TFRC在妇科肿瘤中的研究进展

Research Progress of TFRC in Gynecological Tumors

摘要: 转铁蛋白受体(Transferrin Receptor, TFRC)是细胞摄取铁的重要膜蛋白，也是铁进入细胞的限制步骤，对防止细胞内铁超载至关重要。研究发现，TFRC在多种肿瘤细胞中均有异常表达，并参与肿瘤的发生和发展过程。在这篇综述中，我们讨论了TFRC在部分妇科肿瘤中的最新研究进展，并探索TFRC在妇科肿瘤中的应用前景。

Abstract: TFRC is an important membrane protein for cell uptake of iron, and it is also a restrictive step for iron to enter the cell, which is essential to prevent intracellular iron overload. The study found that TFRC is abnormally expressed in a variety of tumor cells and is involved in the occurrence and de-velopment of tumors. In this review, we discuss the latest research advances of TFRC in some gyne-cological tumors and explore the application prospects of TFRC in gynecological tumors.

1. 引言

铁是促进细胞增殖和生长的必需营养物质，可以参与氧化还原循环和自由基的形成，促进肿瘤的发生及其恶性行为学的进展等 [1]。TFRC可以介导细胞对铁的摄取，在维持铁离子稳态中发挥关键作用。由于TFRC在细胞表面的表达量是铁进入细胞的限速步骤，并对防止铁超载至关重要，因此它的表达在多个水平上都受到精确控制 [2]。

近些年，随着人们对TFRC深入研究发现，在恶性肿瘤中TFRC通常会呈现为过表达，而这种表达的增加可能与不同类型肿瘤的不良预后相关 [3] - [8]。恶性细胞中TFRC表达水平的升高，以及其在癌症病理中的中心作用，使它成为抗体介导治疗的一个有吸引力的靶点 [9]。在本文中，我们将通过总结TFRC的结构特点、生物学功能，以及TFRC在肿瘤发生发展中的作用机理，进而来探讨TFRC在妇科肿瘤中的研究进展和前景。

2. TFRC的概述

2.1. TFRC简介

TFRC也称为CD71簇分化(Cluster of Differentiation 71, CD71)，它是一个90 kDa的II型跨膜糖蛋白，由760个氨基酸组成，通常以二聚体(180 kDa)形式存在，由细胞表面的二硫键连接。TFRC由一个细胞外C端结构域(671个氨基酸，包含转铁蛋白结合位点)、一个跨膜结构域(28个氨基酸)和一个细胞内N端结构域(61个氨基酸)组成 [10]。C端胞外结构域包含3个N-连接的糖基化位点，分别位于天冬酰胺251、317和727位，以及1个O-连接的糖基化位点位于苏氨酸104位，这些都是其发挥功能所必需的 [11]。TFRC几乎在人体所有细胞均有一定表达，特别是增殖力强和代谢快的细胞表面，往往呈现出高表达状态 [12]。TFR1和TFR2是TFRC的两种表达亚型，TFR1在人体细胞表面普遍低水平表达，而TFR2在肝细胞中特异性表达 [3]，因此，在一些文章中TFRC和TFR1不做特别区分。

2.2. TFRC的生物学功能

铁作为一种重要的元素，在各种生理和病理过程中都发挥着重要的作用 [13]，包括氧运输、DNA合成、蛋白质功能、细胞呼吸和细胞周期等 [7]。在氧和过氧化氢存在情况下，铁可通过氧化还原循环导致活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS)的产生，而ROS往往会导致氧化应激、脂质过氧化以及DNA损伤等，从而导致基因组不稳定，最终损害细胞活力并促进程序性细胞死亡(Programmed Cell Death, PCD) [14]，铁也因此变得更具有毒性 [15]。铁的代谢主要体现在系统和细胞两个层次，通常情况下它处于一个动态平衡的状态 [1]，铁代谢平衡失调会导致很多疾病的发生，包括血液病、神经退行性疾病、骨质疏松症和各种癌症等 [16] [17]。

TFRC的主要功能是结合转铁蛋白(Transferrin, TF)，通过网格蛋白依赖性的内吞作用介导细胞内的铁摄取，这种配体–受体间的相互作用确保了能量代谢(例如呼吸链中的细胞色素和铁–硫蛋白)所需要的铁离子供应，特别是对于快速增殖的细胞 [18]。同样，细胞内铁缺乏也可以抑制细胞的正常生长，甚至最终导致死亡 [16]。为了让细胞精细地调节铁离子的储存、摄取和释放等过程，从而维持其最佳的细胞内水平，避免过量而引起毒性反应，机体会以多种组织和/或细胞水平的特异性方式来调控TFRC的表达 [19]。

