肺动脉高压于高原地区的研究现状

Research Status of Pulmonary Hypertension in Plateau Area

摘要: 我国是世界上高原面积最大的国家，越来越多的人因为工作或旅游等各种原因进入高原，一部分人因为无法适应高原特殊的环境会导致一系列头痛、嗜睡、疲劳和抑郁等症状甚至疾病。长期慢性低压缺氧是高原肺动脉高压(High altitude pulmonary hypertension, HAPH)的主要原因，HAPH是多种高原疾病的基础，导致右心功能不全和右心衰竭，甚至全心衰竭，具有较高的致残率和病死率，高原复杂的环境，仍需寻求更为优化的治疗方法及个体化治疗方式。本文阐述肺动脉高压于高原地区的研究现状。

Abstract: China is the world’s largest plateau area of the country, more and more people because of work or tourism and other reasons into the plateau, part of the people because they can not adapt to the special environment of the plateau will lead to a series of headaches, lethargy, fatigue and depres-sion and other symptoms or diseases. Long-term chronic hypoxia is the main cause of pulmonary arterial hypertension at high altitude, and high altitude pulmonary hypertension is the basis of various altitude diseases, leading to right heart dysfunction and right heart failure, or even whole heart failure, with high disability rate and mortality. In the complex environment at high altitude, more optimized treatment and individual treatment methods are still needed. This paper reviews the research status of pulmonary arterial hypertension in plateau area.

1. 肺动脉高压与高原肺动脉高压

肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension, PAH)是一种以肺血管重构和肺动脉压升高为特征的疾病，定义为海平面静息状态下，右心导管测量平均肺动脉压(Mean pulmonary arterial pressure, mPAP)大于或等于25 mmHg [1]。

Simonneau等在第六届世界肺动脉高压研讨会上对PAH最新的分类 [1]，即引起PAH的五组疾病分别是：1) PAH；2) 左心疾病引起的PAH；3) 慢性肺病和/或缺氧引起的PAH；4) 慢性血栓栓塞性PAH (CTEPH)；5) 不明或多因素机制引起的PAH。其中第三组慢性高原暴露缺氧引起的PAH即为HAPH。

世界上一部分人口居住在高海拔地区，例如西藏、安第斯山脉、埃塞俄比亚高原和天山等地区。高原环境暴露导致红细胞增多、严重低氧血症和神经症状，如头痛、嗜睡、疲劳和抑郁等。肺泡缺氧是高海拔环境中最突出的表现，对心肺系统的影响包括发展为PAH。长期暴露于高海拔缺氧环境可引起肺血管重构和持续肺动脉高压的发展，这将增加右心室的压力负荷，最终导致右心衰竭、全心衰竭甚至死亡。HAPH是由于慢性高原低压缺氧环境引起肺动脉压力增高的异常状态，2004年第六届国际高原医学和低氧生理学术大会对本病的定义为，平均肺动脉压高于30 mmHg或肺动脉收缩压高于50 mmHg，右心室肥大，有中度低氧血症，无红细胞增多症(女性血红蛋白 < 19 g/dl，男性血红蛋白 < 21 g/dl) [2]。

2. 肺动脉高压与高原肺动脉高压研究现状

肺动脉压(Pulmonary artery pressure, PAP)提示肺血管重构的变化 [3]，早期研究显示久居高海拔居民的PAP升高 [4]。组织学研究显示，长期居住在高海拔地区的人会发生肺血管结构重构，其特征是远端动脉肌化程度增加，平滑肌细胞延伸至没有肌化的小动脉，除了结构性血管重构，持续性血管收缩也是慢性缺氧诱导的肺动脉高压的一个重要因素 [5]。

