蛋白质精氨酸甲基转移酶1抑制剂抗肿瘤研究进展

Research Progress of Protein Arginine Methyltransferase 1 Inhibitors in the Treatment of Antitumor

摘要: 精氨酸甲基化是哺乳动物体内组蛋白翻译后修饰的重要组成部分，并由蛋白质精氨酸甲基转移酶(protein arginine methyltransferases, PRMTs)负责催化调控。蛋白质精氨酸甲基转移酶1 (PRMT1)是PRMTs家族中第一个被发现的成员，并参与了细胞信号传导、基因转录调节、RNA代谢、DNA损伤修复及蛋白质相互作用等多种细胞生理活动过程。PRMT1的失调和异常通常会导致包括炎症、退行性疾病和癌症等多种疾病的发生。因此通过抑制PRMT1能够达到治疗相关疾病的效果。本文主要介绍PRMT1在癌症中的作用及其抑制剂的研究进展，为以PRMT1为靶点的药物研发提供思路。

Abstract: Arginine methylation is a significant part of post-transcriptional modifications of histones occurring in mammals and is catalyzed and regulated by protein arginine methyltransferases (PRMTs). Protein arginine methyltransferase 1 (PRMT1) is the first discovered member of the PRMT family, which involved in many physiological activity processes such as cell signaling, gene transcription regulation, RNA metabolism, DNA damage repair, and protein interaction process. Dysregulation and abnormality of PRMT 1 often lead to the development of various diseases including inflammation, degenerative diseases and cancers, so inhibition of PRMT1 can treat related diseases. This review mainly introduces the role of PRMT1 in the tumors and the research progress of PRMT1 inhibitors, hoping to provide ideas for its further research.

1. 引言

组蛋白翻译后修饰(post-translational modifications, PTMs)是表观遗传中的重要组成部分，主要包括甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化和糖基化 [1] 等，其中甲基化在细胞信号转导、DNA损伤修复、转录调节等多种细胞生命活动当中发挥着不可替代的作用。

组蛋白甲基转移酶(histone methyltransferases, HMTs)，也叫蛋白质甲基转移酶(protein methyltransferases, PMTs)，是组蛋白甲基化修饰的关键酶。组蛋白的甲基化主要发生组蛋白H3或H4中N-末端的赖氨酸(Lysine, Lys)或者精氨酸(Arginine, Arg)残基上，按照催化碱性氨基酸的不同可分为两类，即蛋白质赖氨酸甲基转移酶(protein lysine methyltransferases, PKMTs)和蛋白质精氨酸甲基转移酶(protein arginine methyltransferases, PRMTs)，并且二者都是以S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosyl methionine, SAM)作为甲基供体，将SAM上的甲基转移到Lys或者Arg上。在生物体内，PKMTs主要与基因表达沉默、染色质浓缩有关，而PRMTs在调控基因转录中通过催化甲基化增加了蛋白质的大小和疏水性，从而影响了与其他蛋白的相互作用，最终影响细胞信号转导、DNA损伤修复、转录激活/抑制、细胞分化和胚胎发育等多种生理过程 [2]。

自1996年Lin [3] 等发现了第一个PRMTs以来，越来越多的研究证据表明PRMT1的失调在一些遗传性疾病和癌症中发挥着重要的作用。随着近些年来对多种甲基转移酶的深入研究探索，PRMTs已经成为重要的抗癌靶点。本综述主要介绍PRMTs家族中PRMT1的生物学功能、与肿瘤的关系以及相关抑制剂的研究进展，为以PRMT1为靶点的药物研发提供思路。

2. PRMTs家族

组蛋白甲基化是人体内重要的表观遗传内容，参与基因表达的激活、延伸或抑制，能够维持哺乳动物细胞的功能多样性 [4]。负责蛋白质甲基化的PRMTs家族主要存在于哺乳动物的细胞质中，目前已报道的共有11种，根据其催化所得到产物的不同可分为3种类型(如图1)：I型包括PRMT1，2，3，4，6，8，该类型主要催化形成单甲基精氨酸(monomethylarginine, MMA)和非对称二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine, ADMA)；II型包括PRMT5，9，该类型主要催化形成单甲基精氨酸和对称性二甲基精氨酸(symmetric dimethylarginine, SDMA)；III型只有PRMT7一个成员，其仅催化形成单甲基精氨酸 [5]。PRMT10和PRMT11 [6] 不属于前三种类型，因此一般被归为IV型，有文献指出IV型PRMTs催化精氨酸胍基上的δ-氮原子的甲基化，但这一过程尚未完全了解。

