慢性阻塞性肺疾病三联吸入药物停用ICS的研究进展

Research Progress on Discontinuation of ICS with Triple Inhaled Drugs for Chronic Obstructive Pulmonary Disease

摘要: 慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease简称COPD)是一种慢性气道疾病，主要表现为相应的呼吸道症状和不可逆的气流受限，患病率高，病死率高。急性加重的频发会导致肺功能恶化、疾病进展和生活质量下降，是COPD稳定期管理的重点。而三联药物治疗慢阻肺及预防急性加重，目前在市场上广泛应用。由于过度使用ICS，经常用于疗效尚未确定的患者及担心长期使用ICS的不良事件，特别是肺炎，这种方法正在接受审查。因此，需要明确COPD患者使用ICS的个性化方案，并考虑在没有明确指征的患者中停用ICS。本文将围绕COPD稳定期患者三联吸入药物治疗的降级研究进展进行综述，其主要内容包括当前各种指南对COPD提出建议，撤除ICS的相关研究数据、重要结果、亚组分析、结论与展望为COPD的临床用药规范提供参考。

Abstract: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a chronic airway disease, mainly manifested by corresponding respiratory symptoms and irreversible airflow limitation, with high morbidity and mortality. Frequent exacerbations can lead to worsening lung function, disease progression, and quality of life, and is the focus of management in stable COPD. The triple drug treatment of COPD and the prevention of acute exacerbations are currently widely used in the market. This approach is under scrutiny due to overuse of ICS, frequent use in patients whose efficacy has not been estab-lished, and concerns about adverse events from long-term ICS use, particularly pneumonia. There-fore, individualized regimens of ICS use in COPD patients need to be identified and ICS discontinua-tion should be considered in patients without a clear indication. This article will review the research progress on de-escalation of triple inhaled drug therapy in stable COPD patients. The main contents include recommendations for COPD by current guidelines, relevant research data on withdrawal of ICS, important results, subgroup analysis, and replacement after drug withdrawal. The treatment, conclusion and prospect provide reference for the clinical medication standard of COPD.

1. 引言

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease简称COPD)仍然是全球慢性病发病和死亡的主要原因 [1]。经济负担也是重大问题。单独或联合使用支气管扩张剂(长效β²肾上腺素受体激动剂(LABA)和长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA))治疗慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease简称COPD)患者是主要的药物治疗基石，当前的单一吸入器中的“封闭式”LABA/LAMA/ICS组合已经上市，从而增加了同时吸入三种药物的便利性，这将可能进一步增加接受三联疗法的COPD患者的比例。最近的研究表明，在前一年有≥1次中度或重度急性加重的症状严重的COPD患者中，在降低急性加重风险和改善肺功能方面，固定剂量三联组合优于LABA/ICS和/或LABA/LAMA成分功能和生活质量 [2] [3] [4]。然而，考虑到众所周知的ICS风险，尤其是肺炎 [5]，人们越来越关注从接受三重ICS方案的稳定期COPD患者中撤出ICS到LABA/LAMA组合可减轻这些潜在风险的必要性。我们的目的探究停用ICS的可能性。

2. 关于COPD治疗指南建议

2.1. 治疗COPD使用ICS的建议

1) 全球慢性阻塞性肺病倡议(GOLD 2020)建议 [6]：GOLD指南推荐所有A组患者，根据呼吸困难严重程度给予一种短效或长效支气管扩张剂；B组患者初始治疗应包括长效支气管扩张剂，对于合并严重呼吸困难者，可考虑使用两种支气管扩张剂进行初始治疗，同时注意识别和治疗其他合并症 [7]；推荐C组患者给予长效支气管扩张剂、长效胆碱能受体拮抗剂(LAMA)，其对呼吸困难和急性加重均有疗效且在预防病情恶化方面优于长效β²-受体激动剂(LABA) [8]；D组患者治疗可以从LAMA开始，但对于症状更严重的患者(CAT评分 ≥ 20分)，特别是有更严重的呼吸困难和/或运动受限者，可选择LAMA + LABA作为初始治疗 [9] [10]。

