightness and palpitation, shortness of breath weak in LN group were higher than those in non-LN group, while the incidences of nasal congestion, lethargy, menorrhagia and menstrual clot in non-LN group were lower than those in non-LN group. The incidences of erythrocyte decrease, lymphocyte decrease, RF positive, anti-ds-DNA antibody positive, complement C3 decrease, ESR increase, IgG increase, IgM increase and IgA increase in LN group were higher than those in non-LN group, while the incidence of reticulocyte decrease in LN group was lower than that in non-LN group. Binary logistic regression showed that there were differences between LN group and non-LN group in irregular fever, edema of both lower limbs, decrease of erythrocytopenia, positive anti-ds-DNA antibody, increase of IgG and increase of IgM. Conclusion: Irregular fever, edema of both lower limbs, hypocytopenia, positive anti-ds-DNA antibody, elevated IgG and elevated IgM are independent risk factors for patients with LN.
1. 前言
系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus, SLE)是一种以过量产生多种自身抗体和多器官受累为特征的慢性炎症性自身免疫性疾病。其发病在不同年龄、性别、种族和地区存在明显差异 [1]。当SLE患者伴有肾小球内免疫复合物沉积引起的肾脏损伤时称之为狼疮性肾炎(Lupus nephritis, LN) [2]。LN是SLE最常见的并发症之一，70%的SLE患者有明显的肾脏损害，肾活检光镜检查肾损害达90%，其中50%可发展到狼疮性肾病尿毒症 [3]，也是SLE患者的主要死亡原因之一。但LN患者临床特征呈现多样化，又容易与贫血、肾炎等疾病混淆，容易误诊、漏诊。本文通过病例对照研究分析海南地区LN患者的一般资料、症状体征和实验室检查，以期了解LN患者的相关的独立危险因素，为LN的早发现、早诊断提供相关依据。
2. 资料与方法
2.1. 一般资料
选择2014年5月至2019年5月海南医学院附属医院住院治疗的371例SLE患者作为研究对象。该回顾性研究通过海南医学院医院伦理委员会批准。其中，LN患者193例，平均年龄34.9 ± 15.5，女性171例，男性22例；非LN患者178例，平均年龄36.6 ± 17.2，女性160例，男性18例。
2.2. 诊断标准
2.2.1. SLE的诊断标准
诊断均符合1997年美国风湿病学会修订的SLE诊断标准 [4]。
2.2.2. LN的诊断标准
在患有SLE的基础上，诊断符合2012年美国风湿病学的诊断标准 [5]：① 有持续的蛋白尿(>0.5 g/24h或尿蛋白 > +++)和(或)出现细胞管型(红细胞管型、颗粒管型、管状管型、血红蛋白管型或混合管型)。② 或活动性尿沉渣 > 5个红细胞(或白细胞)/高倍镜视野(感染及药物所致除外)可替代细胞管型。除此之外肾功能、肾活检、光镜等检查异常者也被本次研究纳入。
2.3. 研究方法
应用病例对照的方法，对比分析LN和非LN患者的一般情况、临床症状和实验室指标。实验室检查包括：① 血常规指标：红细胞(RBC)、白细胞(WBC)、红细胞沉降率(ESR)等；② 免疫指标：抗双链DNA抗体(ds-DNA)、抗核抗体(ANA)、抗Sm抗体、抗SSA抗体、抗Ro52抗体等；③ 影像学检查。
2.4. 统计学方法