Figure 1. Classification of families of PRMTs [5]

图1. PRMTs家族的分类 [5]

PRMTs家族的各个成员在序列上具有高度的同源性。如图2所示，虽然该家族的9个成员碱基数在361~845个之间不等，但是它们都包含有一个高度同源的SAM-dependent MTase的催化结构域，不过该家族成员在MTase结构域之外含有不同的基序结构：PRMT1，6仅含有一个MTase催化结构域；而PRMT7，9含有重复的MTase催化结构域 [7]；PRMT2，3，4，5，8，9在MTase催化结构域之前都含有N-端基序。在哺乳动物体内，PRMT2以配体依赖的方式作为激素受体的共激活因子，增强雌激素受体的转录活性 [8]；而PRMT1是哺乳动物细胞中最主要的I型PRMT，占细胞PRMT活性的85%，参与许多生物功能；PRMT3可以甲基化40S核糖体蛋白S2，并参与80S核糖体的适当成熟，此外，其对大鼠树突棘的成熟也具有重要的功能 [9]；PRMT4也被称为CARM1 (coactivator-associated arginine methyltransferase 1)，最初被确定为几个核激素受体转录激活的增强子，作为转录共激活因子，PRMT4在染色质重塑和基因激活中也起着重要作用 [10]；PRMT5能使组蛋白H2A和H4以及其他许多蛋白甲基化。与其他PRMTs不同，PRMT5的活性需要蛋白辅因子的存在，如MEP50、RioK1和pICln等 [11]。因此基序结构的不同可能导致这些家族成员之间功能上的某些差异。

Figure 2. Sequence structure of PRMTs family members

图2. PRMTs家族成员的序列结构

3. PRMT1的结构与生物学功能

PRMT1是哺乳动物细胞中主要的I型PRMT，人类PRMT1 (hPRMT1)由19号染色体上的PRMT1基因编码，由12个外显子和11个内含子组成。PRMT1分子大小约40 kDa，通常以300~400 kDa的大分子复合物形式存在 [12]。目前只成功解析出大鼠以及酵母菌等生物的PRMT1与SAH或多肽的复合物晶体结构，而hPRMT1晶体结构尚不清楚。有研究表明hPRMT1一共有7种亚型(PRMT1-v1至PRMT1-v7)，每种亚型的分子量大小、N-末端结构、底物特异性、组织特异性或亚细胞定位等有所不同。在蛋白水平上，PRMT1的经典结构包括两个功能域 [13]：1) N-端甲基转移酶结构域，其特征是构成SAM结合口袋的罗斯曼折叠(Rossmann fold)；2) C-端β桶状结构域，形成与Arg-底物结合位点的圆柱形结构。

作为哺乳动物细胞中最主要的I型PRMT，PRMT1在体内发挥着重要的作用并参与多种细胞过程。研究表明，小鼠胚胎敲除PRMT1基因会导致死亡 [14]，说明PRMT1在胚胎生长发育中的重要性。在基因转录过程中(如图3)，PRMT1对组蛋白H4的3位精氨酸二甲基化形成H4R3me2a，含Tudor结构域的蛋白TDRD3能够识别H4R3me2a并募集拓扑异构酶IIIβ (Top IIIβ)形成复合物减少R-环的形成，进而与RNA聚合酶II (RNA pol II)作用从而促进转录活性 [15]。此外，由PRMT1催化得到的H4R3me2a能够诱导H4K5和H4K8的乙酰化，进而募集转录起始因子TAFII250并促进染色质开放，有利于激活基因的转录。在RNA剪接过程中，PRMT1对RNA结合蛋白hnRNPA1 (Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A1)甲基化，抑制了hnRNPA1的活性及与RNA结合的能力。PRMT1还在富含脯氨酸的基序上不对称地对RNA结合蛋白Sam68 [16] 进行二甲基化，降低了Sam68与其他蛋白质中的SH3结构域相互作用的能力，从而影响下游蛋白的表达。在DNA损伤修复过程中，PRMT1对MRE11 (Meiotic recombination 11)R58的C-端GAR基序进行甲基化，促进了MRE11从基质相关结构域PML核体到DNA损伤位点的重新定位，并增强了MRE11的核酸外切酶活性，从而有利于DNA的损伤修复 [17]。在信号转导过程中，PRMT1对雌激素受体-α (ERα) 260位精氨酸甲基化形成met260ERα，促进ERα/PI3K/Src/FAK复合物的形成以及下游激酶级联信号通路的激活 [18]，从而调控细胞的增殖和存活。在红系分化(erythroid differentiation)过程中，PRMT1对p38α的R49和R149甲基化促进了由MKK3 (MAPK kinase 3)激酶介导的p38 MAPK (mitogen-activated protein kinases)磷酸化过程 [19]，进而激活下游信号通路的MAPK活化蛋白激酶2，有利于红系分化的进行。