2) 英国国家卫生与临床优化研究所指南(简称NICE指南)对从LABA + ICS升级为三联疗法给出的建议是满足以下任意一条：a) 症状持续影响患者日常生活质量；b) 发生严重的需要入院的急性加重；c) 1年内发生2次中度急性加重。同理，如果具备后两条中任意一条则可以考虑从LABA + LAMA升级为三联疗法，但若只具备第一条时，可考虑先进行3个月的三联疗法，若症状改善则继续，若未改善则切换至两联疗法 [11]；

3) 2021年修订版慢性阻塞性肺疾病诊治指南建议 [12]，对于使用ICS + LABA治疗仍存在呼吸困难或运动受限的患者，推荐升级至三联疗法(ICS + LABA + LAMA)；对于接受LAMA + LABA治疗后发生急性加重的患者，若血EOS ≥ 100个μl时推荐升级至三联疗法(ICS + LABA + LAMA)；对于接受ICS + LABA治疗后发生急性加重的患者，推荐升级至三联疗法 [13]。

2.2. 治疗COPD撤除ICS建议

1) 2020年5月欧洲呼吸病学协会(ERS) [14] 发布的首个针对慢性阻塞性肺疾病撤除吸入型糖皮质激素的指南(简称ERS指南)建议(图1)，a) 对于无频繁急性加重史的慢阻肺患者考虑停用ICS (有条件推荐，中等质量证据)；b) 对于血EOS计数 ≥ 300个/μl的患者，无论有无频繁急性加重史，不建议停用ICS (强烈推荐，中等质量证据)；c) 撤除ICS后续以一种或两种长效支气管扩张剂治疗(强烈推荐，中等质量证据)。对于存在频繁加重但血EOS < 300个/μl的慢阻肺患者，由于缺乏足够证据，对此类患者的ICS撤除并未给出任何建议。无频繁加重的定义是指过去一年最多只有一次中度急性加重。

注：ICS为吸入性糖皮质激素

Figure 1. Summary of ERS guideline recommendations

图1. ERS指南建议总结

2) 2021年修订版慢性阻塞性肺疾病诊治指南建议 [12]，对于接受三联吸入疗法后病情持续恶化的患者，添加磷酸二酯酶4抑制剂(罗氟司特，针对FEV1占预计值% < 50% [15]、慢性支气管炎且近1年来至少出现1次急性加重住院的患者) [11] [16]；或加用大环内酯类抗生素(阿奇霉素的证据较充足，尤其是对于既往吸烟的患者 [17] [18]，但需注意其不良反应包括耐药、QTc间期延长和耳毒性等)或停用ICS。

3. 撤除ICS的相关研究数据、结果及分析

3.1. 撤除ICS对FEV1及急性加重(恶化)的影响，由于数据尚不充分，且所得结果不同，结论 存在争议

1) 撤除ICS有利影响

来自对KOLDKOCOSS队列的真实世界数据 [19] 的分析得出的结果，与ICS撤除者相比，ICS使用者在基线时表现出更低的FEV1和更频繁的急性加重。此外，与撤除ICS的组相比，使用ICS的组中出现支气管扩张剂反应、症状严重和生活质量差的患者比例更高。

Chapman等人报告了一项为期6个月的试验结果，该试验调查了1053名没有频繁加重或哮喘病史但仍在接受三联疗法 ≥ 6个月的COPD患者停用ICS [20]。4周后在噻托溴铵、沙美特罗和丙酸氟替卡松的试验中，患者被随机分配到突然停止ICS并改用单一吸入器(IND/GLY)或继续相同的治疗方案。停用ICS导致FEV1小幅下降26 mL，主要发生在前4周，并且恶化率没有增加。

