肥胖治疗的新药和在研药物进展

Progress of New Drugs and Drugs in Research for Obesity Treatment

摘要: 肥胖改变机体代谢状态，显著增加糖尿病、心血管病等多种疾病风险，已经对我国造成严重经济和社会负担，肥胖治疗药物一直是研发热点。2019年以来，FDA批准了PLENITY和Imcivree两种新药用于肥胖治疗。本文对PLENITY和Imcivree这两种药物进行详细介绍，并对目前处于不同研发阶段的其它在研药物进行总结，以期加深对肥胖治疗现状和前景的认识。

Abstract: Obesity induces the change in body metabolic state and significantly increases the risk of various diseases such as diabetes and cardiovascular diseases. It has already led to severe economic and social burden on our country. Development of obesity treatment drugs is a hot topic at present. Since 2019, FDA has approved two new drugs, PLENITY and Imcivree, for obesity treatment. This article introduces PLENITY and Imcivree in detail, and summarizes other candidate drugs at different research and development stages, which aims to deepen the understanding of the current situation and prospect of obesity treatment.

1. 引言

肥胖是机体脂肪细胞过度蓄积甘油三酯导致体重显著增加的一种病理状态，目前国际诊断标准为体重指数(BMI) ≥ 30 kg /m² [1]。对2004~2018年我国64.5万余名成年人的调查表明，肥胖患病率已经从2004年的3.1%升高到2018年的8.1% (BMI ≥ 30 kg/m²) [2]。肥胖相关慢性病的经济负担在2010年已经占主要慢性病经济负担的42.9%，占当年卫生总费用的4.5% [3]。我国已经是肥胖人数最多的国家，且肥胖人数仍在持续增加，预计今后负担将更加沉重，所以肥胖防治刻不容缓 [4]。

肥胖治疗包括控食、运动、手术和药物等多种方法。虽然控食和运动对改善肥胖十分重要，但是由于绝大多数肥胖患者难以坚持，其治疗效果并不理想。手术存在禁忌症和较大的风险，并非常规治疗方法。药物依然是今后治疗肥胖的主要方法。不过，批准上市的减肥药物的种类并不多。早期FDA批准的在用减肥药物有奥利司他、芬特明、氯卡色林、纳曲酮、利拉鲁肽 [5] [6]。最近两年FDA批准的减肥药物有两种，分别是PLENITY (Gelesis100)和Imcivree (Setmelanotide)。另外，数十种针对肥胖的在研药物现处于临床试验和临床前研究的不同研发阶段，本文也将对其作用机制和研发进展进行总结。

2. 肥胖治疗新药

2.1. PLENITY (Gelesis100)

2019年4月，美国FDA批准了Gelesis公司研发的PLENITY (Gelesis100)上市，用于肥胖治疗。在对436例超重或肥胖(BMI为27~40 kg/m²)成年人进行的一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，PLENITY治疗6个月后，59%接受治疗的患者体重至少减轻5%，27%接受治疗的的患者体重减轻10%以上 [7]。PLENITY与安慰剂相比并没有不良事件发生率的增加，不存在明显的安全风险 [7]。因此，PLENITY成为FDA批准的肥胖治疗新药。

PLENITY是一种不被机体吸收的新型生物相容性水凝胶胶囊，内含数万颗微小的水凝胶微粒。在饭前服药后，胶囊遇水分解，水凝胶颗粒与胃内食物混合，吸水后体积迅速膨胀，这些凝胶颗粒能够占据胃和小肠内的空间，通过神经与内分泌调控产生饱腹感，使患者进食减少，不过这些凝胶颗粒没有热量值，从而帮助减轻体重。膨胀后的凝胶颗粒能被机体消化并排出体外，副作用较小。

2020年6月，中国康哲药业控股有限公司与Gelesis公司签订了PLENITY的许可、合作及供应协议，可在中国等地生产销售PLENITY胶囊，用于肥胖治疗。总之，PLENITY是一种作用机制独特的抗肥胖药物，具有理想的安全性和耐受性，将成为肥胖人群的新选择。

2.2. Imcivree (Setmelanotide)

2020年美国FDA批准了Rhythm Pharmaceuticals公司Imcivree (Setmelanotide)的上市申请，用于因阿黑皮素原(POMC)、前蛋白转化酶枯草溶菌素1 (PCSK1)或瘦素受体(LEPR)基因缺陷导致肥胖的成人和儿童(6岁以上)患者的慢性体重管理。在POMC、PCSK1或LEPR基因缺陷所致肥胖患者中的临床试验中发现，Imcivree治疗1年可使80%的POMC或PCSK1基因缺陷型肥胖患者体重减轻10%以上，可使45%的LEPR基因缺陷型肥胖患者体重减轻10%以上 [8]。试验中除了皮肤色素沉着和注射部位反应等轻微不良反应，未发生严重的治疗相关不良反应 [8]。