Figure 3. The role of PRMT1 in transcriptional regulation [15]

图3. PRMT1在转录调节中的作用 [15]

4. PRMT1与肿瘤的关系

4.1. 与乳腺癌的关系

多个研究表明，相比于健康组织，PRMT1在乳腺癌肿瘤样本中有更高的表达，说明PRMT1与乳腺癌的发生具有一定的联系 [20]。ERα是PRMT1的重要底物之一，ERα在雌激素或IGF-1作用下，通过PRMT1在R260残基上甲基化形成met260ERα，met260ERα与Src和PI3K形成信号复合物，能够协调细胞的增殖和生存，有研究 [21] 发现该信号复合物在正常乳腺上皮细胞的细胞质中低水平表达，但在55%的乳腺肿瘤中高表达，说明了PRMT1参与了乳腺癌的发生。此外，PRMT1在维持乳腺癌细胞的干细胞样特性中也起着关键作用。例如，PRMT1依赖的EGFR甲基化能够上调不同的信号通路级联，尤其是三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-468中的Akt、ERK或STAT3信号通路，Nakai等人 [22] 发现PRMT1通过激活调控上皮–间质转化的转录因子ZEB1来上调EGFR/ERK通路，从而促进乳腺癌细胞的迁移、入侵以及维持肿瘤干细胞特性。PRMT1依赖的甲基化也会抑制某些底物的抑瘤功能。例如，C/EBPα在R35、R156和R165位点被PRMT1甲基化，阻止了其与辅抑制因子HDAC3的相互作用，从而促进细胞周期基因如cyclin D1的表达和乳腺癌细胞生长 [23]。这些研究表明抑制PRMT1有望成为治疗乳腺癌的潜在靶点。

4.2. 与结直肠癌的关系

有临床报道 [24]，在结直肠癌患者中，PRMT1的表达与不良预后有关。Yao等人 [25] 发现，由PRMT1介导的H4R3me2a可以募集SWI/SNF复合物中的ATPase亚基SMARCA4到某些靶基因(如EGFR)的启动子中并促进其表达，并且PRMT1依赖的EGFR信号增强与人类CRC细胞增殖和迁移能力呈正相关。此外，PRMT1对EGFR中R198和R200的甲基化可导致EGF依赖性EGFR信号过度激活，并使细胞对抗EGFR单克隆抗体西妥昔单抗产生耐药性。研究表明，在CRC患者中，EGFR甲基化率与西妥昔单抗治疗后较高的复发率和较低的患者总生存率直接相关 [26]。

4.3. 与肺癌的关系

Elakoum等人 [27] 报道，在60例非小细胞肺癌(NSCLC)患者的样本中，检测到了PRMT1和CARM1基因的过表达。Avasarala等人 [28] 的一项研究强调，PRMT1通过上皮间充质转化(EMT)相关转录因子Twist1在R34位点的甲基化参与NSCLC细胞的增殖和转移。Twist1可以抑制E-cadherin从而促进上皮间充质转化，进而使得NSCLC肿瘤细胞的迁移和入侵更加有效。因此，通过抑制PRMT1能够逆转Twist1抑制E-cadherin的作用从而发挥治疗NSCLC的作用。