在OPTIMO中，与继续使用ICS/支气管扩张剂治疗相比，停用ICS后6个月期间恶化的风险没有显着增加，并且没有证据表明COPD症状或肺功能恶化 [21]；来自德国的前瞻性、非干预性2年DACCORD研究，研究了1022名COPD患者中236名停用ICS的结果 [22]。停用ICS的患者病程更短，肺功能更好；在停用ICS的患者中，74.2%的患者没有出现恶化，而继续使用ICS的患者中这一比例为70.7%；在第一年，退出ICS的患者的恶化率为0.414，继续接受ICS的患者的恶化率为0.433。

COSMIC研究 [23] 中(见表1)，在导入期后，撤除ICS导致FEV1显著减少，且调整后差值仍为4.1%，12个月后两组之间的绝对差异为50 ml (95% CI：10~100 ml；P = 0.022)，结论支持继续ICS维持。

INSTEAD研究 [24] 中(见表1)，ICS撤除组和维持治疗组FEV1差异没有统计学意义。

肺功能测定法达到了主要目标，95% CI的下限(−0.045 L)高于PPS中预定义的非劣效性限−0.06 L。茚达特罗在第12周的最小二乘均值谷标准误差FEV1值为1.584 ± 0.0294，SFC为1.593 ± 0.0300。

在随后的优越性测试中在任何其他访视中，FEV1谷值的治疗之间没有显着差异，并且在第12周或第26周的各个时间点FEV1的治疗之间没有显着差异。在第12周或第26周的FVC治疗之间也没有统计学上的显着差异。吸气能力亚组包括370名患者(每个治疗组185名)。与强制肺活量变量一样，在第12周或第26周，治疗之间没有统计学上的显着差异。

有三项研究 [20] [24] [25] 发现撤除ICS对首次中重度急性加重的时间亦无影响(HR值为1.04，95% CI：0.94~1.16，P = 0.42，I² = 2%)。

2) 撤除ICS不利益

在优化支气管扩张剂管理(WIST)试验期间停用吸入性类固醇探讨了重度或极重度COPD患者，筛查前一年至少有一次AECOPD史，以及使用LAMA进行三联治疗，当ICS在3个月内退出或继续时，LABA和ICS的结果相似 [25]。撤除ICS治疗和继续ICS治疗的患者发生中度或重度AECOPD的风险相似。然而，在撤除ICS后，与使用ICS相比，撤除ICS后的谷底FEV1较基线FEV1的降低更明显(38 ml)。撤除ICS对mMRC评分没有影响，但对SGRQ评分有影响。SGRQ评分变化的重要性尚不清楚，因为它低于经常使用的最低临床重要性差异，并且与AECOPD数量的差异无关。

在COPD患者停用吸入性皮质类固醇的荟萃 [26] 分析中得出的结果表明，停用ICS显著损害FEV1和SGRQ。这些发现可能表明，停用ICS可能是一种安全的程序，不会影响病情恶化的风险，尽管对肺功能和生活质量的影响仍存在一些担忧。在我们的研究结果中，ICS退出也证明了RCT和现实生活研究可能获得的一致的效应估计。

WISDOM研究 [25] 中(见表1)，第52周研究结束时，ICS撤除组与维持组相比，FEV1下降了43 ml (P = 0.001)。

SUNSET研究 [20] 中，作为主要研究终点，在研究第29天，ICS撤除组和继续治疗组FEV1的下降出现差异；这种下降在26周的治疗期内保持稳定，到第182天时，撤除ICS导致两组FEV1的平均差异为−26 ml (95% CI: −53~−1 ml, P = 0.057)。

上述研究的结果并不一致。这可能和不同研究纳入COPD患者的基线给药情况、病情严重程度、研究的持续时间存在差异有关。因此，撤除ICS后，尚未有充分的数据明确对慢阻肺患者FEV1的影响，但并未增加慢阻肺急性加重的频率。

