获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症诊治进展

Progress in the Diagnosis and Treatment of Acquired Vitamin K-Dependent Coagulation Factor Deficiency

摘要: 在临床工作中，相当一部分出血性疾病由获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症(acquired deficiency of vitamin K-dependent clotting factors, ADVKCF)所致，其可能原因包括维生素K (vitamin K)的合成障碍、吸收减少及维生素K拮抗剂的过量摄入等。常见的临床表现为各个部位不同程度的出血，该病在治疗过程中由于维生素K种类及剂量的选择不同可能造成该病不同的治疗效果，本文将就此进行综述。

Abstract: A significant proportion of bleeding disorders in clinical work are caused by acquired deficiency of vitamin K-dependent clotting factors (ADVKCF), which may be caused by disorders of vitamin K synthesis, decreased absorption, and excessive intake of vitamin K antagonists. Common clinical manifestations are different degrees of bleeding in various parts, and the disease may have different therapeutic effects due to different types and doses of vitamin K during treatment, and this article will review this article.

1. 引言

获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症(acquired deficiency of vitamin K-dependent clotting factors, ADVKCF)是常见的急性凝血功能障碍性疾病，指一些显著凝血酶原时间(prothrombin time, PT)和凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time, APTT)明显延长的原因未明的出血性疾病，维生素K治疗对其有效，但是停药后容易复发。本文通过简述此病的病因、临床表现、诊断、治疗、预防等方面，以期在临床诊疗过程中早期诊断该病，尽早干预，获得较好的疗效。

2. 维生素K

维生素K (vitamin K)是一种参与肝细胞微粒体羧化酶的辅酶，其本质的化学结构为2-甲-1，4-萘醌的衍生物。肝脏内的凝血因子II、VII、IX、X和蛋白S、C的激活均需依赖维生素K使其谷氨酸羧基化，最终发挥作用。维生素K可分为天然合成和人工合成，天然维生素K为脂溶性维生素，其来源有：1) 绿叶蔬菜的K₁；2) 腐败的鱼、肉或肠道微生物合成的K₂。人工合成的是水溶性维生素K₃、K₄。维生素K因性质不同，导致其吸收方式及部位不同，维生素K₁、K₂为脂溶性维生素，主要依赖于胆汁吸收，通常在肝内迅速代谢，经胆道及肾脏排泄。而维生素K₃、K₄则不需经胆汁代谢，经口服后在肝脏中吸收利用 [1] [2]。

3. 病因

1) 合成障碍：a) 肝脏是凝血因子合成的主要部位，急性或慢性肝脏疾病均可能引起多种凝血因子合成障碍，如各类病毒性肝炎、药物或毒物所致肝损害、肝硬化及肝癌等疾病，且各种凝血因子缺乏程度与肝病的严重程度相关；其中又以VII因子缺乏出现得最早，是肝实质性损害的敏感指标 [3] [4] [5]。b) 部分肝炎病人在治疗过程中使用两种抗病毒药物时 [6] [7]，出现了自身免疫性疾病，从而导致相关因子的过度免疫性灭活。

2) 吸收不良：a) 当发生阻塞性黄疸、胆瘘、胆汁分泌不足时，因伴有不同程度的胆汁淤积，诱发肠道菌群紊乱，导致维生素K吸收减少 [8]。b) 肠道为维生素吸收的主要场所，当肠瘘、慢性腹泻、广泛肠切除等肠道疾病发生时，使得肠道功能紊乱，影响维生素K的吸收 [9]。c) 脂肪摄入被严格限制。d) 长期使用抗生素：① β-内酰胺类抗生素等抗菌药物多经胆道排泄，长时间或过量使用该类抗生素时会抑制肠道正常菌群，其中大肠杆菌作为维生素K合成的主要菌群，因此肠道菌群的紊乱会间接抑制肠道内维生素K产生及吸收。② 含有N−甲基硫化四氮唑侧链的头孢类抗生素其结构与谷氨酸类似，因此在维生素K依赖性羧化反应的过程中会起抑制作用，减少了维生素K的产生 [10] [11] [12] [13]。

3) 维生素K拮抗剂(vitamin K antagonists, VKA)的应用在没有严重肝脏疾病或吸收不良综合征的情况下，与所有维生素K依赖凝血因子特异性缺乏相关的获得性出血性疾病很可能是由于意外或故意摄入VKA所致 [14] [15]。维生素K发挥作用是通过维生素K结构中的对苯二酚被氧化成为了维生素K 2,3-环氧化物，然后维生素K环氧化物还原酶(vitamin K epoxide reductase, VKOR)将维生素K环氧化物还原为维生素K的形式，上述物质均作为维生素K循环的一部分。当维生素K耗尽或VKOR被VKA抑制时，维生素K依赖性因子翻译γ-羧化停止，相关物质不能与Ca²⁺结合，从而影响凝血因子的合成，就会出现相应的临床症状。与此同时维生素K环氧化物与维生素K的比值可反映维生素K转化过程的抑制程度 [14]。我们常见的VKA可分为：① 4-羟基香豆素：第一代华法林，第二代溴鼠灵、溴敌隆等；② 茚满二酮：敌鼠、氯鼠酮、敌鼠钠等。4-羟基香豆素中第一代抗凝药为慢性毒物作用，第二代被称之为超级华法林(long-acting anticoagulant rodenticides, LAARs)起急性毒物作用 [15] [16] [17]。在降低维生素K依赖性凝血因子活性水平中LAARs的效力是华法林的100倍 [17]。究其原因可能是LAARs具有体内半衰期长、脂肪溶解度高、分布体积大、在肝脏中浓度高、血浆消失率慢和对VKOR具有更强的亲和力等特点。同时LAARs毒性增强也可能是由于一些苯环的加入产生强烈的疏水性以致增加了组织的积累和滞留，延长了在肝脏的蓄留时间，增加了对VKOR的抑制，这也解释了为何LAARs具有超长的生物半衰期 [14] [15]。