4.4. 与其他肿瘤的关系

有研究报道 [29]，在胰腺癌PANC-1和SW1990细胞中，PRMT1的下调显著抑制了体外和体内异种移植瘤的增殖和侵袭。然而，PRMT1过表达对胰腺癌细胞的功能没有影响。Chuang等人 [30] 报道，PRMT1在头颈癌中表达升高，通过腺苷二醛抑制蛋白精氨酸甲基化或PRMT1下调，可抑制口腔癌细胞的增殖和迁移。Zhang等人 [31] 的研究发现PRMT1在胃癌中过表达，并且能够促进胃癌细胞的迁移和侵袭，但是抑制了胃癌细胞的增殖，呈现出了“迁移–增殖二分化”(migration-proliferation dichotomy)的现象。在SK-N-SH神经母细胞瘤细胞中，Lee等人 [32] 发现PRMT1的下调导致生长阻滞和细胞衰老，并且敲除PRMT1的SK-N-SH细胞中观察到了p53和p53靶基因在RNA和蛋白水平上表达的增加。因此，利用小分子抑制剂靶向PRMT1可能逆转某些疾病的状态，这可能会是一种有效的癌症治疗策略。

5. PRMT1抑制剂

近年来已经报道了不少的PRMT1抑制剂，包括泛-PRMTs抑制剂和选择性PRMT1抑制剂两大类。

5.1. 泛-PRMTs抑制剂

5.1.1. AMI-1

PRMT1是第一个被发现的PRMTs蛋白，目前还没有人源的PRMT1晶体被解析出来，不过已有大鼠的PRMT1晶体已经被解析并用于研究其作用机制及相关抑制剂。

2004年，Bedford等人 [33] 针对一个包含9000种不同化学物质的数据库基于ELISA的高通量进行筛选，发现的9个化合物(AMI-1-AMI-9)对所测试的PRMTs (PRMT1、3、4、6)具有亚微摩尔水平的抑制活性。这些化合物对PRMT1具有不错的抑制效果，其IC₅₀在0.19~16.29 μM之间，不过只有化合物AMI-1 (图4)和AMI-8对测试的PKMTs家族无效。通过GOLD虚拟对接，Jung等人 [34] 发现AMI-1的磺酰基与Lys40、Arg62和Arg335形成静电和氢键作用，而羟基则与Glu137和Gly86的主链羰基形成氢键，表明AMI-1可能与共底物结合位点而不是与底物口袋相互作用，因此是一个SAM非竞争性抑制剂。在分子水平上，AMI-1能够抑制HeLa细胞中外源性核仁蛋白3 (Npl3)和内源性Sam68蛋白的甲基化水平，并抑制MCF7细胞中PRMT1和CARM1对核受体依赖的转录激活作用。此外，AMI-1可通过在体内抑制细胞蛋白的精氨酸甲基化，从而调节来自雌激素和雄激素反应元件的核受体调控转录，并抑制某些激素。Roth等人 [35] 将AMI-1用于研究PRMT1在由抗原引起的慢性肺部炎症(Ag-induced pulmonary inflammation, AIPI)的E3大鼠模型中所起的作用，与PRMT1基因敲除的大鼠相似，AMI-1处理后的AIPI大鼠产生环氧合酶-2 (cyclooxygenase-2, COX-2)和体液免疫反应的能力降低以及粘液分泌和胶原蛋白的产生消失。不过AMI-1较差的细胞渗透性限制了其在体内的应用。

Bedford等人报道的AMIs (arginine methyltransferase inhibitors)系列化合物尽管并不是选择性PRMT1抑制剂，但是这是首个以PRMTs为靶点的小分子化合物，为后面特异性和非特异性PRMTs抑制剂的研发提供了参考。

Figure 4. Structure of AMI-1

图4. AMI-1结构

5.1.2. MS023

受到选择性PRMT6抑制剂EPZ020411 (PRMT6 IC₅₀ = 10 nM)和选择性PRMT4 (CARM1)抑制剂CMPD-1 (PRMT4 IC₅₀ = 30 nM)的启发，Jin等人 [36] 保留了EPZ020411和CMPD-1结构中PRMT4和PRMT6抑制活性的主要来源和精氨酸类似物的乙二胺侧链，并用1,2,3-三唑或吡咯环取代EPZ020411的吡唑环，对其主杂环的电子性质进行研究，设计并合成了MS023 (图5)及其类似物。