3.2. 撤除ICS对肺炎的影响

在TRIBUTE研究中，结果显示，吸入三联药物(倍氯米松+福莫特罗+格隆铵显着降低)与吸入二联药物(茚达特罗 + 格隆铵)相比，在有症状的COPD和尽管维持治疗后仍有加重史的患者中出现中度至重度加重，两组肺炎的发生率相似 [27]。

在一项纳入逾10万例慢阻肺患者的观察性队列研究中发现，停用ICS后肺炎等不良事件的发生率显著降低 [26]。

在一项观察性、现实世界的研究 [28] 中，通过使用计算机化的魁北克医疗保险数据库确定了COPD患者，采用队列嵌套病例对照分析，根据年龄、性别、呼吸系统疾病严重程度，估计与停用ICS相关的严重肺炎与继续使用ICS相关的比率。研究队列包括103,386名新ICS使用者，其中14,020人因严重肺炎住院，并与队列风险集中的对照受试者匹配，69.7%的对照组停止使用ICS。停用ICS与严重肺炎风险降低37.0%相关(相对风险[RR] 0.63，95% CI 0.60~0.66)，肺炎风险降低从第一个月的20.0%增加到第四个月的50.0%，然后趋于稳定。停用氟替卡松(FP)的风险降低尤其显著(RR 0.58，95%可信区间0.54~0.61)，而布地奈德(BUD)的风险降低则更少(RR 0.87，95%可信区间0.78~0.97)。

3项纳入研究 [20] [24] [25] 的荟萃分析表明肺炎事件的绝对数量很低：ICS撤除组中1792例中有74例(4.13%)，而ICS维持组中2057例中有83例(4.04%)。

在几项临床试验中观察到与ICS相关的肺炎发病率增加 [29] [30]。然而，应该注意的是，这些试验的方案缺乏肺炎的前瞻性定义(例如，通过胸部X光检查确认)，这可能导致肺炎的过度诊断。其他研究表明，肺炎风险没有增加，ICS对肺炎相关死亡率没有影响 [31] [32] [33]。系统评价和荟萃分析也提供了相互矛盾的结果 [34] [35]。最近对COPD患者进行的临床试验中报告的肺炎发病率有所下降，这可能与患者使用低剂量ICS有关治疗方案。因此，最近的TRINITY研究(低剂量ICS与长效毒蕈碱拮抗剂和LABA固定组合使用)的数据表明，三联疗法和长效毒蕈碱拮抗剂单一疗法之间肺炎和其他不良事件的发生率相似 [36]。一致的是，观察性研究一致证明ICS与肺炎之间存在剂量反应效应。在加拿大魁北克省1990年至2005年间对163,514名COPD患者进行的一项基于人群的队列研究中，有20,344名患者被确定至少有一次肺炎发作 [37]。在对病例组和对照组的协变量差异进行调整后，目前使用ICS与1.69的肺炎发生率(RR)增加相关，这是剂量依赖性的，从低剂量的RR为1.24到最高剂量的ICS(相当于丙酸氟替卡松1000微克/天或更高)的RR为1.86不等。此外，在一项嵌套病例对照研究中，因肺炎住院的风险随着ICS剂量的增加而增加：而目前使用ICS (所有剂量)的RR为1.70，最高剂量的ICS (相当于丙酸氟替卡松1000 µg/天或更高)的RR高达2.25 [3]。研究发现，较高的ICS剂量与COPD患者典型气道细菌负荷较高 [38] 以及结核分枝杆菌感染风险增加显著相关 [39]。在最近的一次对英国23,013例阻塞性肺病患者进行回顾性分析，与服用低剂量ICS的患者相比，每日ICS剂量超过700 µg (相当于丙酸氟替卡松)的患者患肺炎的可能性显著增加(或2.38, 95%可信区间：1.17~4.83；P = 0.001)。此外，与粒径分布更大的ICS患者相比，无论剂量如何，ICS超细颗粒(质量中值空气动力学直径为1.1 µm的颗粒)患者患肺炎(校正OR 0.60，95% CI：0.37~0.97；P = 0.011)和急性加重(校正RR 0.91，95% CI：0.85~0.97；P = 0.001)的风险更低 [40]。