研究表明HIF通路 [6] 在HAPH发病中起重要作用，HIFs家族是异源二聚体转录因子，由一个组成性表达的β亚基和三个氧敏感亚基HIF-1α、HIF-2α、HIF-3α组成。缺氧诱导因子(HIF)通过促进缺氧条件下组织的氧供应，在氧稳态中发挥重要作用。HIF通过调节数百个缺氧控制基因的转录来协调细胞内信号转导以应对缺氧 [7]。有研究发现转基因小鼠中与受损的HIF信号相关的肺循环异常，即红细胞增多症小鼠模型中，HIF-2α缺失，而不是HIF-1α，可以抑制红细胞增多症和肺动脉高压 [8]，表明HIF-2α在HAPH的发展中起关键作用。几项全基因组选择研究为高海拔人群中编码HIF信号通路蛋白的基因变异EPAS1 (编码HIF-2a)和EGNL1 (编码PHD2)的自然选择提供了证据 [9]。研究显示西藏人EPAS1和EGLN1基因多态性与血红蛋白浓度相关。值得注意的是，较低的血红蛋白浓度和较低的红细胞质量可以降低血液粘度，从而有助于肺循环更好地适应高原生活 [10]。此外，最近报道了高海拔的藏族人群中两种EPAS1变异与较低PAP值之间的关联 [11]。

目前HAPH的发病机制仍不明确，研究表明低氧诱导因子家族(HIFs)、血管活性因子(如内皮素(ET)-1、NO、血栓素(TX)A2、5-羟色胺(HT)、前列环素(PGIs)等)、炎症因子、细胞凋亡等都有参与HAPH的发病。

Talbot等研究表明，控制铁的生物利用度可以调节肺循环对急性缺氧的反应 [12]，即铁通过HIF介导干扰肺血管中的基因表达，初始阶段，几分钟后肺动脉压力平稳，大约45分钟后开始加重，导致肺动脉压力逐渐升高，第二阶段为缺氧触发的新基因表达。目前尚不清楚铁如何改变肺血管缺氧反应性，但铁的可获得性会改变急性和持续缺氧时的肺动脉压力和肺血管收缩反应，这种相互作用可能与肺中HIF羟基化的抑制和增强有关。临床试验目前正在研究利用静脉铁治疗肺动脉高压患者的效果 [12]。早期报道的慢性高原病患者严重肺动脉高压原因可能是由于铁缺乏，因为过去常进行放血疗法。最近的一项研究表明，营养铁缺乏是导致高海拔地区藏族儿童肺动脉高压右心衰的可能危险因素 [13]。

PAH可作为多种疾病的并发症发展，包括慢性肺部疾病、肺栓塞、心血管疾病等许多其他疾病。然而，除缺氧外，其他原因也可能潜在地导致及促成了HAPH [13]，如慢性心肺疾病、血栓性或栓塞性疾病等。一项流行病学调查表明，高海拔地区新生儿出生时先天性心脏病发病率约为低海拔地区的5~40倍 [14] [15] [16]，肺动脉高压是先天性心脏病常见的并发症 [17]。此外，高海拔地区与先天性心脏病相关的PAH发病率也明显高于低海拔地区 [18]。研究表明，高海拔缺氧与血栓形成风险增加相关 [19]，慢性缺氧引起的红细胞压积和红细胞增多影响血液黏度，长期居住在高海拔地区的居民血小板计数升高，血小板粘附性增强，凝血时间缩短 [4]。也有研究在长期适应高海拔环境的居民中发现了由血栓性闭塞性血管疾病引起的PAH [20]。

