特发性肺纤维化与肺癌的共同致病机制

The Co-Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis and Lung Cancer

摘要: 在特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)病程进展中，患者并发肺癌的概率明显偏高，且严重威胁患者生命健康，而IPF合并肺癌在肿瘤表现、临床诊断和治疗方面均有不同于单纯肺癌患者的特点。大量的流行病学证据支持IPF和肺癌之间的联系。对IPF和肺癌患者的最佳管理需要了解这两种疾病共同的致病机制和分子途径。本文综述了目前关于肺纤维化发病机制的研究现状，并通过其分子机制总结了IPF和肺癌的共同通路。

Abstract: In the progression of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), the probability of patients with lung can-cer is significantly higher, and seriously threatens the life and health of patients, while IPF with lung cancer has characteristics different from those of patients with lung cancer alone in tumor manifes-tations, clinical diagnosis and treatment. Substantial epidemiological evidence supports an associa-tion between IPF and lung cancer. Optimal management of patients with IPF and lung cancer re-quires an understanding of the common pathogenic mechanisms and molecular pathways of both diseases. This paper reviews the current research on the pathogenesis of pulmonary fibrosis, and summarizes the common pathway of IPF and lung cancer through its molecular mechanism.

1. 引言

IPF是一种进行性的、通常是致命的肺部疾病，其特征是成纤维细胞增殖和细胞外基质重塑，导致肺结构的不可逆损伤。人们普遍认为环境、职业因素、吸烟、病毒感染和对外周肺的牵引损伤可导致肺泡上皮的慢性损伤 [1]。IPF的发病率近年来有所增加，然而，除肺移植外，IPF目前尚无有效药物治疗方案，患者中位生存期仅为2~4年。IPF在病情进展中可能出现多种合并症或并发症，包括心血管疾病、肺动脉高压、肺癌等。其中，肺癌已成为中国癌症患者致死的主要疾病类型。既往已有流行病学研究表明，IPF患者患肺癌的风险是匹配对照人群的5倍 [2]。肺癌和IPF都是致死性疾病，合并肺癌患者较单纯IPF患者病死风险增加7倍 [3]。因此，充分了解和关注IPF合并肺癌患者的共病机制及临床特点有重要临床意义。

2. 肺纤维化的机制

虽然对IPF的发病机制的了解仍然不全面，但大量的研究论文有助于理解该疾病。特别是与一些环境和微生物暴露与IPF的启动有关，个体的遗传和表观遗传因素也与纤维化的发展有关。对肺泡上皮组织的反复微损伤已被揭示为异常修复过程的第一个触发器，其中一些肺细胞发展并促进纤维化过程的异常行为。IPF目前被认为是一种上皮驱动的疾病，其中功能失调的衰老肺上皮暴露于反复的微损伤，破坏再生，导致异常的上皮–间充质串扰，造成促纤维化和抗纤维化介质之间的不平衡。与此同时，支持成纤维细胞和肌成纤维细胞活性升高的环境得以维持，正常的修复机制被慢性纤维化所取代，最终进展为纤维化。

2.1. 功能失调的上皮细胞触发异常的伤口愈合过程

在正常的肺损伤条件下，肺泡I型上皮细胞(AEC1s)被增殖和分化的肺泡II型上皮细胞(AEC2s)细胞和间质干细胞所取代，它们通过刺激凝血、新血管的形成、成纤维细胞的激活和迁移以及胶原蛋白的合成和排列来恢复肺泡的完整性。趋化因子，如转化生长因子-p (TGF-p)、血小板源性生长因子(PDGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)，是这些过程的核心。相反，持续的肺损伤或正常恢复能力的丧失会引起伤口愈合过程中的炎症阶段。相关的白细胞介素-1 (IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF-a)表达水平的增加创造了一个有利于再生和组织重塑的慢性缺陷的生化环境 [4]。

2.2. 与肺纤维形成的初始阶段相关的生长因子

1) TGF-p是一种多功能的细胞因子，以三种亚型的形式存在：TGF-p1、TGF-p2和TGF-p3，T但GF-p1被认为是IPF最重要的介质。AEC2s通过肌动蛋白–肌球蛋白介导的细胞骨架收缩产生TGF-p1，这是由avp6整合素激活的。avp6整合素/TGF-p1通路是一种构成性表达的分子感知机制，可启动识别损伤刺激。TGF-p1是一种强的促纤维化介质，可促进肺泡上皮–间充质转化(EMT)；上皮细胞凋亡；上皮细胞迁移；其他促纤维化介质的产生；循环纤维细胞募集；成纤维细胞活化和增殖并向肌成纤维细胞转化；以及VEGF、结缔组织生长因子和其他促血管生成介质的产生 [5]。