使用Excel录入临床资料数据，采用IBM SPSS Statistics 25.0软件进行数据统计分析。计量资料以均数 ± 标准差(
± s)表示，符合正态分布，选择t检验，不符合，选择非参数检验；计数资料用率表示，采用χ2检验。LN的独立危险因素分析，采用Logistic二元回归并设置哑变量。P < 0.05为差异有统计学意义。
3. 研究结果
3.1. 性别、年龄的比较
本次研究中，LN组患者和非LN组患者在年龄上不符合正态分布，因此采用Mann-Whitney U检验。在371例SLE患者中，患者年龄34 (23~49)，男40例，女371例，男女比为1:8.28，LN患者占52%。在193例LN组中，患者年龄33 (24~50)，男22例，女171例，男女比为1:7.77。在178例LN组中，患者年龄34 (22~47)，男18例，女160例，男女比为1:8.89。经统计分析，LN组患者和非LN组患者在年龄、性别方面差异无统计学意义(P > 0.05)。见表1、表2。
Table 1. Comparison of age between LN group and non-LN group [n(%)]
表1. LN组和非LN组患者年龄的比较[n(%)]
Table 2. Comparison of gender between the LN group and the non-LN-SLE group [n (%)]
表2. LN组和非LN-SLE组患者性别的比较[n (%)]
3.2. 临床症状的比较
LN组患者无规律发热(χ2 = 17.639, P = 0.000)、双下肢浮肿(χ2 = 32.702, P = 0.000)、胸闷心慌(χ2 = 3.992, P = 0.046)、气短乏力(χ2 = 4.241, P = 0.050)的发生率明显高于非LN组，而鼻塞(χ2 = 8.865, P = 0.003)、嗜睡(χ2 = 5.117, P = 0.031)、月经过多(χ2 = 5.117, P = 0.031)、月经夹血块(χ2 = 5.495, P = 0.025)的发生率明显低于非LN组。见表3。
Table 3. Comparison of clinical symptoms between LN group and non-LN group [n (%)]
表3. LN组和非LN组患者临床症状的比较[n (%)]
3.3. 实验室检查的比较
LN组患者红细胞降低(χ2 = 20.922, P = 0.000)、血沉升高(χ2 = 13.122, P = 0.000)、淋巴细胞降低(χ2 = 4.025, P = 0.045)、RF阳性(χ2 = 7.431, P = 0.007)、抗DNA抗体阳性(χ2 = 26.073, P = 0.000)、补体C3降低(χ2 = 13.828, P = 0.000)、IgG升高(χ2 = 46.666, P = 0.000)、IgM升高(χ2 = 9.485, P = 0.002)和IgA升高(χ2 = 4.287, P = 0.041)的发生率高于非LN，而网织红细胞降低(χ2 = 8.685, P = 0.005)的发生率低于非LN。见表4。
Table 4. Comparison of laboratory tests between the LN group and the non-LN group [n (%)]
表4. LN组和非LN组患者实验室检查的比较[n (%)]
注：所有*采用Fisher精确检验。
3.4. 多因素Logistic回归分析
以患者是否患LN为因变量，将无规律发热、双下肢浮肿、胸闷心慌、气短乏力、红细胞降低、ESR升高、淋巴细胞降低、类风湿因子阳性、抗ds-DNA抗体阳性、补体C3降低、IgG升高、IgM升高、IgA升高纳入协变量，并设置哑变量，进行logistic回归分析。结果显示，LN患者的独立危险因素包括：无规律发热(OR = 0.190; 95% CI = 0.074~0.487; P < 0.05)、双下肢浮肿(OR = 0.238; 95% CI = 0.120~0.473; P < 0.05)、红细胞降低(OR = 0.534; 95% CI = 0.315~0.907; P < 0.05)、抗dsDNA抗体阳性(OR = 0.393; 95% CI = 0.218~0.708; P < 0.05)、IgG升高(OR = 0.267; 95% CI = 0.148~0.483; P < 0.05)和IgM升高(OR = 0.590; 95% CI = 0.142~0.933; P < 0.05)。见表5。
Table 5. Analysis of independent risk factors in patients with LN
