肌萎缩侧索硬化的F波与低频重复神经电刺激的特点

F Wave and Low Frequency Repetitive Nerve Stimulation of Amyotrophic Lateral Sclerosis

摘要: 肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是一种同时累及上下运动神经元的神经系统变性疾病，目前尚无有效治愈方法，但早期诊断尽早治疗可延长患者生存期。肌电图检查是诊断ALS的重要方法。本文将着重分析总结ALS患者F波与低频重复神经电刺激的特点，为临床医生早期诊断ALS提供参考。

Abstract: Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease involving upper and lower mo-tor neurons. There is no effective medication for ALS, but early diagnosis and early treatment can prolong the survival of patients. Electromyography is an important method to diagnose ALS. This paper focuses on analyzing and summarizing the characteristics of F wave and low frequency repet-itive nerve stimulation in ALS patients, so as to provide reference for clinicians in early diagnosis of ALS.

1. 引言

ALS是一种严重致残、致死性高的神经退行性疾病，同时累及上下运动神经元。临床表现为肢体无力、言语或吞咽困难、肌肉萎缩、呼吸衰竭等。感觉、括约肌、动眼肌功能一般不受累。一般在40~50岁发病，平均每年发病率为2~3/10万 [1]。根据起病年龄、性别、起病部位，平均生存周期在3~5年不等。ALS临床症状复杂多样，在怀疑ALS时必须认真进行病史询问并仔细检查有无腱反射活跃、病理征阳性、肌阵挛等上运动神经元(upper motor neuron, UMN)损害的表现及肢体力量减退、肌肉萎缩、肌肉跳动等下运动神经元(lower motor neuron, LMN)损害的表现，进一步完善神经电生理、影像学、实验室检查，必要时完善基因检测以明确诊断及排除其他疾病。根据El Escorial标准 [2]、Awiji标准 [3] 及黄金海岸标准 [4]，肌电图检查在ALS诊断中十分重要。ALS患者F波出现率减低被大多数神经内科医师所熟悉，但巨大F波的出现及低频重复神经电刺激波幅递减现象未引起足够的重视。因此，笔者检索国内外相关文献，综述ALS患者的F波与低频重复神经电刺激的特点，以提高临床医生对该病肌电图特征的认识。

2. F波

2.1. F波的生理机制

F波最早是在足部肌肉上记录，是兴奋沿运动神经纤维逆向传导至脊髓前角细胞激活后放电产生，是超强电刺激M波之后的一个晚成分 [5]。当周围神经受到超强电刺激后，兴奋顺向传导至效应肌肉，出现第一个的复合肌肉动作电位(compound muscle activity potential, CMAP)即M波；同时神经冲动逆行向运动纤维近端传导至脊髓，兴奋前角细胞，冲动在顺向沿运动纤维传至效应肌肉，出现第二次肌肉反应，在M波之后的一个的肌肉动作电位，即F波。在逆向传导通路中，有髓鞘轴突的近端部分、轴丘和轴索细胞体膜这三个位置对F波的进一步传播至关重要，任何一个位置被阻断都会影响F波 [6] [7]。当细胞体膜轻度去极化时，逆行动作电位易激活，容易产生回返放电；当细胞体膜过度去极化时，将导致轴索细胞体延迟缩短发生轴丘阻滞，不能产生回返放电 [6] [8]。F波的传导通路均为运动神经，有利于发现运动神经通路尤其是近端神经的病变 [9]。F波与运动神经元的兴奋性有关，因此F波评估脊髓前角细胞及运动神经近端的功能十分重要 [10] [11]。F波反应在上肢较明显。因为每次超强刺激的运动神经元数量及兴奋性不同，F波的形状和潜伏期是可变的。临床常用的F波参数主要有F波出现频率、F波速度、F波最小潜伏期、F波平均潜伏期、F波波幅、重复F波等。

2.2. F波出现率

F波出现率(F persistence, Fp)定义为一定数量超强刺激下出现F波的比率。正常人Fp在80%及以上，Fp受运动神经元池兴奋性及前角细胞数量的影响 [12] [13]。ALS患者的脊髓运动神经元兴奋性改变，运动神经元兴奋性过高或过低均影响Fp。Curt A等 [14] 认为Fp与运动神经元池受损的严重程度呈正相关，因此可将FP作为神经受损程度及评价预后的指标。刘明生等 [13] 学者在研究91例ALS患者的F波特点时，发现Fp下降与肌肉萎缩程度呈正相关，肌肉萎缩程度越重，Fp减少越明显。ALS患者在出现临床症状时前角细胞数量已减少30%，FP降低可提示亚临床LMN损害 [15]。FP可以比针极肌电图更早判断运动神经元损伤的程度。