2) PDGF是一种有效的间充质细胞趋化剂，可诱导成纤维细胞的增殖和ECM的合成。活化的PDGF的同源A和B亚基可以形成三种二聚体PDGF亚型。在动物模型中，AEC2s和间充质细胞也表达异常水平的PDGF [6]。

3) bFGF是成纤维细胞和内皮细胞增殖的刺激因子，与纤维化的增殖方面相关。特别是bFGF的表达在伤口愈合的不同时期都被上调，而重组的bFGF已被证明可以加速伤口愈合。因此，抗bFGF抗体抑制了颗粒状组织的形成和正常的伤口修复。肥大细胞是主要的产生bFGF的细胞，而bFGF水平与支气管肺泡灌洗细胞的数量和气体交换异常的严重程度相关 [7]。

4) TGF-a诱导内皮细胞、上皮细胞和成纤维细胞的增殖，并存在于纤维化区域。在石棉霉素诱导的肺纤维化大鼠增殖性纤维化病变中，AECs和巨噬细胞中TGF-a表达水平升高 [8]。同样，在表达人TGF-a的转基因小鼠中，间质和胸膜表面的增殖纤维化反应是上皮细胞特异性的 [9]。这些结果表明，TGF-a参与了肺损伤后纤维化条件下的细胞增殖。

5) 角质形成细胞生长因子(KGF)由间充质细胞产生。在大鼠实验中，KGF加速了AEC2的功能分化，气管内灌注KGF显著改善了博莱霉素诱导的肺纤维化 [10]。表明KGF参与了肺泡上皮细胞的维持和修复，并在肺损伤和肺纤维化的治疗中具有潜力。

6) 肝细胞生长因子(HGF)由间充质细胞产生，已被鉴定为成熟肝细胞的有效有丝分裂原。IPF患者的支气管肺泡灌洗液和血清中的HGF水平高于健康人的血清 [11]。

2.3. AEC2s的变化导致异常的组织修复

肺泡上皮重复暴露于微损伤，如感染、吸烟、有毒环境吸入剂和胃食管反流，可导致AEC1损伤。aec2通常能再生受损细胞，但当功能失调时，它们重建稳态的能力就会受损。这种情况被认为是IPF发病机制的重要机制。肺泡结构的损伤和具有基底膜的AEC2s的改变，导致血管通透性的增加，随后，通过内皮细胞和内皮祖细胞(EPCs)的增殖形成新的血管。内皮细胞受损的IPF患者的EPCs数量显著减少，可能导致肺泡–毛细血管屏障功能障碍、促纤维化反应和代偿性的VEGF表达增强。

2.4. 导致肺纤维化的免疫原性变化

IPF的病理生物学是由异常的上皮-间充质信号引起的，但炎症也可能发挥重要作用，因为炎症细胞从早期阶段就参与了正常的伤口愈合。最初，巨噬细胞产生细胞因子，诱导炎症反应，并通过招募成纤维细胞、上皮细胞和内皮细胞参与向愈合环境的过渡。纤维化进展过程中，中性粒细胞和单核细胞会被招募，活性氧的产生会加剧上皮损伤。由此产生的抗氧化剂和促氧化剂之间的失衡也可能促进上皮细胞的凋亡和损害功能的通路的激活。

2.5. ECM与间充质细胞、成纤维细胞、成纤维细胞和肌成纤维细胞之间的相互作用

间充质细胞，特别是成纤维细胞和肌成纤维细胞的存在，是IPF发病机制的关键。这些细胞在被激活的上皮细胞和内皮细胞产生的异常生化环境中被招募、激活和诱导分化和增殖。虽然间充质细胞募集的最初触发因素和来源尚不清楚，但目前发表的共识将成纤维细胞和肌成纤维细胞定义为IPF的关键细胞类型 [12]。