表5. LN患者独立危险因素分析
4. 讨论
LN初发临床特征表现不明显，因肾功能损伤、血小板下降，常常被误诊为肾炎、贫血。而肾炎是一个极其容易混淆的概念，狭义的肾炎是指肾小球肾炎，广义上的肾炎有肾盂肾炎、肾小球肾炎、间质性肾炎三类。肾盂肾炎是尿道感染的一种；肾小球肾炎是免疫反应造成的疾病，其发生部位主要在肾小球。间质性肾炎是一些毒性物质损害而导致的一类以肾小管为主的肾炎 [6]。LN是继发性肾小球肾炎病因之一，继发性肾小球肾炎临床主要表现除血尿、蛋白尿、水肿外，发热也是其常见症状。其次，SLE患者长时间大剂量的使用激素，会造成病人并发感染，因而无规律发热患者会进行性增加。SLE患者随着病程反复迁延，病情活动性增大 [7]，无规律发热的患者也会随着继发性肾损伤患者的增多而增多，因此无规律发热在LN患者比非LN患者更有典型性。本研究显示在LN组和非LN组中，无规律发热和下肢浮肿在LN组和非LN组之间差异有统计学意义(P < 0.05)。Logistic回归分析显示，无规律发热和下肢浮肿是LN的独立危险因素，与上述报道相符。因此，在确诊SLE的基础上，出现下肢浮肿和无规律发热，对LN的诊断具有一定的潜在价值。
狼疮活动细胞毒型变态引起细胞溶解是导致SLE患者红细胞减少原因之一 [8]。红细胞补体受体I型分子(CR1)在红细胞膜广泛表达和成簇分布，其主要负责粘附补体C3b/C4b调理的循环免疫复合物并将其带至脾脏彻底销毁，红细胞CR1数量的异常SLE病因之一 [9]。林梅青等 [10] 研究表明，非LN患者及正常人的CR1数量平均水平明显高于LN患者，差异具有显著统计学意义(P < 0.05)，LN患者的CR1数量表达降低，导致其治疗效果较差和病情易反复、易恶化。本研究显示，红细胞降低在LN患者和非LN患者之间差异有统计学意义(P < 0.05)。Logistic回归分析也显示了红细胞降低是LN的独立危险因素，与上述报道有潜在联系。虽然导致红细胞降低的原因广泛和复杂，但是在确诊SLE情况下，红细胞进一步降低对LN的诊断是具有一定意义的。
高浓度的抗ds-DNA抗体几乎仅见于SLE，其是诊断SLE的标记抗体之一，特异性为95%，敏感性为70% [11]。抗ds-DNA抗体能够诱导肾小球免疫复合物的沉积并导致肾炎的发生 [12]，可能原因是肾小球与其发生交叉反应或在肾小球基底膜(TBM)上染色质碎片与其复合而形成免疫复合物沉淀 [13] [14]。赵宏丽等 [15] 研究发现无肾脏损害表现的SLE患者其抗ds-DNA抗体阳性率明显低于有肾脏损害表现的SLE患者(P < 0.05)。Rowse L等 [16] 研究证实，抗ds-DNA抗体水平的高低与LN活动有关，是LN的独立危险因素。这些报道与本次研究相符，抗ds-DNA抗体阳性特别是高浓度的抗ds-DNA抗体可以作为LN的独立危险因素，提示SLE患者可能正在发生肾损害。
由于体液免疫功能异常，特别是B细胞凋亡障碍，导致SLE患者的lgG、lgA、IgM水平均容易表现出升高 [17]。主要通过介导肾小球基底膜损伤影响肾功能、导致尿蛋白产生及肾小球血管血栓等。伊新奎 [18] 研究表明LN组的lgG、lgA、IgM水平与对照组存在差异，但与非LN组不存在差异。赵宏丽等 [15] 报道了IgG水平在狼疮肾炎组和非LN的SLE组均高于对照组，而且狼疮肾炎组和非LN的SLE组比较也存在较大的差异，IgG可以作为LN的诊断参考指标之一。本次研究也同样发现了IgG水平在LN组和非LN组比较也有统计学意义(P < 0.05)，logistic回归也显示了IgG水平是LN的独立危险因素。但与其不同的是，本研究表明IgM水平在LN组和非LN组比较也有统计学意义(P < 0.05)。分析这种差异可能是由于分组样本量不同造成的，赵宏丽等研究LN组122例，非LN组的SLE患者284例，而本研究中LN组193例，非LN组的SLE患者178例。其次，本研究采用的是断面层研究，只对这些数据进行了分类处理，而不是计算连续性测量数据，因而和其比较存在偏差。最后，SLE免疫功能进一步紊乱，lgG、lgA、IgM升高也会表现的更加明显。从统计建模来看，本次研究logistic回归模型显示，SLE预测和实测总体正确百分比达77.6%，LN组预测和实测总体正确百分比达79.3%，说明该模型总体拟合度比较好。
5. 结论
综上所述，无规律发热、双下肢浮肿、红细胞降低、抗ds-DNA抗体阳性、IgG升高和IgM升高是可能是LN患者的独立危险因素，对于具有上述特征的SLE患者，对其是否并发LN的诊断及鉴别诊断等方面具有一定的参考价值。
基金项目
本文由国家自然科学基金项目(编号：81760840)和海南省自然科学基金(编号：2019RC206)支持。
NOTES
*通讯作者。