2.3. F波潜伏期

F波潜伏期最常关注F波最小潜伏期(F wave minimal latence, FLmin)和F波平均潜伏期(F wave mean latence, FLmean)，受身高及年龄影响。F波潜伏期是刺激点传入脊髓并从运动神经轴索传出的时间，反映整个通路的功能状态。研究表明，在超强电刺激下，最快的F波由传导速度最快的运动神经元产生 [12]。FLmin与最快的运动纤维有关。FLmean是所测所有F波潜伏期的平均值，与激活的所有运动纤维均相关。F波潜伏期在不同的实验室参考值有差异，上肢F波潜伏期常为25~32 ms，下肢为45~56 ms。F波潜伏期的范围即F波时间离散度(F chronodispersion, FCD)。正常情况下，在相同条件的刺激下，FCD一般为几毫秒。ALS患者FLmean、FLmin及FCD延长，其可能的机制是1) 脊髓前角细胞、轴索变性及前角细胞数量减少是ALS的主要病理改变，这些改变将引起神经末梢的营养代谢不足，导致快传导纤维优先受损 [16]。2) 近端神经节或神经根继发性脱髓鞘。3) 近端轴突发生肿胀 [17]。

2.4. F波时限、巨大F波、F/M波幅比、重复F波

F波时限和波幅取决于许多因素，最重要的是单个运动单位大小，其次是同步激活的运动单位数量。ALS患者由于单个运动单位增大因此可出现F波时限增宽，Bischoff C等 [18] 还发现ALS患者F波时限增宽与上运动神经元受损导致受抑制的多相晚反射失抑制有关。巨大F波定义为：F波峰-峰值波幅大于健康志愿者最大F波峰-峰值的2个标准差的F波。上肢F波波幅 ≥ 1.2 mV，下肢 ≥ 1.08 mV [19]。正常人一般无巨大F波，由于上运动神经元损害导致的运动神经元兴奋性增高和下运动神经元损害所致的侧枝芽生进行功能性代偿及运动单位增大 [13] [20]，ALS患者可出现巨大F波 [21]。运动神经元兴奋性增高引起的巨大F波在ALS疾病早期即可出现。王恒恒等 [22] 学者研究发现有锥体束征的ALS患者中出现巨大F波的阳性率明显高于无锥体束征的ALS患者。正常情况下锥体束抑制中枢神经系统，锥体束受损时脊髓前角运动神经元兴奋性增高，增加同步放电，出现巨大F波 [23]。巨大F波的出现间接反映UMN损害，有助于无UMN损害的ALS的诊断 [15]。由于受累的脊髓运动元池损害的严重程度不同，ALS的F波波幅增高常呈非对称分布 [24]。方佳等 [20] 学者对55例ALS患者进行F波测定及比较F波波幅与病程、疾病进展速度的关系发现，巨大F波的出现与病程无统计学差异，他们还发现出现巨大F波的ALS患者的疾病进展速度慢于未出现巨大F波的ALS患者，由此认为巨大F波的出现提示运动单位丢失后神经再支配和功能代偿相对较好。F/M波幅比定义为F波波幅与M波波幅之比。由于产生F波的运动神经元仅占运动神经元池的1%~5%，因此F波波幅比M波要小得多，F/M波幅比一般小于5% [8] [25]。F/M波幅比与逆向激活的运动神经元的比例有关 [26]。重复F波定义为波幅、波形及潜伏期相同的F波。重复F波的波幅及面积比一般F波的大，提示重复F波有更多的运动单位参与 [12]。目前已证实重复F波见于周围神经病、ALS及脊髓灰质炎中，这提示重复F波的出现与运动神经元和轴突受累有关 [27] [28]。在ALS患者中，重复F波、F/M波幅比增加，可能是运动神经元数量减少、神经再支配及运动神经元兴奋性增高所致 [29]。研究发现有锥体束征的ALS患者的重复F波及F/M波幅比明显高于无锥体束征的ALS患者，提示重复F波及F/M波幅比可反映UMN损害 [8]。

3. 低频重复神经电刺激

重复神经电刺激(Repetitive nerve stimulation, RNS)是诊断神经肌肉接头(neuromuscular junction, NMJ)病变的重要技术，临床上最常用于诊断重症肌无力(myasthenia gravis, MG)和Lambert-Eaton综合征。最早于1959年Mulder等 [30] 发现1例ALS患者低频RNS波幅递减，首次揭露ALS存在NMJ损害。Killian等 [31] 研究发现至少有50%的ALS患者斜方肌上记录的低频RNS出现了不同程度的波幅递减。目前国内外研究已证实ALS患者可出现RNS低频递减，据目前文献报道ALS患者RNS低频递减的阳性率在29%~83%不等 [32]。虽然大量文献指出ALS可出现RNS低频递减反应，但指南中或者临床上并未将RNS检查作为ALS的常规肌电图检查。

