亚临床甲状腺功能减退与糖尿病肾病的关系研究进展

Advances in the Relationship between Subclinical Hypothyroidism and Diabetic Nephropathy

摘要: 糖尿病肾病(DKD)是糖尿病最常见的微血管并发症之一，也是终末期肾病(ESRD)的主要病因。近年来研究表明亚临床甲状腺功能减退症与糖尿病肾病相关，且有研究表明甲状腺激素替代治疗可减轻蛋白尿排泄、改善肾功能；因此，现就亚临床甲状腺功能减退症与糖尿病肾病的关系进行描述。

Abstract: Diabetic nephropathy (DKD) is one of the most common microvascular complications of diabetes and the main cause of end-stage renal disease (ESRD). In recent years, studies have shown that subclinical hypothyroidism is associated with diabetic nephropathy, and studies have shown that thyroid hormone replacement therapy can reduce protein urine excretion and improve kidney function. Therefore, the relationship between subclinical hypothyroidism and diabetic nephropathy is described.

1. 引言

糖尿病肾病(DKD)是糖尿病常见的慢性微血管并发症之一，约20%~30%的T2DM患者存在DKD [1]，也是引起慢性肾衰竭的主要原因 [2]，糖尿病肾病进入终末期需要进行血液透析，将带来很多医疗费用，引起全球疾病负担增加，因此延缓糖尿病肾病进展是必要措施；在DKD早期出现超滤和蛋白尿，同时肾功能进行性下降。目前用于诊断DKD的金标准是肾活检，但属于有创操作，实施难度大；此外，尿微量白蛋白、肾小球滤过率也是评价糖尿病肾病进展的主要指标，但受影响因素较多；因此了解DKD的危险因素并监测其发生与进展，在DKD的诊断及治疗中尤为重要；目前甲状腺激素紊乱在糖尿病患者中很常见，并对肾脏功能产生相应影响。在2015年的一项荟萃分析中发现，2型糖尿病(T2DM)患者合并亚临床甲状腺功能减退(SCH)患病率为10.2%，并认为合并SCH的2型糖尿病患者可能加重糖尿病微血管并发症 [3]。SCH是甲状腺功能减退的早期阶段，其定义为甲状腺激素水平正常时，促甲状腺激素(TSH)水平升高至高于测定参考范围的上限 [4]。SCH通常无临床症状，在临床工作中易漏诊，但它可以通过对血脂、血管内皮、甲状腺功能等的影响，进而对肾脏产生相应影响；齐琦等学者 [5] 对TSH与糖尿病微血管病变的研究中发现TSH值较高的2型糖尿病患者的DKD患病率较高；此外王健等 [6] 在对甲状腺功能正常的2型糖尿病患者甲状腺功能与糖尿病肾病的关系的一项横断面研究中也同样发现：与正常白蛋白尿患者相比，DKD患者的游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)和游离甲状腺素(FT4)水平较低，TSH水平较高；以上临床研究均表明亚临床甲状腺功能减退与DKD、及尿蛋白的产生有相关性；故本文对亚临床甲状腺功能减退症与DKD的相关研究进展进行综述。

2. 甲状腺激素对肾脏的作用

甲状腺激素的改变会影响肾脏发育、肾脏血流动力学、肾小球滤过率和钠水稳态 [7]。甲状腺功能异常(亢进或减低)可以通过直接影响肾脏及全身血流动力学、代谢和心血管系统来影响肾功能 [7]。亚临床甲状腺功能减退症对肾脏血流量(RBF)产生影响，其机制主要通过以下方面：1) 甲状腺激素减低可降低心输出量(负性变时和负性变力作用)，增加周围血管阻力 [8]，从而导致了RBF的改变。2) 调节肾脏对血管扩张剂的反应和肾脏表达血管扩张剂 [9]，例如血管内皮生长因子(VEGF)和胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)；此外，在甲状腺功能减退症中肾小球结构的病理变化，例如肾小球基底膜增厚和肾小球系膜基质扩张，可能也有助于降低RBF [7]。

