内分泌激素在慢性阻塞性肺疾病合并营养不良中作用的研究进展

Research Progress on the Role of Endocrine Hormones in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Complicated with Malnutrition

摘要: 营养不良被认为是COPD患者死亡率的预测因子，发病机制研究较多，近年来发现，激素代谢紊乱在COPD合并营养不良中发挥着重要作用。本综述将从GH、IGF-I、LP和ADPN来阐述COPD所致营养不良的内分泌激素水平的变化情况，旨在介绍机体内分泌激素失衡在慢性阻塞性肺疾病合并营养不良患者的作用。

Abstract: Malnutrition is considered as a predictor of mortality in COPD patients, and there are many studies on its pathogenesis. In recent years, hormone metabolism disorder has been found to play an im-portant role in COPD combined with malnutrition. This review will describe the changes of endo-crine hormone levels in COPD induced malnutrition from the perspectives of GH, IGF-I, LP and ADPN, aiming to introduce the role of endocrine hormone imbalance in patients with chronic obstructive pulmonary disease complicated with malnutrition.

1. 引言

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)由于持续的呼吸症状和进行性气流阻塞常合并营养不良，已经成为全球第三大死因，25%~40%的COPD患者处于营养不良状态，低体重和低脂肪质量是COPD患者的不利预后因素，营养不良导致COPD患者肌肉萎缩，肌肉功能减弱，从而影响病人肺功能，导致胸闷、呼吸困难加重导致活动耐量下降，营养不良和COPD两者双向影响，互为因果 [1]。COPD合并营养不良改变内分泌功能的机制尚不完全清楚，现COPD患者发生营养不良的原因主要集中在以下两个方面 [2]：第一是能量摄入不足；第二是能量消耗。近年来体液因子、激素作为COPD患者营养不良的第三大原因研究已逐渐增多，内分泌激素紊乱可通过多种机制加重COPD，生长激素(Growth Hormone, GH)、胰岛素样生长因子(Insulin like Growth Factor, IGF-I)、瘦素(Leptin, LP)、脂联素(Adiponectin, ADPN)在内分泌紊乱中有重要作用。

2. IGF-1与COPD营养关系

GH是脑垂体前叶嗜酸性细胞分泌的一种激素，其主要作用是促进生长发育和影响代谢。1957年Salmon和Dawhaday [3] 在寻找GH活性介质时，发现GH促进生长发育大部分是通过IGF-I来实现的。IGF-I主要来源是肝脏分泌，其他组织如骨骼肌和脂肪组织也能够产生IGF-I亚型，其表达水平主要调节因子是GH和营养状况 [4]，饥饿、半饥饿、禁食时血清IGF-I浓度降低。当IGF-I浓度降低时也将导致GH分泌的增强，从而反馈调节使其增加 [5]。但机体也存在一种不敏感的状态 [6]，原因不清，IGF-I的作用可以分为急性代谢作用和长期生长促进作用 [7]。对碳水化合物和蛋白质代谢的重叠作用，以促进能量储存。包括抑制肝糖释出，增加葡萄糖摄取和转化，促进糖异生、糖酵解，改善胰岛素或胰岛素受体后敏感性从而降低血糖；抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸和氨基酸的血液浓度，其长期作用是促进细胞增殖、分化和抗凋亡。

基于较多的研究成果，陈开琦 [8] 发现GH与BMI之间存在正性相关性，Pape GS [9] 在体重严重低的COPD患者皮下注射重组甲硫酰基人生长激素(0.05 mg/lcg每日) 3周治疗研究中发现COPD患者出现正氮平衡、脂肪氧化增加、以及葡萄糖氧化减少，营养代谢有所改善，但体重、肌肉功能、肺功能无明显变化。Burdet [10] 也做了类似研究发现，能增加体重，但不能改善肌肉力量或运动耐受性，部分严重的COPD患者出现呼吸困难增加、运动耐受性受损，给药高剂量rhGH可能对严重COPD患者有害，出现局部注射反应，盐和水潴留，以及糖代谢障碍等副作用。迄今为止未能证明外源性补充rhGH会带来更多益处。