通常我们将RNS递减定义为第4波或第5波CMAP波幅相较于第一波CMAP波幅下降的百分比，国际标准将 ≥ 10%视为阳性。有部分学者指出10%的递减更适合MG，而非ALS。Zheng [33] 等在研究中发现不同肌肉的RNS减少的临界值有细微不同，如拇短展肌 > 5.8%，小指展肌 > 4.8，三角肌 > 6%，斜方肌 > 5.1%，肱二头肌 > 5.2%，结果表明将 > 5%作为RNS递减的标准时，RNS对诊断ALS更敏感。最后一波CMAP波幅相较于第一波CMAP波幅增加的百分比即为波幅递增，国际标准将 ≥ 100%视为阳性。学者们一致认为ALS存在RNS低频递减，无高频递增。

Iwanami等 [34] 在ALS患者中行RNS测定时发现，在1，2，3，5，10，20 HZ的刺激频率下，3 HZ刺激时RNS降幅最大。刘文秀 [35] 等学者也发现不同频率(1 HZ和3 HZ)刺激同一根神经时，3 HZ刺激时RNS阳性率高于1 HZ。因此ALS患者行RNS低频检查时优先选择3 HZ的刺激频率。

ALS出现低频RNS波幅递减的机制不明。大部分学者认为是突触的结构及神经电生理的改变导致突触安全系数降低，从而致神经突触功能传递障碍。部分学者认为可能是ALS患者不成熟的侧枝芽生的安全系数低和退行性病变的轴突传导不稳定，新产生的突触传导阻滞而致突触传递功能受限 [36]。Verma等 [37] 认为，NMJ是一种特殊的三方化学突触，涉及突触前运动神经元、突触后骨骼肌和终末雪旺细胞之间良好协调的通信，可能是NMJ细胞成分的分子改变导致ALS中有效神经肌肉传递的丧失。另一观点认为，可能是轴突离子通道功能紊乱而出现RNS低频递减反应，而与NMJ的功能无关。由于功能性钾通道缺失而导致钠通道的内流激活延长而呈不兴奋的去极化状态 [38]。也有人认为NMJ功能障碍是由于神经变性干扰乙酰胆碱转移酶的合成，导致轴突转运延迟，影响终板电位的产生 [39]。

ALS患者上肢近端更易发生RNS低频递减反应，原因是远端肌肉比近端肌肉的终板安全系数更高。提醒我们在研究ALS的低频RNS时可优先选择上肢近端肌肉，比如斜方肌、三角肌等，从而提高RNS的阳性率。研究发现在远端掌肌中，大鱼际肌比小鱼际肌低频递减更明显 [40]，这符合特征性的“分裂手”现象。

目前RNS低频递减是否可表示疾病进展速度，结论尚未统一。Bernstein等 [41] 发现在快速进展的运动神经元疾病中小指展肌记录的低频RNS明显递减，而缓慢进展的患者无RNS低频递减现象，认为RNS低频递减是疾病快速进展的表现。部分学者也发现RNS低频递减比率与复合肌肉动作电位呈负相关 [40]，也就是说CMAP波幅越低，低频RNS衰减更明显，而CMAP波幅与肌肉萎缩程度和脊髓下运动神经元损害程度相关，随着疾病进展，CMAP逐渐降低，RNS衰减逐渐增加，因此认为低频RNS可用于反映ALS的疾病进展。但另一部分学者认为RNS低频递减与疾病进展速度无关 [35] [42]。Killian等 [31] 对30名ALS患者进行长期随访发现，随着病程增加低频RNS衰减保持不变或增加，但有25%的患者一直不出现RNS低频递减，因此RNS衰减与严重程度、疾病分期或进展之间无相关性。

低频RNS可用于ALS、平山病、颈椎病性肌萎缩、周围神经病的鉴别诊断，在疾病早期阶段，ALS与平山病、颈椎病性肌萎缩的临床表现相似，Zheng等 [43] 研究发现即使在疾病早期，ALS患者RNS低频递减阳性率明显高于平山病、颈椎病性肌萎缩患者，因此支持了低频RNS的临床应用。

4. 结论

综上所述，ALS患者可出现FLmin、FLmean延长，F波时间离散度延长，F/M波幅比、重复F波数量增加，出现巨大F波和RNS低频递减。出现巨大F波及F/M波幅比、重复F波数量增加提示存在UMN损害，可为ALS患者提供UMN损害的肌电图证据。FP减少可反映ALS疾病严重及预后较差。RNS低频递减能否反映ALS的疾病进展速度，观点尚未统一，但出现RNS低频递减有助于鉴别ALS与平山病、颈椎病性肌萎缩等疾病。F波和重复神经电刺激检查具有可重复、无创、患者可忍受、操作相对简单的特点，因此推荐将F波和RNS检查用于ALS的辅助诊断、随诊，这将对临床工作产生极大的帮助。

致 谢

首先感谢我的导师郭老师，在郭老师的悉心指导下我的论文才能如此顺利地完成。感谢郭老师对我的论文提出了许多建设性意见，并向我讲解论文中出现的问题，给予专业上的指导。