在Furukawa S等 [10]，对日本414名2型糖尿病患者亚临床甲状腺功能减退(SCH)与糖尿病肾病关系的研究中，发现SCH组肾小球滤过率(eGFR)低于正常甲状腺组。亚临床甲状腺功能减退症与血清肌酐升高和肾小球滤过率降低有关。甲状腺激素对肾小球滤过率的影响，eGFR的改变不仅是由于对RBF调节。甲状腺激素可以通过多种方式刺激肾素–血管紧张素–醛固酮系统(RAAS)。对β-肾上腺素能活动敏感性的改变，同时肾皮质中β-肾上腺素能受体的密度的改变，均对RAAS的刺激产生影响。甲状腺激素减低会降低血浆肾素，血管紧张素II和血清血管紧张素转化酶的水平，肝脏血管紧张素原的合成减少，同时血管紧张素受体的密度降低 [11]。因此，甲状腺功能减退症的患者中可引起eGFR降低。

3. 亚临床甲减与高脂血症

血脂异常是心血管疾病的常见危险因素，而心血管疾病又是慢性肾脏病(CKD)和T2DM患者死亡的主要原因 [12]。脂质代谢异常在肾脏病变的进展中起关键作用；亚临床甲状腺功能减退症患者常合并血脂异常，主要表现为高胆固醇血症，高甘油三酯血症和高密度胆固醇(HDLL-C)水平降低。甲状腺激素通过多种机制调节胆固醇的合成。其主要机制包括：1) 低密度脂蛋白受体(LDL-R)的表达受甾醇调节元件结合蛋白-2 (SREBP-2)的调节，当甲状腺功能减退时，SREBP-2的表达受到抑制，因此引起LDL-R的降低，最终影响低密度脂蛋白(LDL-C)从血清中的清除率降低 [13]。2) 前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(PCSK9)是一种丝氨酸蛋白酶，可以通过诱导LDL-R降解而提高血浆胆固醇水平的分泌蛋白。在M. Fazaeli等 [14] 人的研究中亚临床甲状腺功能减退患者的血清PCSK9和血脂水平升高，激素替代治疗可以通过降低PCSK9水平从而降低LDL水平。3) 同时甲状腺激素可以通过胆固醇转化为胆汁酸和随后的排泄来维持胆固醇的稳态。甲状腺激素缺乏会引起胆固醇酯转移蛋白(CEPT)的浓度降低，导致HDL-C血浆水平的减少 [15]。

4. 亚临床甲减与血管内皮细胞功能障碍

在亚临床甲状腺功能减退症患者中血管内皮功能障碍已多次被报道；Lekakis J等人研究中 [16] 的检测首次报道了甲状腺功能减退患者存在内皮功能障碍。同时观察到TSH > 2 uIU/mL与内皮功能障碍和一氧化氮释放障碍相兼容的血流介导的舒张减少；目前研究中认为甲状腺减低引起血管内皮损伤的主要机制有：1) 炎症反应所致血管内皮损伤，在Taddei等人 [17] 证实TSH患者血清高敏c反应蛋白(CRP)和白细胞介素-6 (IL-6)水平升高，提示炎症过程。同时SCH的内皮功能障碍部分依赖于血脂水平的升高，LDL可转化为氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)，ox-LDL可以损伤局部内皮细胞 [18]，ox-LDL可能会减弱THs的非基因组作用并损害内皮细胞中NO的产生 [19]。2) THs可诱导血管平滑肌和内皮细胞产生一氧化氮(NO)介导的快速血管舒张，与磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白(PI3K/Akt)信号通路的诱导有关。SCH患者TH相关促NO合成减少，引起血管舒张减少致血管阻力增加，从而导致左心室后负荷增加 [20]。