4) 消耗增加在弥漫性血管内凝血(diffuse intravascular coagulation, DIC)发生时内源性、外源性凝血因子活化启动，以致大量凝血因子被消耗而严重缺乏 [18] [19]。

4. 新生儿维生素K缺乏性出血症(Vitamin K Deficiency Bleeding, VKDB)又称新生儿出血症(Hemorrhagic Disease of Newborn, HDN)

病因

1) 储存量少：① 孕期母亲体内的维生素K在胎盘中的转运效果不佳，以致于维生素K很少能够通过胎盘到达胎儿体内；② 新生儿因肝脏功能不够成熟，肝脏内维生素K储存量较少，而现有的维生素K相对半衰期较短导致利用率降低；2) 摄入不足：① 母乳中所含的维生素K太少，不能满足新生儿的生理需求；② 部分患儿长期饥饿或长期肠外营养、摄入的食物过少不能获得足够的维生素K；3) 合成少：新生儿的肠道菌群未成熟建立，或因使用了广谱抗生素抑制正常的肠道菌群，抑制了维生素K有效合成；4) 吸收少：有的患儿因存在先天性疾病如胆道闭锁等或长期慢性腹泻，导致维生素K的吸收受阻；5) 母亲特殊用药史：部分母亲在产前曾应用过一些药物如抗结核药、抗惊厥药、抗凝药等诱导了肝细胞内线粒体酶增加，加速了维生素K的降解氧化或阻断了维生素K的循环从而导致了维生素K缺乏 [20] [21]。

5. 临床表现

ADVKCF是临床中不明原因出血疾病的病因之一，常见的临床表现为多部位不同程度的出血。其中以皮肤、粘膜出血最为常见，如皮肤瘀点、瘀斑，齿龈或口腔粘膜出血，鼻出血等；血尿、月经增多、黑便、手术或外伤后创口渗血或出血，深部血肿和关节腔出血；严重者可能为腹膜后出血、颅内出血等，而颅内出血为常见死亡原因。在超级华法林中毒时出血的情况常出现于接触后3至9天，慢性或长期暴露则在数月内出现间歇性出血 [17]。

新生儿出血按发病年龄可分为早期(出生后<24小时，包括分娩时)、典型(2~14天)和晚期(2~12周)，可表现为轻微的皮肤出血、鼻出血、脐带残端渗血、消化道出血及血尿，皮肤受压部位或穿刺部位出血等，严重者可能出现内脏广泛出血、颅内出血，甚至死亡。

6. 诊断

ADVKCF诊断标准包括：1) 有过量服药史或可疑鼠药中毒史、不同程度的出血症状、伴PT或APTT明显延长者；2) 实验室指标：PT、APTT延长，凝血因子II、VII、IX、X活性减低；纤维蛋白原、血小板计数、凝血酶时间正常；3) 外周血中检测出长效抗凝物质(如鼠药等)；4) 应用维生素K或凝血因子治疗有效；5) 同时排外遗传性凝血因子缺乏症；6) 有条件者可完善维生素K浓度测定、相关物质血药浓度检测等 [22] [23]。

在新生儿出血症中PIVKA-II (protein induced by vitamin K absence/antagonism, PIVKA-II)为反映患儿机体维生素K缺乏状态和评估维生素K疗效简单而准确的生化标准，是诊断新生儿出血症的金标准 [22] [24]。

7. 治疗

ADVKCF的治疗原则是根据不同发病机制采取不同措施，积极治疗原发疾病，同时给予维生素K作为治疗和预防。

在使用维生素K时患者可采用的治疗方式有口服、皮下注射、肌肉注射或静脉注射，如患者出血严重时则禁止采用肌肉注射。在一些文献中有学者 [17] [25] 认为：选择不同治疗方式在逆转维生素K拮抗剂中毒效果的比较中，静脉注射在6小时和12小时内纠正INR (international normalized ratio, INR)的速度更快，但静脉注射和口服两种方式在24小时内达到的效果是相同的，同时两者都优于皮下给药。

在ADVKCF患者发生严重出血时短期内维生素K的应用常不能立即发挥明显作用，因此常先静脉输注凝血酶原复合物(15至20 U/Kg)或新鲜血浆(15至20 ml/(kg·d))补充凝血因子，以便迅速提升凝血因子水平 [26]。