2.3. TFRC在肿瘤发生发展过程中的作用机理

与良性病变细胞或分化细胞系相比，许多恶性细胞系会出现TFRC的表达增加，如甲状腺癌 [20]、胃癌 [21]、肝癌 [22]、前列腺癌 [23]、结肠癌 [6] 等，并与患者的生存、疾病状态和预后相关 [24]，因此，TFRC的高表达可能构成肿瘤细胞的典型生物标志物 [18]。Suzy V. Torti提出，在癌症中，铁代谢的重新编程是肿瘤细胞生存的一个重要方面，另外，通过低氧诱导因子(Hypoxia-Inducible Factor, HIF)和WNT通路的信号转导可能有助于改变癌症中的铁代谢 [1]。Chong Xiao通过生物信息数据分析及沉默TFR1检测ROS水平、细胞活力等，证实了TFRC可通过影响铁的积累调控恶性肿瘤和肿瘤干细胞的干细胞性 [25]。但Stefano Menghini用磁菌株(Magnetospirillum magneum AMB-1)在低氧条件下与人黑色素瘤细胞建立体外共培养体系，测定了TF补充培养基中产生的铁载体，证明了随着TFRC表达增加癌细胞活力反而下降 [26]。此外，Sun等发现癌细胞可以通过TFRC介导的铁竞争驱动肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-Associated Macrophages, TAM)的功能免疫抑制极化，TFRC被证明与肿瘤浸润的M2型巨噬细胞呈正相关，这也为铁代谢和肿瘤免疫之间的联系提供了新的见解 [27]。除此之外，TFRC可能参与的其他作用机制也在不同癌症中的到了论述 [13] [17] [28]。

3. TFRC在妇科肿瘤中研究进展

3.1. TFRC与宫颈癌

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，虽然疫苗的出现使HPV相关的宫颈癌发病率降低，但仍未实现全面接种，针对复杂性及转移性宫颈癌的治疗手段有限且预后不佳 [29]。近年来，关于宫颈癌的研究发现，TFRC在宫颈癌中呈高表达，且分期越晚表达量越多 [30]。Xu等指出宫颈癌中TFRC的高表达与分期(P = 0.015)、肿瘤状态(P = 0.003)和淋巴结(P = 0.01)呈正相关，通过多因素分析显示TFRC是总生存期较差的独立预后变量(P = 0.012)，即TFRC越高，预后越差，并可能通过HIF-1通路来发挥作用(P = 0.045) [4]。Wang等利用公共数据库分析得到TFRC可以作为宫颈癌预后相关的预测性生物标志物之一，主要参与受体-配体活性和JAK-STAT信号通路 [5]。

3.2. TFRC与卵巢癌

卵巢癌是女性生殖器官中最致命的肿瘤，尽管卵巢癌的治疗取得了无可争辩的进展，但仍存在化疗耐药及复发等问题影响治疗效果 [31]。D Basuli等人证实，在卵巢癌中的铁代谢发生了特异性改变，TFR1作为铁的输入者，在卵巢高级别浆液性癌患者的肿瘤组织中表达量增加，而且在卵巢癌肿瘤起始细胞(Tumor Initiation Cells, TICs)的遗传模型中TFR1也是上调的 [32]。Huang等人敲低TFRC验证了它在体内外均能显著抑制卵巢癌细胞(SKOV3和A2780)的增殖和转移，更重要的是，证实了TFRC是通过正向调控AXIN2的表达来发挥作用 [33]。这也为未来进一步研究TFCR在靶向治疗中的作用提供了新的思路。

3.3. TFRC与乳腺癌

在恶性肿瘤中，乳腺癌是女性癌症死亡的主要原因，且发病率最高 [34]。虽然乳腺癌患者的生存率明显提高，但由于晚期转移及放化疗耐药，仍有大量患者死于乳腺癌 [8]。Sara Pizzamiglio用酶联免疫吸附试验(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA)或反相蛋白阵列(Array of Reversed-Phase Proteins, RPPA)等方法，检测了24例正常组织和56例乳腺肿瘤组织中铁相关的20种蛋白的表达，证实了在乳腺癌中TFRC的表达水平升高，并与其增殖状态呈正比 [35]。而YU等在探究雌激素受体(Estrogen Receptors, ER)与TFRC的关系时，发现ER可以抑制TFRC的表达，从而降低了柳氮磺胺吡啶诱导的乳腺癌细胞铁死亡 [36]。

3.4. TFRC与子宫内膜癌

子宫内膜癌是发达国家主要的妇科肿瘤，在我国，随着出生率的下降和肥胖人数的上涨，其发病率显著上升 [37]。然而目前关于TFRC在子宫内膜癌中的研究及报道极少，但GC Kabat等人指出过量的铁摄入或铁储存水平升高可能与子宫内膜癌有关 [38]。因此，TFRC在子宫内膜癌中的表达情况及其可能的作用机制仍需进一步研究。

4. TFRC在妇科肿瘤疾病的诊疗中面临的挑战

以上，我们综述了TFRC在妇科肿瘤发生和发展中的作用，其可能的作用通路和对肿瘤微环境的影响，以及靶向TFRC的癌症治疗的潜力。尽管人们对其进行了大量研究，但仍然存在几个关键问题。首先，TFRC在细胞水平上与其他信号通路或蛋白质相互作用机理尚无定论，这可能是开发基于TFRC的治疗方法的关键；其次，作为铁摄取的重要门户，TFRC在铁死亡中的作用机制及铁死亡对癌症的促进或抑制作用尚不明确；此外，TFRC不同癌症中的表达并不一致，其参与肿瘤进展的机制存在差异。

5. 展望

妇科恶性肿瘤一直是威胁全世界女性健康和安全最大的问题，而针对这类疾病尚无特效药，我们竭力于早发现，提高治疗手段，减少复发，改善预后，而由于TFRC在恶性细胞中的过表达和及其在肿瘤发生发展过程中的中心作用，近些年针对TFRC的抗体一直是人们研究的热点的抗癌靶点，但目前仍无定论，我们相信，随着基因工程的进步，针对TFRC的治疗策略将变得更加明确，更加安全有效，为临床试验奠定良好的基础。

NOTES

^*通讯作者。