3. IPF和肺癌的共同特征

3.1. 表观遗传和遗传异常

癌基因的低甲基化和抑癌基因的甲基化是大多数肿瘤的致病机制。最近在IPF患者中发现了对环境暴露的表观遗传反应，包括吸烟和饮食因素，以及衰老。最近的研究也表明，IPF患者的整体甲基化模式的变化与肺癌患者的变化是相互的 [13]。吸烟是患肺癌和IPF的共同危险因素。众所周知，吸烟会增加患肺癌的风险，它还与IPF的风险增加有关 [14]。几乎所有IPF合并肺癌患者(95%)都出现手指杵状，而仅IPF患者的百分比约为60%，杵状畸形通常先于肺癌的临床证据 [15]。在大约一半的IPF病例中，可以观察到致癌基因p53、脆性组氨酸三联体、微卫星不稳定和杂合性缺失的表达，通常发生在IPF特有特征的周围蜂窝状肺区域 [16]。越来越多的证据表明，IPF和肺癌具有共同的发病特征。令人鼓舞的治疗数据显示，抗癌药物(尼达尼布)也显示出多效抗纤维化特性，这加强了人们对IPF和肺癌发病机制相似性的研究 [17]。成纤维细胞具有许多与癌细胞相似的特征，包括增殖率增加、蛋白酶抑制剂的丧失、免疫失调、衰老和抵抗凋亡的特征、端粒磨损和细胞生物能学受损，此外，上皮细胞向间充质转化是纤维化的一个关键特征，通常被认为通过赋予早期癌细胞侵袭性，在肺癌中发挥关键作用 [18]。肺癌常发生在IPF紧邻纤维化区域的病灶周围，提示它们可能有共同的发育部位 [19]。假设有一个异常的伤口愈合过程对重复的伤害刺激的反应，导致进行性肺瘢痕形成，更易患肺癌。此外，在这两者之间的分子结构的相似性也被报道过 [20]。在家族性IPF中还观察到通常与癌症发生和发展相关的突变，包括那些影响端粒缩短和端粒酶表达的突变。家族性IPF合并肺癌与表面活性蛋白生殖细胞突变相关，提示可能存在一种共同的病因 [21]。

3.2. 细胞间通信异常

细胞间通道提供细胞的代谢和电耦合，并由连接蛋白(Cxs)家族的蛋白质形成。Cxs对于细胞增殖和组织修复的同步化是必需的 [22]。在IPF合并肺癌患者的肺成纤维细胞中，Cx43的表达减少，并且在这些细胞中也发现了细胞间通讯的减少，这反映了接触抑制和不受控制的增殖的共同缺陷。

3.3. 信号通路的异常激活

TGF-p可能激活细胞外信号调节蛋白激酶1和2 (ERK1/2)，以及该通路的靶基因激活其他信号通路，包括磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt通路，调节增殖和凋亡。在癌细胞中，PI3K通路的激活参与了对细胞增殖的调控控制的死亡。TGF-p、PDGF、VEGF和FGF是癌变和纤维化的常见介质。其中，VEGF可通过激活ERK1/2和PI3K直接或间接促进细胞存活和增殖。酪氨酸激酶是健康细胞中多种信号通路的关键介质，在细胞生长、分化、粘附和运动以及细胞死亡的调节中发挥作用。酪氨酸激酶的活性是由特定的跨膜受体控制的，它介导各种配体的活性。相反，这些激酶的异常活动与几种癌症的发展、进展和扩散有关 [23]。

3.4. 异常的迁移和入侵活动

TGF-p是IPF的发病机制和癌变过程中最重要的中介物。在肿瘤微环境中，TGF-p，主要来自癌症来源的上皮细胞，诱导肌成纤维细胞在肿瘤组织的侵袭性前沿募集，并保护肌成纤维细胞免于凋亡。这些细胞包围着肿瘤组织并产生TGF-p。通过炎症介质和金属蛋白酶，肌成纤维细胞会破坏周围组织的基底膜，以促进肿瘤的侵袭 [24]。在癌细胞中，侵袭周围组织的能力与各种分子的表达密切相关，包括层粘连蛋白和热休克蛋白27。IPF中，成纤维细胞病灶周围的上皮细胞也表达这些分子 [25]。这些分子只由细支气管基底细胞表达，它们位于管腔上皮细胞层和肌成纤维细胞层之间。因此，这些分子可能有助于细胞的迁移和细支气管基底细胞侵袭到肌成纤维细胞和管腔上皮，并在肿瘤的侵袭前沿表达。基质金属蛋白酶和整合素与细胞的侵袭和迁移密切相关。据报道，整合素在肺损伤后的肌成纤维细胞和AECs中表达较高。整合素也被认为是TGF-p的强调节剂肺纤维化进展 [26]。

3.5. 炎症环境

炎症反应被一些报道描述为在肿瘤发生的发展和进展步骤中的一个促进因素。某些类型的巨噬细胞产生的细胞因子有助于炎症反应，如纤维化相关的巨噬细胞。该巨噬细胞表现为M2表型巨噬细胞，表达精氨酸酶和CD206，巨噬细胞已被广泛确定为肿瘤进展的触发细胞 [27]。

4. 结论

综上所述，癌症和纤维化都是严重的肺部疾病，它们有共同的生物学途径。虽然具体的遗传和细胞机制尚未完全了解，但一些信号通路和微环境已被证明会破坏肺组织结构并导致功能障碍。癌基因和肿瘤抑制基因之间的失衡，并最终在纤维化肺内发生癌变。同时，肺肿瘤的发生和纤维化表现出高度异质性的行为，需要个性化的治疗方法，这也需要多中心临床实验及多医院全面的共同研究与经验分享有助于该疾病的诊疗。