对于胆汁淤积及吸收不良患者通常以维生素K₁ 5至10 mg，每天肌内注射或皮下注射，或选择稍大剂量25至50 mg维生素K₁静脉缓慢注射，后期根据患者病情变化继续调整或维持治疗 [19]。

部分肝脏疾病患者中在积极治疗原发疾病的基础之上，应用维生素K₁ 10至30 mg/d可以有效改善出血情况，缩短凝血酶原时间 [19]。

在维生素K拮抗剂中毒的患者中如因药物过量导致出血的患者则应立即停用相关药物。在使用或不使用凝血因子或新鲜冰冻血浆的基础上，静脉注射或口服一定剂量维生素K，待患者凝血功能恢复后又以一定剂量的维生素K维持性治疗。对于使用维生素K种类和剂量，不同的学者有不同的见解。如在治疗初期使用少量维生素K即能抑制出血症状，说明凝血功能已全部需要外源性的维生素K供给。在临床生活中常使用维生素K₁来进行治疗，有报道的给药范围为0.1至3 mg/(kg·d)，每日可分为2或4次给药，患者应每天至少接受两次治疗，定期持续监测的凝血功能和全身出血症状，并根据复查的检验结果及临床表现调整给药剂量范围10至800 mg/d不等；在后期每天至少也需超过100 mg的维生素K才能维持正常的凝血酶原时间 [17]。同时也有部分学者 [27] [28] 建议采用序贯疗法，在治疗早期即采用60至240 mg/d的维生素K₁静脉注射治疗，至患者出血症状消失且凝血功能恢复正常，后以维生素K₄ 60 mg/d口服继续维持治疗。他们认为同时应用两种维生素K使得短期治疗时间内治疗效果更显著。因大剂量应用维生素K能够较快的维持肝细胞内线粒体酶的稳定性。在出血症状停止、凝血功能恢复正常后仍需长期、稍高剂量的维生素K持续治疗，常用的维持剂量为100 mg/d，同时定期复查凝血功能，遵医嘱逐渐减停 [29] [30]；若自行减药或停药出血症状可能“反弹”。

在治疗过程中需注意静脉注射维生素K时很可能出现过敏反应，静脉注射维生素K过快可能导致面部潮红、出汗、胸闷、支气管痉挛、心动过速甚至血压下降等症状的出现，严重时危及生命。因此强调使用维生素K时，其注药速度每分钟不超过1 mg [1] [17] [31]。

就新生儿出血症的治疗来说，建议出生时即预防性单次肌肉注射0.5至2 mg或口服2至4 mg维生素K₁。但注意不应给正在发生出血的婴儿进行肌肉注射治疗，因为在注射部位可能会形成较大的血肿而影响治疗 [32]。有消化道出血的患儿应暂时禁食同时肠外营养；颅内压增高者可酌情使用脱水剂 [24]。

对于出血严重的患儿，应立即输注新鲜血浆(10至20 ml/kg)或凝血酶原复合物(10 U/kg)，以达到迅速止血的目的。至于两者的选择，有观点认为血浆是治疗非危及生命的出血事件的首选产品，而凝血酶原复合物浓缩物应考虑用于治疗危及生命的出血 [32]。

8. 预防

在部分引起维生素K缺乏的病因中，如肝病、阻塞性黄疸、吸收不良综合等患者每周补充维生素K。当孕妇在孕期如有服用华法林等抗凝药物或抗惊厥药物者则应在预产期前予孕妇维生素K治疗，或可将华法林改为肝素抗凝治疗 [32] [33]。对新生儿来说应在出生即口服或肌注维生素K₁，而纯母乳喂养儿在出生后3个月内仍需每天口服5至50 ug的维生素K₁，或可在出生后的头几周多次口服，或者其母每日适当补充维生素K，以防止新生儿出血症晚发型出现。对于晚发型的预防中有观点认为后期重复口服方案的疗效略高于出生时单剂肌注维生素K，但仍明显低于出生时单剂口服维生素K，因此出生即口服维生素K对于晚发型的新生儿出血症预防效果较佳 [20]。

9. 结论

ADVKCF为常见凝血功能障碍原因之一，该病常见的病因为合成障碍、吸收不良及相关抗凝血酶原药物的应用，其主要的诊断条件是相关凝血指标(如PT、APTT)出现明显延长，同时应用维生素K治疗效果明显。在该类患者的治疗中常采用维生素K静滴或口服，必要时联合间断使用新鲜血浆输注等治疗方式。在较多外文献中有学者 [29] [34] [35] 认为在开始治疗时即使用较大剂量的维生素K₁，在后续巩固治疗期间仍用稍大剂量的维生素K₁进行巩固维持治疗，直至患者凝血功能稳定，能较大的减少患者后期出血风险，能得到较好的疗效。因此在治疗过程应根据患者自身情况选择适合剂量维生素K，减少患者出血风险，以期减低患者住院时长及住院次数。

基金项目

云南省教育厅科学研究基金项目资助。

参考文献

NOTES

^*通讯作者。