1. 引言
对于感染性休克的患者，控制感染是感染性休克的基础治疗措施。在控制感染源的基础上，推荐在感染性休克确诊后尽早开始(1 h内)静脉使用有效的抗菌药物治疗。推荐初始经验性抗感染治疗应包括可以覆盖所有可能的致病微生物(细菌和/或真菌或病毒)的一种或多种药物，并保证充分的组织渗透浓度。许多药物经肝脏代谢排出体外，而对于肝功能不全的患者，由于肝功能受损，药物在体内代谢受到不同程度的影响，此时药物常规的使用剂量和频次已不再适用于该类患者。如何科学地选择抗感染药物，制定合理的用药方案是有效控制肝病患者感染的关键。本文就一例感染性休克同时伴有肝功能不全的患者，针对其抗感染治疗进行全程监护，以保证用药安全性和抗感染治疗的有效性。
2. 临床资料
患者男，49岁，体重58 kg，因“尿黄9天，伴发热6天”入院，在外院先后使用左氧氟沙星、头孢哌酮/舒巴坦联合莫西沙星、哌拉西林/他唑巴坦钠联合美罗培南等抗感染治疗(用法用量不详)，但患者病情进行性加重，并出现皮肤及巩膜黄染、白细胞和血小板进行性下降。2020年05月21转至我院ICU治疗，入院后完善相关检查，先后给予亚胺培南/西司他丁、泊沙康唑、卡泊芬净、膦甲酸钠等抗感染治疗，乙酰半胱氨酸、熊去氧胆酸退黄保肝，同时进行升白细胞、升血小板治疗，辅以补液扩容、护胃等对症支持治疗。5月30日评估患者病情较前好转，生命体征平稳，与家属沟通后转至普通病房行进一步治疗。
患者有“高血压”病史8年，平素口服药物，血压控制可；2020年4月体检发现左肾透明细胞癌，于4月28日在上海某医院行左肾部分切除术，术后停用高血压药物。
体格检查：体温38.5℃，心率122次/分，呼吸27次/分，伴咳嗽、咳痰，血压77/49 mmHg。神志清，精神萎，皮肤巩膜黄染。双肺呼吸音粗，两下肺闻及少量细湿啰音。腹平软，中上腹轻压痛，其余无特殊。
入院诊断：黄疸待查(肝内胆管炎？)、肺部感染，感染性休克、肝功能不全、白细胞减少，血小板减少、左肾透明细胞癌术后、高血压。
3. 药学监护与分析
3.1. 抗感染方案分析与制定
根据“中国急诊感染性休克临床实践指南(2016版)”，控制感染是感染性休克的基础治疗措施，在控制感染源的基础上，感染性休克确诊后尽早开始(1 h内)静脉使用有效的抗菌药物治疗。推荐初始经验性抗感染治疗应选择可以覆盖所有可能的致病微生物(细菌和/或真菌或病毒)的一种或多种药物，并保证充分的组织渗透浓度。经验性治疗应根据患者现有疾病和当地病原菌分布特点，尽可能针对最有可能的病原菌使用抗菌药物。选择抗菌药物时，应以杀菌药物为主，目的是快速控制SIRS (全身炎症反应综合征)反应，遏制感染性休克的病理生理学进展 [1]。
患者5月17日，外院胸部CT示：双下肺炎症，两侧胸腔少量积液，存在肺部感染，是否存在其他部位感染目前尚不能排除。患者前期已先后使用头孢哌酮/舒巴坦联合莫西沙星、哌拉西林/他唑巴坦钠联合美罗培南抗感染治疗，所选药物抗菌谱基本能够覆盖常见感染的致病菌，但患者感染并未得到有效控制，可能原因分析如下：1) 患者外院抗感染治疗，药物用法用量不详，无法评估是否达到有效的抗菌浓度；2) 未覆盖到MRSA (耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)等致病菌；3) 致病菌为MDR/XDR病原菌；4) 患者同时存在细菌、真菌、病毒混合感染。
医师选择亚胺培南/西司他丁0.5 g，q6h，ivgtt抗感染治疗。临床药师认为，亚胺培南/西司他丁与美罗培南均为广谱抗菌药物，且抗菌谱相似，美罗培南抗革兰阴性菌活性强于亚胺培南/西司他丁，两者对大多数屎肠球菌活性均较差 [2]。说明书记载，美罗培南肝脏不良反应发生率为0.1%~5.0%，严重肝功能不全的患者，可能加重肝功能障碍，而肝功能损害患者使用亚胺培南/西司他丁无需调整剂量。孙涛等人对1372例患者的研究发现亚胺培南/西司他丁肝损伤的发生率为2.04%，停用亚胺培南/西司他丁5~6天后肝损伤患者肝功能基本恢复正常，其损伤程度较轻且可逆 [3]。基于此，临床药师赞成该抗感染治疗方案，用药期间动态监测患者肝功能。
3.2. 抗真菌药物选择
5月23日痰培养回报：烟曲霉菌。根据“热病”第48版以及哈里森感染病学所示：侵袭性肺曲霉病或肺外曲霉病，首选伏立康唑，备选泊沙康唑，两性霉素B，医师考虑选择伏立康唑负荷剂量6 mg/kg，q12h，ivgtt，维持剂量4 mg/kg，q12h，ivgtt抗真菌治疗。药师查阅相关资料，Wang等人的研究发现伏立康唑血药浓度(Cmin) < 1 mg/L和Cmin < 1.5 mg/L时，肝脏毒性发生率分别为4.9%和6%，当Cmin > 4 mg/L时肝脏毒性发生率高达35% [4]。另有报道，伏立康唑肝脏毒性发生率为10%~23%，泊沙康唑为2%~3% [5]，对于轻度至重度肝功能不全(Child-Pugh A、B或C级)患者，泊沙康唑说明书不建议进行剂量调整。该患者皮肤及巩膜黄染明显，T-Bil 73.5 μmol/L，ALT 399 U/L，临床药师推荐使用泊沙康唑300 mg，qd，ivgtt抗真菌治疗，医师采纳临床药师的建议。