下丘脑是机体调控能量代谢的中枢，其中弓状核内POMC的神经元在能量平衡调控中具有重要的作用。激活POMC神经元合成POMC前体，经加工后形成成熟的多肽，如α-促黑色素细胞激素(α-MSH)，能够激活下丘脑和下丘脑以外的神经元上的MC4受体，从而抑制食欲、增加产热、减轻体重 [9]。POMC缺陷后食欲增加，产热减少，患者易发生肥胖。PCSK1编码激素原转化酶1/3 (PC1/3)，可促进POMC前体转化为α-MSH。PCSK1缺陷后下丘脑α-MSH减少，抑制食欲作用较弱 [10]。瘦素是白色脂肪组织分泌的一种多肽激素，通过血脑屏障直接激活下丘脑POMC神经元，促进其产生抑制食欲的α-MSH [11]。瘦素受体缺陷导致受体的抑制食欲作用减弱，患者食欲增加，发生肥胖。

可见，POMC、PCSK1或LEPR基因缺陷导致肥胖，是由于黑皮质素-4 (MC4)受体通路不能被激活，食欲抑制作用减弱造成的。Imcivree是一种寡肽类MC4受体激动剂 [12]，可恢复POMC、PCSK1或LEPR等MC4上游基因缺陷引起的MC4受体通路减弱，减少MC4受体通路缺陷的肥胖病患者的饥饿感，促进新陈代谢并降低体重。

Imcivree成为FDA批准的首个治疗特定基因缺陷所致肥胖症新药。也正因为这个原因，在临床应用Imcivree时，首先需要通过基因测试证实患者发生肥胖的病因是POMC，PCSK1或LEPR基因的突变缺陷。总之，Imcivree为基因缺陷型肥胖症的治疗带来了福音。

3. 肥胖治疗在研药物及其作用靶点

肥胖治疗药物的研发一直是研究的热点和重点，除了上述FDA批准的肥胖治疗药物，目前多个药物研发公司有数十种针对肥胖的在研药物，这些在研药物或作用于饮食调节中枢，抑制食欲；或作用于胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)受体；或抑制肠道内脂肪的消化吸收。此外，一些在研药物具有一定的减肥效果，但是作用靶点和机制尚不清楚，仍有待阐明。现将在研药物根据作用靶点和机制进行如下分类：

3.1. 食欲调节中枢

作用靶点为食欲调节中枢的在研药物有特索芬辛(Tesofensine)、S-237648、LB-54640、GT001、PYY-1875、PL-8905等，由Boehringer Ingelheim、Shionogi、LG Chem、Novo Nordisk等公司研发。特索芬辛作用于单胺类神经递质的转运蛋白，能有效抑制突触间隙内去甲肾上腺素/5-羟色胺/多巴胺的再摄取 [13]。去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺可以通过增强POMC神经元活性而有效抑制食欲 [14]。特索芬辛通过抑制单胺类递质的再摄取而加强其效应，从而增强POMC神经元活性，降低食欲，减轻体重。特索芬辛在临床试验中显示出显著的抗肥胖作用 [15]，现已完成临床III期试验，等待FDA批准上市。

S-237648和GT001分别是神经肽Y受体5 (NPY5)和神经肽Y受体2 (NPY2)的拮抗剂，通过减弱NPY的信号而起到抑制食欲的作用 [16]，二者分别处于临床II期和I期研究阶段。LB-54640和PL-8905是MC4受体激动剂，分别处于临床I期和临床前研究状态。PYY-1875是经过修饰的肽YY(PYY)，可以起到抑制食欲的作用，处于临床I期研究阶段。

3.2. GLP-1受体

作用靶点为GLP-1受体的在研药物有Tirzepatide、HM-15211、BI-456906、GMA-102、G-933、DR6P1M58PO、LY-2944876、PF-07081532、NN-9423、SCO-094、NN-9277、MOD-6031、ALT-801、QPG1029、DD-01、YH-25724等，由Eli Lilly、Hanmi、Boehringer Ingelheim、Gmax Biopharm、MedImmune、Amgen、Novo Nordisk等公司研发。

