慢性肾病药物研发进展

The Research Status of Drugs for Chronic Kidney Disease

摘要: 慢性肾病(Chronic kidney disease, CKD)是由各种原发和(或)继发性肾脏病于急性阶段未经控制后逐渐发展而来的临床综合征，不仅因为终末期肾病对患者带来的严重健康危害，同时高昂的医疗费用也为社会带来了巨大的经济负担，所以CKD已逐渐成为严重的医疗问题和社会性问题。虽然临床上有部分CKD及其并发症(贫血、高磷血、甲旁亢等)的治疗药物，但整体上对CKD进展的控制仍不尽人意。对临床使用的治疗CKD的药物和在临床试验阶段的药物进行系统总结，对新机制药物及其细胞治疗和基因治疗等新靶点、新技术进行梳理，以期为CKD药物的研发及产业化提供支持。

Abstract: Chronic kidney disease (CKD) is a clinical syndrome gradually developed after various primary and (or) secondary kidney diseases are not controlled in the acute stage, not only because of the serious health harm brought by END-stage kidney disease to patients, but also the high medical costs have brought huge economic burden to the society. Therefore, CKD has gradually become a serious medical and social problem. Although there are some therapeutic drugs for CKD and its complications (anemia, hyperphosphatemia, hyperparathyroidism, etc.), the overall control of the progression of CKD is still unsatisfactory. Systematically summarize the drugs used in the clinical treatment of CKD and those in clinical trials, and sort out new mechanism drugs, new targets and new technologies such as cell therapy and gene therapy, in order to provide support for the research and development and industrialization of CKD drugs.

1. 引言

慢性肾脏疾病(Chronic Kidney Disease, CKD)是一种肾脏结构、功能或者两者的持续性改变并影响个体健康的综合征，CKD是导致非传染性疾病高发率和死亡率的重要因素之一 [1]，而且，CKD被认为是心血管疾病的危险因素，同时也是高血压和糖尿病患者的危险倍增因素，CKD已经逐渐成为人类健康的新杀手，其发病率逐年升高，治愈率低、治疗费用高，已经严重影响人类的生活质量。

2. 流行病学

CKD逐渐成为重要且急迫的重大全球健康问题，不仅因为终末期肾病(End-Stage Renal Disease, ESRD)对患者带来的严重健康危害，同时高昂的医疗费用也为社会及个人带来了巨大的经济负担。全球改善肾脏病预后组织(Kindey Disease Improving Global Outcoms, KDIGO)于2002年首次将慢性肾病定义为持续三个月以上的对健康有害的肾脏结构损伤或者功能性病变 [1]。对于病程进展至ESRD的患者，肾脏移植是目前最有效的干预手段，但因医疗费用高昂且供体不足，全球目前仅有250万患者接受了肾脏移植手术，大量的患者由于不能及时进行肾脏移植手术而死亡。数据显示，CKD带来的医疗成本约占医疗总支出的2%，这包括疾病相关的检查、治疗、并发症控制、护理等开支 [2]。CKD逐渐成为人类重大的健康问题，临床上的在研药物(包括化学药、生物药、基因治疗、细胞治疗)种类和数量不断增加，近年来在CKD的临床治疗实践中也取得了较大的进展，展现出明显的优势，因此，本文对CKD的流行病学、临床治疗药物以及临床阶段的研发情况进行了分析总结，以期为CKD的防控、治疗和药物研发提供参考 [3]。尿毒症不是一个独立的疾病，是各种晚期的肾脏疾病共有的临床综合征，是慢性肾脏疾病(CKD)进入终末阶段时出现的一系列临床表现所组成的综合征 [4]。

在过去的10年里，慢性肾脏疾病作为一个主要的公共卫生问题越来越受到关注。根据世卫组织全球卫生估计，2012年有864226例死于慢性肾病死亡(占全世界死亡的1.5%)。慢性肾病在死亡的主要原因中排名第14位，每10万人中就有有12.2人死于慢性肾病。来自全球卫生观测站的预测表明，未来15年内将会下降，CKD的死亡率将继续上升，到2030年时将达到每10万人就有14人死于慢性肾病 [5]。2012年中国展开了一项全国性的慢性肾脏疾病调查，共纳入了47204个成年人样本，结果显示患有慢性肾脏疾病的样本占10.8%，按照中国庞大的人口来估计全国慢性肾脏疾病患者约有1.195亿之多。中国慢性肾脏疾病1~4期患者占总人口数的百分率分别为5.7%，3.4%，1.6%和0.1% [6]。随着中国经济的发展，人民的生活水平不断提高，各阶段慢性肾病患者的分布最终会向发达国家看齐，并且在未来的几十年，中国目前已有的大量早期患者的病情发展进入中晚期，由此产生的庞大的患者人群势必对我国医疗保障体系带来巨大压力。

3. 已上市CKD药物研究进展

CKD是一种病因较为复杂的疾病，在导致CKD的多种病因中，高血压和糖尿病是其中两大主要原因，其他病因包括多囊肾病、间质性肾炎、肾脏感染、自身免疫性疾病、遗传性肾病和某些癌症引起的尿路阻塞等。根据CKD病因的不同、临床方案以及治疗路径的不同，可将CKD临床药物分为以下几类。