5月24日，PCT (降钙素原) 0.59 ng/mL，医师加用卡泊芬净首剂70 mg，维持剂量35 mg，qd，ivgtt抗真菌治疗。“热病”第48版记载，对唑类耐药的侵袭性曲霉菌病，推荐使用伏立康唑联合棘白菌素类，但该患者自5月22日以来，体温波动在正常范围内，PCT较入院时有所下降，NE% (中性粒细胞百分比)也逐渐降低至62.7% (见表1)，说明感染得到有效控制，且联合用药会加重肝脏代谢负担，更易诱发肝脏不良反应，临床药师不建议使用联合用药方案，但意见未被医师采纳。
Table 1. Changes of infection-related indicators in patients
表1. 患者感染相关指标的变化
注：T (体温)；WBC (白细胞计数)；NE (中性粒细胞)；PCT (降钙素原)。
3.3. 抗病毒治疗
根据“美国胃肠病协会临床指南，特异质性药物性肝损伤的推荐意见”排除传统的病毒性肝炎，或有不典型的淋巴细胞增多症、淋巴结病等临床特征，需检测有无急性CMV (巨细胞病毒)、EBV (Epstein-Barr病毒)或HSV (单纯疱疹病毒)感染。该患者入院时已送检CMV、EBV定量DNA检测，结果回报CMV-DNA阴性，EBV-DNA阴性。临床药师认为该患者入院时WBC 1.58 × 109/L，提示免疫功能低下，肝酶和血清胆红素水平有升高趋势(见表2)，患者未进行HSV检测，不排除存在其它病毒感染可能，建议可以选择阿昔洛韦800 mg，5次/d，po [6] 或膦甲酸钠40 mg/kg，q12h，ivgtt经验性抗病毒治疗，医师采纳临床药师意见，选择较广谱的抗病毒药膦甲酸钠。膦甲酸钠可以非竞争性阻断病毒DNA多聚酶的磷酸盐结合部位，防止焦磷酸盐从三膦酸去氧核苷中分离及病毒DNA链的延长，体外试验显示膦甲酸钠能抑制所有疱疹病毒的复制，也可用于对阿昔洛韦耐药的免疫缺陷者的单纯疱疹病毒感染和带状疱疹病毒感染。
Table 2. Changes of liver function indexes in patients
表2. 患者肝功能指标的变化
注：ALT (丙氨酸氨基转移酶)；AST (天门冬氨酸氨基转移酶)；T-Bil (总胆红素)；ALB (白蛋白)。
4. 小结与讨论
由细菌、真菌、病毒等各种微生物所致的感染性疾病，在临床实践中较为常见，抗菌药物在治疗感染性疾病，挽救患者生命过程中发挥极其重要的作用。然而随着抗菌药物在各领域的广泛应用和不合理使用，导致微生物对抗菌药物的敏感性下降甚至消失，出现微生物耐药。目前微生物耐药已成为全球公共健康领域所面临的重大挑战，也是各国政府和社会广泛关注的世界性问题，因此合理使用抗菌药物，延缓微生物耐药至关重要。在临床实践中，医务工作者需要明确抗菌药物的使用指征，结合患者的感染部位、感染严重程度、可能的致病菌，选择合适的抗菌药物；使用抗菌药物前，需要送检标本进行微生物培养，后续根据培养结果和药敏报告，有依据和目的地选择抗菌药物。结合抗菌药物PK/PD理论和患者肝肾功能，制定个体化抗感染治疗方案。
肝脏是药物代谢最重要的器官，肝功能受损时，药物代谢速率减慢，消除半衰期延长，血药浓度增高，长期用药还可引起蓄积性中毒。当肝功能受损时，尽量选择不经肝脏代谢或少量经肝脏代谢、主要以原型经肾排泄、原型及代谢产物均无肝毒性的抗菌药物。
该患者入院时体温38.5℃，咳嗽、咳痰症状明显，心率122次/分，血压77/49 mmHg，PCT 0.69 ng/Ml，NE% 79.6%，肺部CT提示双肺炎症并有积液，由此可判断存在肺部感染。根据Child-Pugh肝功能分级评分标准，该患者肝功能评定为B级。结合患者临床资料和前期抗感染治疗方案，肺部感染考虑肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌可能性大，经验性给予亚胺培南/西司他丁0.5 g，q6h，ivgtt抗感染治疗 [7]。患者痰培养检出烟曲霉菌，结合肝功能情况，加用泊沙康唑300 mg，qd，ivgtt抗真菌治疗。经过10天积极治疗，患者感染得到有效控制，休克得以纠正，肝功能明显好转、各项生命体征平稳。临床药师在整个治疗过程中，在药物选择、给药方案制定、肝功能评估与监测等环节发挥积极作用。
声明
该病例报告已获得病人知情同意。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者。