胃肠道分布有几十种内分泌细胞，可通过感受胃肠道内能量物质的变化然后分泌多种胃肠激素 [17]。胃肠激素是调节能量代谢和影响食欲的重要分子，其中GLP-1、葡萄糖依赖性胰岛素营养多肽(GIP)等激素可抑制食欲，增加能量消耗，减轻体重，具有良好的抗肥胖作用 [18]。GLP-1类似物利拉鲁肽已经上市，用于肥胖治疗。以GLP-1受体和GIP受体为靶点的抗肥胖药物研发也是目前该研发领域的一个主要的方向，在研药物较多。其中，2021年3月，Eli Lilly发布Tirzepatide的临床III期试验结果十分成功，表明该药具有有效降低2型糖尿病患者血糖水平和减轻患者体重的作用 [19]。Tirzepatide将成为新的靶向GLP-1受体和GIP受体的抗肥胖药物。HM-15211、BI-456906、GMA-102、G-933、DR6P1M58PO和LY-2944876处于临床II期研究，PF-07081532、NN-9423、SCO-094、NN-9277、MOD-6031、和ALT-801处于临床I期研究，其它在研药物还处于临床前研究状态。

总之，以GLP-1受体为靶点的抗肥胖药物较多，这与该类药物作用靶点清楚、GLP-1受体激动后的抗肥胖效果十分显著和稳定等有关。

3.3. 胃肠道消化吸收

减少肠道内营养物质如糖类、脂肪和蛋白质的消化和吸收也是抗肥胖的一个有效策略。奥利司他即是已经上市的这类抗肥胖药物的代表。作用靶点为胃肠道营养物质消化吸收的在研药物有奥利司他/阿卡波糖联合制剂、SCO-792等。奥利司他抑制脂肪酶活性，阿卡波糖抑制a-葡萄糖苷酶活性，二者联合起到抑制脂肪和糖类的消化，从而减少能量物质的摄取，达到减轻体重的效果 [20]。SCO-792是肠肽酶抑制剂，可以在体内抑制蛋白质的消化 [21]。此两种在研药物目前均处于临床II期研究阶段，其临床应用前景仍有待进一步检测。

3.4. 其他

机体多种受体的激动剂和抑制剂也成为抗肥胖药物的研发靶点。G蛋白偶联胆汁酸受体1激动剂牛黄胆酸钠、Amylin受体激动剂AM-833、腺苷A3受体激动剂CF-102、游离脂肪酸受体1 (FFAR1)激动剂SCO-267、爱帕琳肽(Apelin)受体激动剂CB-5064AH等也具有一定的抗肥胖作用，目前分别进入临床II期、临床I期试验和临床前研究阶段。盐皮质激素受体和糖皮质激素受体的抑制剂C-118335具有减肥效果，处于临床II期试验阶段。

L-亮氨酸和西地那非的联合制剂可作用于磷酸二酯酶PDE5A、AMP激活的蛋白激酶(AMPK)以及电压门控钙通道等靶点，产生促进白色脂肪棕色化等效应，增加能量消耗，起到减轻体重的效果，目前已进入临床II期试验 [22]。ALS-L-1023是香蜂花叶的提取物，作用靶点不明。研究表明ALS-L-1023可抑制脂肪组织的血管生成、抑制脂肪细胞甘油三酯蓄积，具有良好的抗肥胖效应 [23] [24]。ALS-L-1023处于临床III期试验。

此外，多种在研药物虽然作用靶点和机制不甚清楚，但是也具有一定的减轻体重的效果，这些药物中已经进入临床试验阶段的有以下几种：CBW-511、AMG-133、AMG-171、LLF-580、AMG-598、G-3215、MK-3606、MK-4820、BMS-963272等。

4. 小结

药物研发的过程是漫长而艰辛的，许多在研药物因各种原因停止于不同研发阶段，不能成为临床用药。虽然如此，但是临床肥胖患者的需求和巨大市场是持续进行抗肥胖药物研发的强大动力。我们欣喜地看到近两年两种抗肥胖药物被批准入市，几十种抗肥胖在研药物分别处于不同研发阶段，形成了一个良好的梯队研发状态。今后必将有更多的药物完成研发过程，成功用于临床，为肥胖患者治疗提供更多的选择。

全球流行病学数据显示，肥胖患者的基数在不断上升，不过国际市场显示肥胖患者用药率只有1%左右，随着今后治疗选择增多，肥胖患者用药率提高，全球肥胖治疗药物的市场是巨大的。抗肥胖药物的研发前景广阔，我国在此领域也需加大投入，增加国产原创药物数量，在肥胖治疗领域占据一定的市场。

国内目前在减肥领域的药物只有奥利司他，这种情况极大限制了我国肥胖患者的治疗。新型抗肥胖药物的研发和应用将为我国肥胖患者带来更多的治疗选择，治疗比例有望增加，从而减轻肥胖相关疾病的危害，提升居民健康水平。

基金项目

本项目得到国家自然科学基金资助(No. 81700370)。