摘要: 目的：探讨根据采血时间调整新生儿先天性甲状腺功能减退症筛查切值的研究；方法：回顾分析2018年~2019年在我院产三病区出生的并进行促甲状腺素初筛的新生儿5144例，按照患儿的采血日龄分为7 d以下和7 d及以上，将2018~2019年的筛查结果作为促甲状腺素初筛切直的调整依据，2020年筛查结果用来验证调整后切值的准确性切值的特性，采用ROC曲线图和百分位数法进行确定，计算切值的特异度、敏感度以及阳性和阴性预测值；结果：2018~2019年共筛查新生儿5144例，初筛查阳性28例，复筛查阳性5例，其中3例确诊，除此之外，有2例新生儿在初筛查时结果显示为阴性，进过复查之后确诊为甲状腺功能减退症，最终确诊甲状腺功能减退症人数为3例，2020年共筛查新生儿5432例，初筛查阳性42例，复筛查阳性13例，其中10例确诊，除此之外，有5例新生儿在初筛查时结果显示为阴性，经过复查之后确诊为甲状腺功能减退症，最终确诊甲状腺功能减退症人数为5例，其确诊率为1/1440 (95% CI: 1/1325~1/1743)，对5144例新生儿的促甲状腺素初筛浓度用不同切值进行特异度敏感度、阳性和阴性预测值进行评估和研究，随着设定切值的逐渐提高，评估的敏感度也逐渐下降且特异度呈逐渐升高趋势，当促甲状腺素切值设定为8 mIU/L时约登指数最大，且敏感度为98.2%，特异度98.7%，ROC曲线下面积0.906，按调整前和调整后的切值对2020年新生儿促甲状腺素筛查结果进行比较：调整后阳性例数由3587例降至2169例，从调整前的1.26%降至0.76%，阳性率差异有统计学意义(P < 0.01)，阳性预测值从调整前的6.04%增至7.86%。结论：根据采血时间调整促甲状腺素切值能够很大程度地减少假阳性的情况发生，值得临床推广。
Abstract:
Objective: To explore the study of adjusting the screening cut-off value of neonatal congenital hy-pothyroidism according to the blood collection time; Methods: 5144 newborns who were born in the three wards of our hospital from 2018 to 2019 and underwent thyrotropin primary screening were analyzed retrospectively. They were divided into less than 7 d and more than 7 d according to the age of blood collection. The screening results from 2018 to 2019 were used as the adjustment basis for thyrotropin primary screening and straightening, the screening results in 2020 are used to ver-ify the accuracy of the adjusted cut-off value. The characteristics of the cut-off value are determined by the ROC curve and percentile method, and the specificity, sensitivity, positive and negative pre-dictive values of the cut-off value are calculated; Results: from 2018 to 2019, a total of 5144 new-borns were screened, 28 were positive in the initial screening and 5 were positive in the re-screening, of which 3 were diagnosed. In addition, 2 newborns showed negative results in the in-itial screening and were diagnosed with hypothyroidism after re-examination. The number of final-ly diagnosed hypothyroidism was 3. In 2020, a total of 5432 newborns were screened and 42 were positive in the initial screening, 13 cases were positive in re-screening, of which 10 cases were con-firmed. In addition, 5 newborns showed negative results in the initial screening. After re-examination, they were diagnosed with hypothyroidism. The number of finally diagnosed hypo-thyroidism was 5, and the diagnosis rate was 1/1440 (95% CI: 1/1325~1/1743), the specificity, sensitivity, positive and negative predictive values of thyrotropin in 5144 newborns were evaluated and studied with different cut-off values. With the gradual increase of the set cut-off value, the sen-sitivity of the evaluation decreased and the specificity increased gradually. When the cut-off value of thyrotropin was set to 8 mIU /L, the yoden index was the largest, with the sensitivity of 98.2% and specificity of 98.7%, the area under the ROC curve was 0.906. The results of neonatal thyrotropin screening in 2020 were compared according to the cut-off values before and after adjustment: the number of positive cases after adjustment decreased from 3587 to 2169, from 1.26% to 0.76%, the difference in positive rate was statistically significant (P < 0.01), and the positive predictive value increased from 6.04% to 7.86%. Conclusion: Adjusting thyrotropin cut-off value according to blood collection time can greatly reduce the occurrence of false positive, which is worthy of clinical promotion.