关于IGF-1目前争议较多，Piehl-Aulin K [11] 在研究发现轻度、中度和严重的COPD和健康人IGF-1水平相似。但其他较多研究COPD存在IGF-1信号异常。叶梅 [12] 也研究发现COPD患者IGF-1水平显著低于健康人，且与稳定期COPD患者相比，AECOPD患者IGF-1水平显著降低，C-反应蛋白水平显著升高。Kythreotis P [13] 报道在急性加重期COPD，促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8水平升高，LP水平升高，IGF-I水平下降。与慢性支气管炎相比，肺气肿患者的合成代谢因子IGF-I水平较低。生长激素轴在慢性疾病中受到抑制，这可能是IGF-I水平低的部分原因。COPD患者的营养不良和肌肉萎缩指标(体重、体重指数、大腿围和白蛋白)与IGF-1显著相关，认为循环IGF-1可能有潜力作为COPD患者病情加重、营养不良和肌肉萎缩的指标 [12]。

LP与COPD营养关系

LP [14] 是1994年首先由Jeffrey M Friedman在脂肪组织中发现，分子量为16 kD，由肥胖基因(Obgene, Ob)编码，广泛存在于哺乳类、两栖类、爬行类、鱼类等，人体内除棕色脂肪分泌外，骨骼肌，胃粘膜，胎盘及胎儿的心脏、骨、软骨组织等多个组织器官也可分泌。LP在性别中有明显差异性，成年女性每单位脂肪的LP浓度大约是成年男性的3倍，但在青春期前的男孩和女孩之间，每单位脂肪的血浆LP浓度没有显著差异，随着青春期的进展，女孩逐渐增加，男孩逐渐减少，可能是由于男女体脂肪分布的差异 [15]。此外，LP水平还具有昼夜节律性，从中午到下午三点左右为最低点，午夜和清晨达到顶峰。已知瘦素受体(leptin receptor, LepR)有LepRa、LepRb、LepRc、LepRd、LepRe、LepRf六种亚型 [16]，循环中的LP与LP受体结合作用中枢神经系统的下丘脑，在能量稳态、神经内分泌功能和代谢中发挥有效作用，主要控制饮食与能量平衡。LP还在代谢、生殖系统、免疫功能等方面发挥多种作用。LP的主要信号转导途径：AK-STAT途径 [17]。LP与其受体结合激活JAK2激酶磷酸化并激活下丘脑的STAT3转录因子从而抑制弓状核mRNA表达神经肽Y，进一步抑制食欲，使大脑产生饱感，从而减少摄食。LP的表达和分泌受多种因素的调控，如炎症细胞因子、糖皮质激素和胰岛素 [15]。胰岛素和糖皮质激素增加LP mRNA水平，而儿茶酚胺降低LP mRNA水平，并且在禁食期间也降低LP水平。许多最近的研究报道了瘦素与炎症和营养之间存在关系。在稳定期COPD患者中，血清瘦素水平与BMI和脂肪量百分比呈正相关，而在急性加重期时明显高于稳定期及健康对照组，其原因可能为缺氧通过低氧诱导因子-1诱导LP基因的表达，促使LP合成分泌增加。LP可直接抑制脂肪合成，促进脂肪分解，与脂肪质量相关，从而调节营养 [18]。LP与TNF-α呈正相关，说明瘦素还受到炎症系统调节，感染参与COPD患者营养不良的病理机制，该结果与国内外研究相一致，也由此证明“细胞因子–瘦素”的联合作用 [19]，可能造成COPD患者极度营养不良的原因。Lep在COPD合并营养不良中的作用机制主要考虑以上两方面，具体仍需进一步深入研究。此外，LP是低FFMI最显著的预测因子 [20]。

Schols [21] 首次证实，与健康人群相比，COPD患者血浆LP水平升高。周琳等人检索PubMed、Embase等多个数据库进行 meta分析 [22]，稳定期COPD患者中，BMI、FM%和性别是循环LP水平的主要决定因素，与稳定期相比，急性加重期间BMI和瘦LP水平之间的相关性较弱。但在AECOPD患者中观察到LP水平和炎症标志物之间存在正相关，而在稳定期COPD患者中这种相关性似乎没有统计学意义。但目前观并不一致，而Viranuj [23] 在第三次美国健康和营养检查调查中进行了一项基础研究，收集6415名空腹血LP并进行肺功能测定发现COPD的独立预测因素是年龄、BMI和吸烟，而不是血清LP，且没有发现COPD患者血清LP水平有任何显著差异，不同严重程度的COPD患者血清LP水平也无差异。Karakas [24] 在研究认为COPD患者体重减轻的原因并不是循环LP增加。相反，LP在COPD中保持调节，在低BMI患者中进一步下降，这可能是一种保持体脂肪含量的代偿机制。目前关于循环LP浓度增加与COPD临床结局之间关系的纵向研究尚缺乏。