因此，撤除ICS后，尚未有充分的数据证明明显降低肺炎风险发生，但笔者认为撤除ICS，对肺炎的发生还是有一定的益处。

3.3. 撤除ICS对全因死亡率的影响

3项研究 [20] [24] [25] 报道的全因病死率均较低，并且两组之间没有显著性差异，说明撤除ICS并未增加慢阻肺患者全因病死率。

一项基于大型初级保健人群的队列研究 [41] 评估了ICS停药对从英国临床实践研究数据链(CPRD)中选择的COPD患者中度和/或重度加重风险以及全因死亡率的影响。患者被分为两组，持续ICS使用者和ICS退出者，前者在开始固定的90天随访间隔前3个月内接受了最新的ICS处方，后者停止ICS超过3个月。所有患者均按嗜酸性粒细胞绝对计数(以340个细胞/μL为界值)或嗜酸性粒细胞相对计数(以4.0%为界值)进一步分层。ICS停药不会增加血液中嗜酸性粒细胞增多症患者中重度恶化的风险，也不会增加重度恶化的风险 ≥ 340个细胞/μL (调整后的HR 0.82，95%置信区间0.61~1.10)或相对计数 ≥ 4.0% (调整后的HR为0.80，95%可信区间为0.61~1.04)。在退出ICS的受试者中，无论绝对值升高(调整后的HR 1.08，95%可信区间0.96~1.22)或血液嗜酸性粒细胞计数升高(调整后的HR 1.08，95%可信区间0.97~1.21)，均未观察到全因死亡率增加的风险。

GOLD2020新增ICS/LAMA/LABA三联药物降低全因病死率的循证数据 [42]。相比双支扩治疗，使用ICS/LABA/LAMA三联疗法可在12个月内带来潜在的病死率获益 [43] [44]。专家组考虑了撤除ICS对病死率潜在的负面影响，但二者之间并未被认为是相关的，因为ICS对病死率的影响仍有待明确。仅在有频繁加重病史的患者中报告过撤除ICS对病死率的负面影响，但这一群体与ERS指南中建议撤除ICS的人群不同；在现有的撤除ICS的研究中并未观察到病死率增加的趋势。

3.4. 撤除ICS对不良呼吸结局的影响

不良呼吸结局定义为发生急性COPD加重或至少三年内呼吸症状持续恶化，连续几天。

在临床实践环境中进行的一项前瞻性开放标签研究 [45] 调查了停用预防性ICS对不良呼吸结局的影响，共选择229名COPD患者，根据治疗方案中使用的ICS剂量，所有患者均进入三个月的类固醇清除期。在基线检查时，201名受试者被纳入研究。其结果表明，因ICS停药而发生不良呼吸事件的概率为0.37 (95%可信区间0.31~0.44)。女性患者出现不良呼吸结局的风险高于男性患者，且风险随着年龄的增长而增加。

在COPD患者停用吸入性皮质类固醇的荟萃 [26] 分析中得出停用ICS不会显著增加COPD加重的总体风险，也不会显著增加中重度加重的风险，尽管与继续治疗的患者相比，停用ICS的患者首次加重的时间显著缩短。然而，在终止ICS的随机对照试验患者中，检测到至少出现一次病情恶化的风险更高的信号。