3.1. 非特异性CKD治疗药物——肾素–血管紧张素–醛固酮系统 (Renin-Angiotensin-Aldosterone System, RAAS)药物

3.1.1. 血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor, ACEI)及 血管紧张素II受体拮抗剂(Angiotensin II Receptor Blockage, ARB)

ACEI和ARB 作为降低尿蛋白、延缓CKD进展以及降低患者心血管系统性风险的基础疗法，越来越多的临床证据表明，伴随尿蛋白的糖尿病肾病及非糖尿病肾病的患者中 [7]，使用高于降压剂量的RAAS药物，对患者表现出了肾脏保护的功能。血管紧张素II通过作用于肾小球中的血管紧张素II-1型受体，参与肾小管间质纤维化的发生，同时血管紧张素II通过参与肾脏炎症细胞对细胞因子和趋化因子的募集，促使转化生长因子-β (transforming growth factor-β)、结缔组织生长因子、表皮生长因子等趋化因子的产生 [8]。在Pronedi试验中，对慢性肾病患者以赖诺普利20 mg加厄贝沙坦300 mg的联合治疗与赖诺普利20 mg和厄贝沙坦300 mg的单药治疗进行了比较，对患者随访32个月后发现，3组药物对尿蛋白减少比例相似，并没有慢性肾病恶化或不利影响的差异，表明应该根据患者的个体化差异，优化RAAS药物的剂量和联用方案 [9]。

3.1.2. 醛固酮拮抗剂(Selective Aldosterone Receptor Antagonist, SARA)

RAAS药物联合ASRA在临床上别用于CKD患者的治疗，该治疗策略可有效控制蛋白尿和延缓CKD发展。临床上应用的SARA包括第1代药物甾体结构的坎利酮，第2代益普利酮及第3代非甾体结构的非奈利酮等，不同药物对醛固酮受体表现出不同的选择性。与血管紧张素Ⅱ不同，醛固酮的作用机制包括阻断肾小球的损伤、内皮损伤和纤维化等作用 [10]。螺内酯和选择性更强的依普利酮即使在低剂量的情况下和ACEI、ARB联合治疗，也有一定的降压、心脏保护和降低尿蛋白的作用 [11]。

3.2. 特异性CKD治疗药物

3.2.1. DN治疗药物

DN是引起ESRD最重要的原因，约三分之一的1型糖尿病患者和近一半的2型糖尿病患者会进展至DN [10]。钠–葡萄糖共转运蛋白2 (Sodium Glucose Cotransporter 2, SGLT2)抑制剂作为一种新型降糖药，具有在降糖作用以外的对肾脏的保护作用。SGLT2抑制剂可以通过一系列机制降低蛋白尿的发展或肾功能恶化的风险，这些机制包括降低血压，降低肾小球内压和超滤，改变炎症过程，减少缺血相关的肾脏损伤，以及升高胰高血糖等 [12]。基于卡格列净的三期临床研究显示，与安慰剂 + 标准护理(ACEI + ARB)相比，卡格列净100 mg+ 标准护理将主要复合终点的风险降低了30% [13]。

3.2.2. 常染色体显性多囊肾病(Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease, ADPKD)治疗药物

ADPKD主要表现为双侧肾脏出现大小不一的囊肿，囊肿进行性增大，最终破坏肾脏结构和功能导致终末期肾衰竭。在临床试验中，血管加压素V2受体拮抗剂药物相对于安慰剂组有一定的疗效和安全性 [14] [15]。

血管加压素V2受体拮抗剂托伐普坦的三期临床研究披露了详细的临床数据，共入组了1370例，主要终点是eGFR治疗前的基线水平与治疗后的对比，治疗组eGFR的降低幅度显著小于安慰剂组，达到了研究的主要终点 [16]。

3.3. CKD并发症治疗药物

在CKD发生和发展的不同阶段，患者通常会出现多种并发症，包括肾性贫血、高血临、矿物质代谢紊乱和肾性骨病、继发性甲状旁腺功能亢进和血压血脂异常等情况。目前，基于CKD伴随的并发症，也开发出了不同的临床药物。

3.3.1. CKD贫血治疗药物

贫血不仅在CKD人群中发病率高，而且贫血的发生率随肾功能的下降逐渐增加，肾性贫血的治疗药物包括重组人促红细胞生成素、铁剂、雄性素拮抗剂等。此外，低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂类贫血药物也是当前产业研发的热门靶点药物 [17]。

肾性贫血的治疗药物包括重组人促红细胞生成素、铁剂、雄激素拮抗剂等，其中重组人促红细胞生成素是肾性贫血的主要治疗药物，包括依伯汀等短效及长效药物，此外，罗沙司他于2018年12月在中国获得批准，用于透析依赖性慢性肾脏病成人患者治疗贫血 [18]。