差示扫描荧光测定法(DSF)或差分静态光散射(DSLS)测试发现MS023是I型PRMTs的选择性抑制剂，其对PRMT1、3、4、6、8的IC₅₀值分别约为30、119、83、4、5 nM，对II型和III型PRMTs无效。在选择性抑制甲基化实验当中，Jin等人选择了25种PKMTs和DNA甲基化酶(DNMTs)以及3种赖氨酸去甲基化酶，结果表明化合物MS023在10 μM浓度下并不会抑制这些PKMTs、DNMTs (DNA methyltransferases)和去甲基化酶。此外，MS023能剂量依赖性抑制PRMT1在MCF7细胞中催化H4R3甲基化的活性和PRMT6在HEK293细胞中的过表达 [36]，并降低了细胞中精氨酸不对称二甲基化的全身水平，同时增加了精氨酸单甲基化和对称二甲基化。这些结果表明MS023是一个有效的选择性的I型PRMTs抑制剂。

用药后复发仍然是MLL重组(MLL-rearranged, MLL-r)急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)治疗失败的主要原因，Zhu等人 [37] 发现，在MLL-r ALL细胞中PRMT1水平升高，PRMT1通过对FLT3甲基化促进ALL肿瘤的发展与维持，而抑制PRMT1能显著抑制白血病细胞的生长和存活。此外，FLT3酪氨酸激酶抑制剂PKC412与MS023联合治疗在人源性小鼠异种移植模型中，相对于PKC412单独治疗增强了MLL-r ALL细胞的消除。而在另一篇研究中 [38] 也提到FLT3抑制剂AC220联合MS023能够显著地抑制FLT3-ITD+ (FLT3 internal tandem duplication)突变ALL细胞的生长，在AML小鼠模型中显示出了不错的疗效。Plotnikov等人 [39] 发现MS023是一种有效的结肠癌细胞分化诱导因子，经MS023处理后，HT-29异种移植瘤在裸鼠体内的生长明显延迟，肿瘤免疫组化显示分化改变。这些发现可能有助于开发基于肿瘤细胞分化机制的临床有效抗癌药物。MS023在治疗AML方面表现出的良好的疗效使其成为一个很有前景的化合物，可用于后续进一步的研究。

Figure 5. Structure of CMPD-1, EPZ020411, MS023

图5. CMPD-1、EPZ020411、MS023的结构

5.1.3. II757

AH237是Huang课题组 [40] 研发的一个高效的PRMT4/5双靶点抑制剂，包含一个SAM类似物部分和一个烷基取代胍基的三肽，其对PRMT4、5的IC₅₀值分别为2.8 nM和0.4 nM，但是AH237较差的细胞渗透性限制了其应用。为了提高化合物的渗透性，Huang等人将AH237衍生物AH244中的硫腺苷和胍基保留，以保持对PRMTs的选择性，同时用脂肪族或芳香基团替换氨基酸部分以保留对PRMT1的抑制活性。最后得到了14个AH244的衍生物 [41]，这些化合物在亚微摩尔水平抑制PRMT1的活性，要优于其母体化合物AH244，其中活性最好的是II757 (图6)，其PRMT1 IC₅₀为16.4 nM。此外，II757对测试的PRMTs家族中的8个成员都表现出了好的激酶抑制活性，IC₅₀在5~555 nM之间，其中对PRMT4的活性最好，IC₅₀为5 nM。在细胞水平方面，使用II757处理HEK293细胞48小时，在10 μM浓度下才显著降低了细胞中Arg3 (H4R3me2a)的不对称二甲基化。尽管胞内抑制二甲基化的浓度要远高于激酶抑制的浓度，但II757对细胞具有一定的抑制作用。动力学分析显示，II757是PRMT1的SAM竞争抑制剂，这表明它可以与底物SAM竞争性结合，并且II757比其他甲基转移酶(如SETD7、G9a、NTMT1和NNMT)表现出超过1000倍的选择性。总而言之，II757是一个有效的泛-PRMTs抑制剂，可以作为PRMTs的探针用于PRMTs抑制剂的开发研究，并且对其进一步优化可能得到对单个PRMTs家族成员的选择性抑制剂。