ERS [14] 指南荟萃分析结果显示撤除ICS并未增加慢阻肺急性加重的频率。撤除和维持ICS治疗后随访6个月或12个月，对中重度急性加重影响(每例患者每年)的比值比(RR)为1.05 (95% CI：0.97~1.13，P = 0.23，I² = 0%)，差异无统计学意义。有三项研究 [20] [24] [25] 发现撤除ICS对首次中重度急性加重的时间亦无影响(HR值为1.04，95% CI：0.94~1.16，P = 0.42，I² = 2%)。两项研究 [23] [24] 提示撤除ICS对于发生至少一次中重度急性加重的患者的数量没有显著性影响(OR值为0.84，95% CI：0.63~1.14，P = 0.26，I² = 0%)。

Nadeem及其同事此前曾试图通过荟萃分析 [46] 确定停用ICS对COPD患者的影响，并得出结论，没有明显证据表明在常规实践中停用ICS会导致患者预后严重恶化。

虽然当前呼吸不良结局存在争议，但笔者认为要根据患者病情及个人情况辩证治疗，COPD患者病情得到控制进入稳定期，撤除ICS后用双支扩控制治疗，患者注意日常生活，大部分患者出现急性加重或者病情恶化的不良呼吸结局可能性较小。从可能会出现不良呼吸结局角度来看笔者比较支持撤除ICS。

3.5. 血及痰液中的EOS计数是否是撤除ICS的指标

来自对KOLDKOCOSS队列的真实世界数据 [18] 的分析得出的结果，痰液或血嗜酸性粒细胞增多是频繁恶化的合理生物标志物 [47] [48] [49]，表明指示ICS使用的特征是相互关联的。我们的研究表明，这些特征在相对较小比例的患者中重叠；因此，应检查这些特征以确定可能从ICS治疗中受益的患者。

ICS退出通常不会增加总体恶化：但是，在事后分析中，嗜酸性粒细胞增多症患者在ICS退出后表现出有害影响 [20] [25]。在最近的真实世界观察研究中，嗜酸性粒细胞也被记录为选择初始治疗的有用指标 [50]。在这项研究中，由于患者数量相对较少，因此不容易通过嗜酸性粒细胞计数来显示加重的差异。同时，46.4%的嗜酸性粒细胞增多症患者是ICS使用者，而只有20.2%的ICS使用者有嗜酸性粒细胞增多症。这一结果反映了血嗜酸性粒细胞本身并未被广泛用作实际实践中ICS使用的唯一指标。

在对中度至重度COPD患者进行的2项临床试验的事后分析中，在筛选前一年急性加重≥1次，LABA + ICS联合可将血嗜酸性粒细胞计数 ≥ 2至<4%的患者的急性发作减少高达24%，血嗜酸性粒细胞计数 ≥ 4%至<6%的患者可减少32%，以及与单独使用维兰特罗相比，血嗜酸性粒细胞计数 ≥ 6%的患者可减少42% [51]。这些结果表明，血液嗜酸性粒细胞计数增加可能是COPD患者对基于ICS的治疗反应的预测标志物。但是，有几个不一致的地方需要解决。首先，其他研究的结果与这些发现不一致，并且未显示嗜酸性粒细胞计数与治疗反应之间的关联。一项涉及吸烟者和戒烟者队列的法国研究结果显示，患有COPD和不同嗜酸性粒细胞水平的患者在症状、肺功能、恶化率、合并症或治疗方面没有差异 [52]。在另一项涉及COPD无吸烟者的研究中(在西班牙队列的COPD病史评估)和COPD患者(体重指数、气流阻塞程度、功能性呼吸困难和运动能力队列)，血嗜酸性粒细胞计数在两个队列中相似，并且在有和没有嗜酸性粒细胞增多的患者中恶化率没有差异 [53]。第二，尽管血嗜酸性粒细胞被认为是基于ICS治疗的生物标志物 [54]，但它们并不代表组织嗜酸性粒细胞增多 [55]。最后，嗜酸性粒细胞计数截止值一直是一个有争议的问题 [42] [56]。尽管存在这些不一致之处，但GOLD 2020通常建议将血液嗜酸性粒细胞计数 ≥ 300个细胞/mL作为决定基于ICS的治疗的阈值；对于在前一年经历≥2次中度恶化/年或≥1次需要住院的重度恶化的患者，可以考虑≥100个细胞/mL的阈值 [42]。