3. 脂联素与COPD营养关系

ADPN [25] 由染色体3q27的apM1基因编码，是脂肪细胞分泌的一种内源性 [25] 多肽或蛋白质。分子量为28 kDa的蛋白质。骨骼肌、内皮细胞、心肌细胞也可分泌。ADPN与补体C1q结构相似，又称为Arcp30、AdipoQ、apM1、GBP28，与胶原VIII和X、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)具有结构同源性，ADPN在血浆中存三种类型的复合物：低分子量(low molecular weight, LMW)中分子量(medium molecular weight, MMW)和高分子量(高分子量，high molecular weight，HMW)，其中HMW被认为是APN最常见和最活跃的形式。ADPN与受体AdipoR1和AdipoR2结合激活腺苷一磷酸激活激酶(AMPK)和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR-a)来激活其下游信号通路 [26]。AdipoR1受体通过AMPK通路起作用，主要在肝脏中表达，而AdipoR2通过PPAR-a信号通路起作用，主要在肌肉中表达。此外还有T-cadherin，主要结合APN的低分子量和高分子量异构体，这也是在肺内液中占主导地位的异构体。ADPN作为一种 [26] 超敏化激素 [27] (An Insulin-sensitizing, Hormone)，可以增加促进 [27] 细胞的脂肪酸氧化和糖吸收，明显加强胰岛素的抑制糖原异生作用，抑制肝脏的糖生成，是机体的脂质代谢和血糖稳态的调控网络中的重要调节因子，多项研究表明脂联素具有抗感染、抗氧化、抗动脉粥样硬化和抗胰岛素抵抗等作用，与肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病、血脂异常、冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压等密切相关。

COPD患者营养研究开展较早，近年也有较多探索，彭春 [28] 在40例稳定期COPD患者及健康人对比中发现稳定期COPD ADPN水平低于正常，孙璐瑶 [29] 在《慢性阻塞性肺疾病脂质代谢异常的临床探讨》中发现COPD稳定期患者血清ADPN水平升高且与血脂指标呈显著负相关，考虑是COPD时上调全身和肺部ADPN的表达，COPD患者ADPN的变化与IL8、IL-17有关，宋艳红 [30] 在不同分期的COPD患者中发现，ADPN浓度急性加重期组高于稳定期组，与hs-CRP浓度的秩均值平行，但无线性相关，提示ADPN可能是COPD全身性炎症的新指标。从炎性角度有很多报道证明ADPN通过炎性通路导致营养障碍，但是目前并没有研究直接探索COPD患者ADPN炎症与营养作用通路，也有人发现COPD患者血清ADPN水平与BMI正相关，血清抵抗素水平与BMI负相关，血清ADPN除了炎症途径外，可能通过影响COPD患者血糖、血脂代谢参与了患者营养不良的发生。通过与更多的炎症因子及激素对比来看，LP、甲状腺素、ADPN都参与COPD的营养不良，但具体途径不清，至今关系尚未得到证实。在一项关于72例稳定期COPD患者和30例健康老年人研究中 [31]，发现COPD患者并发骨质疏松发病率为44.4%。血清ADPN、LP水平随骨密度降低而升高，具有统计学意义(p < 0.05)。血清脂ADPN、LP水平与腰椎、左髋部、左前臂BMD均呈明显负相关，差异均有统计学意义(p < 0.05)。在中海拔(西宁市2260米COPD患者86例)、高海拔(海南州3200米COPD患者57例)中血清ADPN水平低于对照组(p < 0.001)，中、高海拔之间无显著性(p > 0.05)，中海拔COPD急性加重期组、稳定期组和对照组血清APN水平与TNF-α水平呈负相关(r = −0.612, p < 0.001)；高海拔COPD急性加重期组、稳定期组和对照组血清APN水平与TNF-α水平呈负相关(r = −0.697, p < 0.001)，故COPD患者中血清ADPN与TNF-α相互作用并参与炎症反应 [32]。

4. 结论与展望

COPD营养不良与体内内分泌激素的研究不断增多，外源性补充激素治疗也有少量样本的报道，但由于样本量、研究设计和研究持续时间的差异，具体作用机制也不清楚，但体内内分泌激素失衡应该是富有前景的研究。相信随着研究的不断深入，在不久的将来，可能将进入一个新时代。

作者贡献声明

崔金霞：提供论文设想，修改稿件；

李利红：撰写初稿，修改稿件。

NOTES

^*通讯作者。