最近国外多项性激素与PAH患病关系的研究中显示，女性PAH患者的比例较高，从56～86%不等，这意味着女性是PAH患病的危险因素 [21]，尽管女性PAH患者的血管重构和丛状病变更严重，但生存优势仍然存在，表明女性对血管重构有更好的适应能力，表现出更有利的血流动力学特征，更好的右心室功能，对内皮素受体拮抗剂(ERAs)治疗的反应更好，生存率更高，这归因于女性的雌激素水平与男性不同 [22]。男性不太容易发展为PAH，更有可能对磷酸二酯酶5型抑制剂的治疗产生反应，但预后较差 [22]。欧洲肺动脉高压新启动治疗的前瞻性比较注册(COMPERA)调查显示 [23]，从2007年到2011年调查的患者，女性与男性的比例为1.8:1，这在年轻患者中最为明显，随着绝经期的到来，这一比例似乎有所下降，另外，年轻男性的mPAP高于年轻女性，但这种差异在45岁后减弱。在男性和女性特发性PAH患者中，血流动力学负荷，包括mPAP，随着年龄的增长趋于下降到相似的水平，因此，mPAP的性别差异只出现在小于45岁的患者中。年龄可能是性别与PAH预后之间关系的重要因素 [24]，这表明激素的时间变化可能影响整个生命周期的疾病风险和严重程度。国内一项随访研究中，76%的参与者是女性，女性是男性的3.1倍 [25]。但研究发现慢性高原病主要影响男性，女性少见 [26]。此外，绝经后妇女的慢性高原病发病率急剧增加 [27]，最近的一项研究显示，男性HAPH的患病率高于女性 [28]。

3. 肺动脉高压与高原肺动脉高压的治疗

PAH的管理目标是对潜在病因进行初步治疗。在治疗开始前，应诊断可能导致PAH的潜在疾病。考虑到缺氧在HAPH发病机制中的重要作用，治疗方案中建议迁移到低海拔地区居住可能会改善症状并可能治愈该病。早期的研究表明，健康的高原居民在迁移到低海拔地区两年后，PAP水平会下降，症状会逐渐消失 [29]。

由于各种原因，高海拔地区的居民可能无法迁移到低海拔地区，因此必须进行药物和其他治疗。然而，到目前为止，还没有药物被批准用于治疗慢性HAPH。一些临床经验与药物表明了治疗HAPH患者的潜力，小型研究已经证明了它们在降低高海拔居民肺动脉压力上的效果 [4]。研究证明单剂量硝苯地平 [30] 和波生坦 [31] 对于PAP轻度至中度升高的高海拔居民，可有效降低PAP。此外，一项随机双盲安慰剂对照试验表明，在高海拔地区使用西地那非治疗12周后，PAP显著降低，心输出量增加，6分钟步行距离增加 [32]。乙酰唑胺用于预防急性高原病，实验研究表明 [33] 慢性高原病患者长期服用(250mg/天)可导致心排血量增加和肺血管阻力降低。其广泛的适用性、低成本和较少的副作用，乙酰唑胺有治疗HAPH的潜力。法舒地尔在各种HAPH动物模型中，可降低PAP和肺血管阻力 [34]，一项小型研究表明，单剂量法舒地尔可有效降低PAP轻度至中度升高的高原居民的PAP [35]。

4. 总结与讨论

高海拔地区PAH的严重程度以个体间差异为特征，也可能是由于缺氧刺激强度以及肺血管反应的内在强度的差异不同。目前关于HAPH的治疗方法主要建议迁移至低海拔地区，脱离高原环境，其他治疗包括给予吸氧、降低肺动脉高压药物(如硝苯地平、法舒地尔、酚妥拉明 [36]、西地那非、波生坦、一氧化氮 [37] 等)、中藏药治疗 [38] [39] [40] [41] 等，但上述方法疗效均不是很理想。国外有多项动物研究显示PAH中的性别差异，有研究表明雄性大鼠在缺氧期间补充雌激素可降低右心室收缩压和右心室肥厚，同时增加心输出量 [42]，然而人类研究的代表性不足，这对于HAPH治疗在性别选择个体化治疗方面提供了新的研究方向和治疗思路。HAPH的高发病率、高死亡率、疾病预后差，研究其发病机制，寻求更为优化的治疗方法及个体化治疗方式仍是迫切的。

基金项目

青海省卫健委指导性计划课题(2019-wjzdx-35)；青海省科学技术厅自然科学基金计划(2022-ZJ-756)。

NOTES

^*通讯作者。