5. 亚临床甲减症与胰岛素抵抗

甲状腺激素在不同器官中发挥胰岛素激动和拮抗作用，来维持葡萄糖稳态的良好平衡。甲状腺激素不足会破坏这种平衡，导致碳水化合物代谢的改变 [21]。过去的研究已将明显的甲状腺功能减退症确定为胰岛素抵抗的危险因素；在Vyakaranam S [22] 的研究中发现SCH与较高的胰岛素水平和胰岛素抵抗相关，与TSH水平呈正相关，与FT3和FT4呈负相关。SCH患者有发生胰岛素抵抗疾病的风险，可能机制为：1) 下丘脑瘦素作用的失调。在Cettour-Rose P等 [23] 人的动物研究中发现：在甲状腺功能减退状态下，血浆中瘦素的水平较低，脂肪组织抵抗素mRNA表达较高。为探索瘦素在甲状腺功能减退症的代谢后果中的潜在作用，向动物体内注入了瘦素，发现葡萄糖水平得到了恢复。故认为瘦素输注后肌肉甘油三酯含量降低被解释为胰岛素抵抗状态恢复的介质。2) 在亚临床甲状腺功能减退症患者中，可以诱导胰岛细胞发生氧化应激从而导致胰岛β细胞功能障碍，胰岛细胞数量减少，导致糖代谢受损和胰岛素分泌减少而引起胰岛素抵抗的发生 [24]。

6. 糖尿病肾病合并亚临床甲减的替代治疗问题

甲状腺激素的替代(THRT)是治疗甲状腺功能减退症的基础上，可以缓解甲状腺功能减退症的症状，同时也可以减轻甲状腺功能减退症对肾脏的损害；在Shin等人最近的研究 [25] 中表明，THRT不仅可以保护肾功能，而且还是肾脏结局的独立预测因子。在Bajaj S [26] 的研究中，对糖尿病肾病患者进行THRT，在治疗的3和6个月后研究发现可显着改善了甲状腺功能减退症DKD患者的肾功能。他们比较了两组DKD患者服用甲状腺激素替代治疗的中eGFR的变化。为了阐明甲状腺激素治疗对肾功能下降的直接影响，比较了同一患者在THRT治疗前后eGFR的下降情况。该研究的结果表明，THRT显着改善了肾功能；基线时的平均估计肾小球滤过率(ml/min/1.73 m²)为13.6 ± 13.3，在甲状腺激素替代疗法(THRT) 3和6个月后分别增加至16.4 ± 14.5和21.2 ± 15.3 (P < 0.001)。

目前也有部分前瞻性研究报道甲状腺素替代治疗可改善DKD患者微量白蛋白尿及肾小球滤过率，并在糖尿病患者兼有DKD及SCH时对肾脏具有保护作用 [9]。综上，在2型糖尿病患者发现SCH早期给予甲状腺激素替代治疗，可有助于甲状腺功能的恢复，同时对防止肾脏病变的产生或延缓肾脏疾病的进展。但在临床医师决定给予甲状腺激素替代治疗之前，临床医师应该在仔细结合患者的临床特征、可能的甲状腺功能减退表现、推测甲状腺激素治疗或缺乏治疗的可能风险后，在根据个体患者做出相应的临床决定 [27]。

7. 总结与展望

DKD是引起肾衰竭的主要原因之一，但糖尿病肾病起病隐匿，一旦进入肾衰竭期将大大增加医疗负担。因此，早期寻找敏感性及特异性高的生物标志物尤为重要，并及时给予DKD患者相应的干预措施防治疾病的进一步进展具有重要的临床意义。在本篇综述中提及，SCH可能通过甲状腺功能减退、高脂血症、血管内皮损害等因素对是糖尿病肾病肾脏造成损害；同时，甲状腺激素替代治疗对改善尿微量尿蛋白及肾小球滤过率也有相应疗效，但仍需相应临床研究进一步证明；因此，临床医师在工作中应重视糖尿病患者甲状腺功能情况与肾脏疾病的关系，进一步防止糖尿病肾病的发生与发展。

NOTES

^*通讯作者。