Figure 6. Structure of AH237, AH244 and II757

图6. AH237, AH244及II757结构

5.1.4. GSK3368715

GSK3368715 (图7)是葛兰素史克(GlaxoSmithKline)公司研发的I型PRMTs的可逆SAM非竞争性抑制剂，可直接结合在SAM结合口袋相邻的肽位点。在细胞实验中，GSK3368715单独用药可以诱导细胞内蛋白底物的甲基化状态实现从ADMA到MMA和SDMA的转变；与PRMT5抑制剂联合使用可减弱I型PRMT抑制引起的MMA和SDMA的积累，并对选择性剪接产生深远的影响，使得剪接调节因子的活性下降，从而抑制转录激活，抑制细胞的生长。GSK3368715在12种肿瘤类型的249个癌细胞系和原发性弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)患者样本中进行了检测 [42]，GSK3368715对50%以上的癌细胞具有抑制作用，并且对DLBCL患者样本中的抑制率在80%以上。此外，GSK3368715具有良好的耐受性，在DLBCL、透明细胞肾癌、三阴性乳腺癌和胰腺腺癌的异种移植小鼠模型中，其能显著地抑制肿瘤生长。目前，GSK3368715抑制剂正在进行首次临床试验(NCT03666988)，用于实体瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤患者进行对安全性、耐受性和药代动力学性质的评估。

Figure 7. Structure of GSK3368715

图7. GSK3368715结构

虽然这些泛抑制剂的抑制活性比较高，不过它们对其他I型PRMTs的高亲和性使得特异性PRMT1依赖效应的识别和表征变得困难，因此如何正确识别和表征PRMT1依赖的效应以及降低泛抑制剂的毒性可能是接下来需要考虑的问题。

5.2. 选择性PRMT1抑制剂

5.2.1. TC-E-5003

TC-E-5003 (图8)是一个选择性的PRMT1抑制剂(PRMT1 IC₅₀ = 1.5 μM)。Shen等人 [43] 发现，用TC-E-5003处理细胞，能降低细胞内的甲基化水平，导致肌肉分化减少，与线粒体生物合成和呼吸功能减弱一致。在Kim等人 [44] 的研究中，TC-E-5003表现出了良好的抗炎作用，其能够显著降低脂多糖(LPS)诱导的NO产生(p < 0.01)和炎症因子(如iNOS、COX-2、肿瘤坏死因子-α和白介素IL-6等)的表达(p < 0.05)，并且TC-E-5003下调核因子NF-κB亚基p65和p50以及活化蛋白-1转录因子c-Jun的核易位。此外，在NF-κB信号通路中，TC-E-5003抑制了IκBα和Src的活化，从而发挥抗炎的作用。体外实验表明，TE-C-5003对肺癌(A549 IC₅₀ = 0.7022 μM，NCL-H1299 IC₅₀ = 0.6844 μM)和乳腺癌(MCF-7 IC₅₀ = 0.4128 μM，MDA-MB-231 IC₅₀ = 0.5965 μM)具有良好的抗肿瘤作用。动物模型抗肿瘤实验表明，负载TC-E-5003的INEI给药系统 [45] 能提高其抗肿瘤作用，对异种移植人肺癌细胞生长的平均抑制率在70%左右。不过相对泛抑制剂来说，TC-E-5003的蛋白抑制活性相对较差，未来可能需要进一步改善提高其抑制活性。

5.2.2. C-7280948

Heinke等人 [46] 利用药效团模型对Chembridge数据库筛选得到了选择性PRMT1抑制剂C-7280948 (图8)。研究表明，C-7280948通过与底物结合口袋相互作用来抑制PRMT1的活性，其IC₅₀值为12.8 μM。Yin等的研究表明C-7280948能够抑制结直肠癌细胞的增殖、迁移和侵袭，同时能够降低KM12细胞和HCT8细胞中NONO非对称二甲基精氨酸的水平。目前对于抑制剂C-7280948报道的比较少，因此需要后续进一步的研究来探讨其在炎症、癌症等疾病中的作用。

Figure 8. Structure of TC-E-5003 and C-7280948

图8. TC-E-5003和C-7280948结构

6. 总结与展望

PRMT1是最主要的I型PRMTs，在体内其活性受多种调控机制的影响，并且在多种肿瘤疾病的发生发展中起着非常重要的作用。开发靶向PRMT1的抑制剂将有助于达到治疗炎症、癌症、心血管疾病等多种疾病的目的。尽管目前为止已研究报道了一些PRMT1抑制剂，但数量相对较少，PK性质较差，作用机制以及结合位点等尚不明确，并且目前仅有GSK3368715这一个抑制剂进入I期临床，其他更多的还是处于临床前和生物学测试阶段。此外，缺少hPRMT1晶体结构的解析也为开发PRMT1抑制剂带来了困难和挑战。因此，深入研究PRMT1在疾病中的作用机制以及成功解析出hPRMT1晶体结构将有助于开发更加高效的、更高选择性的PRMT1抑制剂。

参考文献

NOTES

^*通讯作者。