1. 引言
先天性甲状腺功能减退症是新生儿常见的内分泌疾病，可导致患病儿童的身体发育迟缓和智力发育迟缓，新生儿筛查该疾病有利于该疾病的早期发现和早期治疗，减少不可逆转的发育障碍。促甲状腺激素是新生儿先天性甲状腺功能减退症早期诊断的一个敏感指标，也是中国新生儿先天性甲状腺功能减退症筛查的常用指标 [1] [2]。促甲状腺激素临界值是否适合新生儿先天性甲状腺功能减退症筛查直接影响实验室筛查工作的质量，过高的临界值容易导致先天性甲状腺功能减退症儿童的漏诊，假阳性病例的数量增加，由于采用三胎政策的开放医院分娩量激增，以及早期采血比例增加，今年新生儿采血筛查的时间越来越早，针对上述变化，评估早期采血对先天性甲状腺功能减退症筛查的影响 [3]。本研究对我院2018~2019年新生儿促甲状腺素筛查结果进行分析，具体报道如下。
2. 资料与方法
2.1. 一般资料
回顾性分析2018年~2019年在我院出生的并进行促甲状腺素初筛的新生儿5144例，按照患儿的采血日龄分为7 d以下和7 d及以上。
2.2. 方法
样品采集和交付：出生后24小时，在新生儿筛查专用滤纸上收集足跟血滴，室温自然风干后留在塑料袋中，送至遵义市新生儿筛查中心 [4]。
测试仪器和方法：使用荧光读数器和试剂盒(Perkin Elmer，芬兰)，通过全自动时间分辨荧光免疫测定(auto-defia)测定促甲状腺激素值，并且实验程序根据试剂盒说明书 [5] [6]。
根据以下标准确定促甲状腺激素截止值和先天性甲状腺功能减退症的确诊：初始促甲状腺激素截止值设定为8 mIU/L，TSH初筛结果≥8 mIU/L为筛查阳性，筛查中心通知分娩单位重新收集干血片送至筛查实验室进行复查；重复促甲状腺激素测试结果≥8 mIU/L可疑为先天性甲状腺功能减退症，均测量了血清FT3，FT4和促甲状腺激素浓度，并通过颈部B超检查结合临床表现证实了诊断 [7]。
2.3. 观察指标
将2018~2019年的筛查结果作为促甲状腺素初筛切直的调整依据，2020年筛查结果用来验证调整后切值的准确性切值的特性采用ROC曲线图和百分位数法进行确定，计算切值的特异度、敏感度以及阳性和阴性预测值。
2.4. 统计学方法
应用SPSS24.0统计软件进行数据分析。不符合正态分布的计量资料以中位数表示；计数资料以例(%)表示，发病率采用95%置信区间(confidenceinterval, CI)，率的比较采用Person χ2检验；切值的设定采用百分位数法和受试者工作特征(receiveroperating characteristie, ROC)曲线确定。P < 0.05为差异有统计学意义。
3. 结果
3.1. 筛查情况
2018~2019年共筛查新生儿5114例，初筛查阳性28例，复筛查阳性5例，其中3例确诊，除此之外，有2例新生儿在初筛查时结果显示为阴性，进过复查之后确诊为甲状腺功能减退症，最终确诊甲状腺功能减退症人数为3例，2020年共筛查新生儿5432例，初筛查阳性42例，复筛查阳性13例，其中10例确诊，除此之外，有5例新生儿在初筛查时结果显示为阴性，进过复查之后确诊为甲状腺功能减退症，最终确诊甲状腺功能减退症人数为5例，其确诊率为1/1440 (95% CI: 1/1325~1/1743)。
3.2. 不同筛查切值的诊断情况