3.3.2. CKD高磷血症治疗药物

高磷血症是CKD患者常见的并发症，流行病学调查显示，高磷血症与CKD心血管疾病发生率和死亡率增加相关。CKD高磷血症的治疗药物包括：铝制剂(氢氧化铝)、钙盐(碳酸钙等)、树脂类结合剂(司维拉姆)和非树脂类结合剂(碳酸镧)等 [19]。

3.3.3. CKD甲状腺旁腺功能亢进治疗药物

继发性甲状旁腺功能亢进是指在慢性肾功能不全、肠吸收不良综合征、肾小管酸中毒、维生素D缺乏等情况下，甲状旁腺长期受到低血钙、低血镁或高血磷的刺激而分泌过量的甲状旁腺激素，以提高血钙、血镁和降低血磷的一种慢性代偿性临床表现，也是CKD的重要并发症之一。治疗药物包括活性维生素D类似物(骨化三醇、阿法骨化醇、帕里骨化醇等)、拟钙剂(西那卡塞、维拉卡肽)、调节血钙药物、调节血磷的药物 [20]。

4. CKD靶向新药研发

4.1. 创新靶点药物

4.1.1. 转录因子E2相关因子(Nf-E2-RELATED FACTOR 2, Nrf2)激活剂

越来越多的证据表明，CKD与氧化应激有关。CKD患者肾脏组织中线粒体功能异常，同时伴随着内质网应激，会导致氧化稳态失衡，产生大量活性氧自由基，促进CKD病情发展。Nrf2在受到活性氧的刺激后，通过与Keap1蛋白解离进入细胞核内，与ARE序列结合，发挥调节氧化应激的作用 [21] [22]。

巴多索龙作为Nrf2激活剂选择性结合Keap1蛋白，Keap1蛋白可响应细胞应激从而控制Nrf2的活性，巴多索龙通过与Keap1蛋白结合，可稳定Nrf2并增加其活性 [23]。

4.1.2. 血管加压素Vla受体拮抗剂

血管加压素是下丘脑垂体分泌的一种肽类激素，通过与相应的受体结合可调节人体内水的重吸收，发挥维持体液渗透压、血压和血容量等作用。血管加压素Vla受体通过激活磷脂酶C增加细胞内钙离子浓度，分别介导血管收缩、肝糖原分解、血小板聚集和子宫收缩。血管加压素Vla受体拮抗剂主要通过阻断过度产生的精氨酸加压素，使非溶质水排出增加，达到升高血浆渗透压的作用，对此类药物的进一步研究发现其可以延缓多囊肾病的进展 [24]。

BAY2327949是拜尔医药开发的一种新型的选择性血管加压素Vla受体拮抗剂，其可通过增加肾脏灌注改善器官的氧气及营养供养，对心肾疾病患者具有潜在的益处，但临床试验显示公司于2020年12月及2021年5月分别终止了部分国家的临床试验 [25]。

4.1.3. 重组人组织激肽释放酶(Recombinant Human Tissue Kallikrein 1, rh-KLK1)

DM199是一种rh-KLK1，可以通过激活激肽释放酶–激酶系统释放激肽，产生扩张血管、抗炎、修复细胞和减少细胞凋亡等效应。临床试验显示可以减缓肾病发展 [26]。

4.1.4. 细胞治疗和基因治疗

CKD进展至终末期会引起肾纤维化，细胞因子的过度表达将导致肾单位损害，以及肾脏组织结构破坏及功能的丧失。所以在器官损伤严重、单一靶点药物不能有效治疗的情况下，细胞治疗成为先进治疗策略，成为CKD有前景的研究方向之一。内皮祖细胞(Endothelial Progenitor Cells, EPCs)在修复受损微血管、促进血管新生方面也发挥着重要作用。基于再生内皮细胞的能力，EPCs被认为是一种有前途的治疗CKD的治疗手段，EPCs不仅可以促进生成新生血管，还可以催化新生血管的稳定和成熟，从而起到肾脏保护作用 [27]。

基因治疗是一种有潜力的CKD药物研发方向，如蛋白磷酸酶2A、血小管反应蛋白1等相关基因都与CKD的进展存在一定的关系 [28]。

5. 结语和展望

CKD逐渐成为严重的医疗问题和社会性问题，全球CKD患者数量也达到了6.975亿，虽然临床上有RASS、SARA、SGLT2类治疗药物及CKD并发症治疗药物，但是30年间CKD的全球年龄标准化死亡率只下降了2.8%，远低于癌症、心血管系统、呼吸系统疾病的改善情况。具有新机制、新靶点的CKD创新药物的研发已经成为药物公司研发的热点，具有巨大的社会意义和市场前景。本文对CKD经典治疗靶点、新靶点机制以及细胞治疗和基因治疗，在临床试验阶段的药品进行了总结，并对比了不同产品的临床终点情况以及患者的收益情况，为CKD的临床药物使用和开发提供了参考。

随着老年化社会程度的加剧，CKD发病率在未来仍然会进一步上升，相关药物市场潜力巨大。由于CKD病因及其复杂，在加大新药研发的基础上，对其发病机制、肾损伤的内在调控方面应该加大投入，从源头上发现新型的治疗靶点，为新药的研发奠定基础，对于CKD的创新疗法的开发具有重要意义。

参考文献