WISDOM [25] 和SUNSET [20] 提供了有关血EOS计数的数据。基线血EOS对中度或重度急性加重率的影响。对于血EOS计数 < 300个/μl的患者，撤除ICS对加重率无影响(RR值为1.03，95% CI：0.90~1.18，P = 0.71，I² = 0%)，但在血EOS ≥ 300个/μl时，撤除ICS的患者急性加重明显增加(RR值为1.63，95% CI：1.24~2.14，P = 0.000 5，I² = 0%)。类似的情况也出现在比较基线血EOS < 2%和 ≥ 2% (RR值为1.00，95% CI：0.82~1.21，P = 1.00，I² = 0%)的患者。而基线血EOS < 150个/μl或在150~299个/μl时，撤除ICS对两组中度或重度的急性加重率无显著影响。

3.6. 撤除ICS对其他指标的影响

现实世界 [57] 的研究报告表明撤除ICS对TDI、CAT、CCQ评分没有恶化。

RES [14] 荟萃分析表明生活质量评分(SGRQ)、呼吸困难、全因病死率、急救药物的使用、副作用等方面两组之间并差异无统计学意义，而急性加重的类型、医疗资源花费、全部住院原因或运动耐量等方面没有数据展示。

Table 1. Baseline trials supporting COPD escalation and de-escalation

表1. 支持COPD升级和降级治疗的基础试验

4. 结论与展望

综上所述，撤除ICS治疗后各个指标结论需要辩证看待，从安全性和有效性角度来看，急性加重后COPD稳定期患者可以合理撤除ICS，慢性阻塞性肺疾病受环境、季节影响比较大，撤药前确保患者充分治疗，撤药后确保患者充分评估，我们必须有一个精心规划的个体治疗方案，另外不能忽略撤除ICS可能会带来的恶化的风险。这个过程应该在密切的医疗监督下进行，这样做的意义可能会优化稳定期COPD患者药物治疗，减少相关副作用，最大程度减少临床不稳定治疗效果。

ICS治疗可以突然停止，也可以通过逐步减少剂量逐步停止，停用ICS后，应继续用双支气管扩张剂治疗，在双支气管扩张进一步恶化的患者可能受益于使用磷酸二酯酶-4 (PDE4)抑制剂或大环内酯类药物或和N-乙酰半胱氨酸替代ICS的额外治疗。患者在停药期间不应出现肺功能下降。升高的血嗜酸性粒细胞可作为识别接受ICS治疗的患者的标志物的作用仍在争论中，需要进一步的临床研究。欧洲呼吸病学协会(ERS) [13] 指南表明，当血EOS不超过300个/μl且无频繁发作史的患者ICS撤除后，没有观察到对急性加重的频率有显著影响，并且撤除或不撤除ICS的患者，在6~12个月内生活质量和肺功能的差异很小，且在临床上不太可能相关，故指南推荐有条件推荐撤除ICS。相反，在EOS计数升高(≥300个/μl)的患者中，撤除ICS导致急性加重发作频率明显增加。因此，尽管仅基于两项研究，但ERS指南仍强烈建议在有EOS炎症的患者中维持ICS治疗。该建议得到大量证据的支持，这些证据表明血EOS计数在一定程度上反映了EOS性气道炎症的程度并可以预测患者对ICS的反应 [11] [13] [14]。血EOS计数 < 150个/μl、无急性加重病史且无获益于ICS客观证据的患者可以作为ICS撤除的潜在对象。在缺乏明确指导的情况下，临床医生应继续根据个体情况仔细评估和治疗患者。

参考文献

NOTES

^*通讯作者。