对5114例新生儿的促甲状腺素初筛浓度用不同切值进行特异度敏感度、阳性和阴性预测值进行评估和研究，随着设定切值的逐渐提高，评估的敏感度也逐渐下降且特异度呈逐渐升高趋势，当促甲状腺素切值设定为8 mIU/L时约登指数最大，且敏感度为98.2%，特异度98.7%，ROC曲线下面积0.906，具体见表1、图1。
Table 1. Diagnosis of different screening cut-off values
表1. 不同筛查切值的诊断情况
3.3. 调整后不同筛查切值的诊断情况
按调整前和调整后的切值对2020年新生儿促甲状腺素筛查结果进行比较：调整后阳性例数由3587例降至2169例，从调整前的1.26%降至0.76%，阳性率差异有统计学意义(P < 0.01)，阳性预测值从调整前的6.04%增至7.86%。具体见表2。
Table 2. Diagnosis of different screening cut-off values after adjustment
表2. 调整后不同筛查切值的诊断情况
4. 讨论
最近三胎政策的放宽，分娩量的增加，分娩设施的床位周转速度加快以及新生儿的早期出院变得普遍，导致早期新生儿筛查采血《新生儿筛查技术规范(2010)》对正常采血时间的要求是出生后72小时至7天，超过40%的样本将被退回重新采集，因为他们不符合规格 [8] [9]。
在这项研究中，7.3%的血液采样为时间在24到<48小时之间的样本和33.0%的血液采样为在48到<72小时之间的样本，总计超过40% [10]。这些样本应该按照规范返回重新采集，但我们在日常生活中发现，例如不筛查早期采血的第一块血液就完全重新采集，一些新生儿会由于各种原因(例如家庭原因或采血时滞的概念)而被召回，并且不能二次召回，导致延迟筛查和错过筛查，这也不符合早期发现的初衷和新生儿筛查的早期诊断 [11]。如果第一次血膜在第二次召回之前进行筛查，这可以防止延迟和错过筛查，那么会导致更高的假阳性率，因为新生儿出生后TSH的生理增加，在2至3天后回落 [12] [13]。此外，已发现寒冷天气会导致应激诱导的TSH增加，导致假阳性率增加 [14]。本研究结果显示，2018~2019年共筛查新生儿5114例，初筛查阳性28例，复筛查阳性5例，其中3例确诊，除此之外，有2例新生儿在初筛查时结果显示为阴性，进过复查之后确诊为甲状腺功能减退症，最终确诊甲状腺功能减退症人数为3例，2020年共筛查新生儿5432例，初筛查阳性42例，复筛查阳性13例，其中10例确诊，除此之外，有5例新生儿在初筛查时结果显示为阴性，经过复查之后确诊为甲状腺功能减退症，最终确诊甲状腺功能减退症人数为5例，其确诊率为1/1440 (95% CI: 1/1325~1/1743)，对5114例新生儿的促甲状腺素初筛浓度用不同切值进行特异度敏感度、阳性和阴性预测值进行评估和研究，随着设定切值的逐渐提高，评估的敏感度也逐渐下降且特异度呈逐渐升高趋势，当促甲状腺素切值设定为8 mIU/L时约登指数最大，且敏感度为98.2%，特异度98.7%，ROC曲线下面积0.906，按调整前和调整后的切值对2020年新生儿促甲状腺素筛查结果进行比较：调整后阳性例数由3587例降至2169例，从调整前的1.26%降至0.76%，阳性率差异有统计学意义(P < 0.01)，阳性预测值从调整前的6.04%增至7.86%。
综上所述，根据采血时间调整促甲状腺素切值能够很大程度地减少假阳性的情况发生，值得临床推广。