迟发型甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症(cblC型)伴软脑膜强化一例

A Case of Delayed Methylmalonic Aciduria Complicated with Hyperhomocysteinemia (cblC Type) and Cerebellar Pia Mater Enhancement

摘要: 甲基丙二酸尿症(MMA)是一种严重的多系统代谢疾病，根据不同致病机制临床分为单纯型甲基丙二酸尿症和合并型MMA两种类型，合并型是MMA合并同型半胱氨酸血症。由于本病极为少见且缺乏特征性症状和影像学特征，临床医生和放射科医生难以准确诊断这种疾病。在这里，我们描述了一例伴有小脑病变的迟发型合并型MMA，且在影像学上表现为极为少见的小脑软脑膜强化。

Abstract: Methylmalonic aciduria (MMA) is a serious multisystem metabolic disease. According to different pathogenic mechanisms, it can be divided into two types: simple methylmalonic aciduria and com-bined MMA. The combined type is MMA combined with homocysteinemia. Because of its rarity and lack of characteristic symptoms and imaging features, clinicians and radiologists have difficulty in accurately diagnosing this disease. Here, we describe a case of late-onset concomitant MMA with cerebellar lesions and an extremely rare cerebellar leptomeningeal enhancement on imaging.

1. 引言

甲基丙二酸尿症是一种严重的多系统代谢疾病，全世界的发病率约在1:48,000~1:250,000，中国发病率在1:3920~1:16,883 [1]。根据不同致病机制临床分为单纯型MMA和合并型MMA两种类型，合并型是MMA合并同型半胱氨酸血症。合并型包括cblC、cblD、cblF、cblJ和cblX 5种亚型，其中cblC型是我国合并型MMA的主要类型 [2]，其由MMACHC (编码甲基丙二酸尿症和同型胱氨酸尿症C型蛋白的基因)突变引起 [3] [4]。合并型MMA的生化标志包括血浆同型半胱氨酸水平升高和甲基丙二酸尿症 [5]，影像学通常表现为幕上白质萎缩，但缺乏特异性。 [2] [6] [7] 由于缺乏特征性症状和影像学特征，临床医生和放射科医生难以准确诊断这种疾病。在这里，我们描述了一例伴有小脑病变的迟发型合并型MMA，且在影像学上表现为极为少见的小脑软脑膜强化。旨在提高对该病影像学及其他学科方面表现的认识。

2. 病例资料

患者，男性，山东临沂人，23岁。患者1个月前出现大喊大叫、烦躁不安，紧张害怕等言行紊乱，遂去当地医院治疗10余日，效果欠佳，后又出现全身发抖，站立不稳，精神淡漠等症状，又去济宁某医院进行电疗，口服药物13天，效果不佳，7天前又因肢体僵硬，意识不清，昏睡症状，木僵状态来我院就诊。患者自发病以来，神志不清，食欲减退，饮水呛咳，大小便失禁，体重减轻约3.5公斤。因患者营养不良，且处于被动姿势，无法完成体格检查。血清同型半胱氨酸水平升高至134.8 μmol/L (正常 < 15.0 μmol/L)。

既往史：患者一般情况良好，无高血压、糖尿病、冠心病和外伤史。

影像学表现：患者CT (图1(a)，图1(b))表现为双侧小脑多发低密度影，第四脑室受压变小，脑沟明显增宽加深，符合脑萎缩表现；MRI显示双侧小脑半球T1WI、T2WI、T2-FLAIR和DWI (图1(c)~(h))呈高信号，(DWI高信号提示细胞毒性水肿可能)，增强扫描(图1(i)~(l))显示小脑软脑膜弥漫性、线性强化，边界不清。

基因检测：内容包括全基因外显子区二代测序(平均测序深度大于100×)和37个线粒体mtDNA二代测序(平均测序深度大于3000×)。基因检测显示患者(图2)杂合突变MMACHC基因——位于染色体chr1——表现为c.217C > T和c.482G > A。因此，该患者被诊断为迟发型钴胺素甲基丙二酸和高胱胺酸尿症(cblC)。我们获得了患者父母的同意，进行了第一代基因测序。患者父亲(图3)和母亲(图4)的基因检测分别显示MMACHC基因杂合突变分别为c.482G > A和c.217C > T。

Figure 1. ((a), (b)): CT showed multiple low-density shadows in bilateral cerebellum, (c)~(h): MRI showed bilateral cerebellar hemisphere T1WI, T2WI, T2-FLAIR and DWI showed high signal, (i)~(l): enhanced scan showed diffuse, linear enhancement of the cerebellar pia mater with ill-defined borders

图1. ((a), (b))：CT表现为双侧小脑多发低密度影，(c)~(h)：MRI显示双侧小脑半球T1WI、T2WI、T2-FLAIR和DWI呈高信号，(i)~(l)：增强扫描显示小脑软脑膜弥漫性、线性强化，边界不清

Figure 2. Patient genetic sequence

图2. 患者基因序列

Figure 3. Genetic sequence of the patient’s father

图3. 患者父亲基因序列

Figure 4. Genetic sequence of the patient’s mother

图4. 患者母亲基因序列

根据患者影像学表现、检验科检查及分子遗传学检验，可诊断为甲基丙二酸尿症和高胱胺酸尿症，cblC型(AR)。

预后：经过一年随访，本例患者主要通过服用维生素B12补充剂联合左旋肉碱和叶酸治疗，现今精神状况恢复良好。

3. 讨论

钴胺素(维生素B12)是一种复杂的有机金属辅助因子，由美国学者Ricks首次提取并命名 [8]，它由细菌合成，不能从植物中获得，需要食用动物产品或补充钴胺素以防止缺乏 [9]。维生素B12参与红细胞的发育和成熟，确保脑细胞有充足的氧气供应，并维持神经纤维的完整性，从而支持正常的脑功能。维生素B12缺乏会导致精神障碍和抑郁症。合并型MMA是一种由维生素B12代谢异常导致的严重的多系统代谢紊乱疾病，其属于常染色体隐性遗传病，由MMACHC基因突变引起 [3] [10] [11]。MMACHC缺陷会导致甲硫氨酸合成酶的辅助因子甲基钴胺素和线粒体甲基丙二酸A的辅酶腺苷钴胺素水平下降。这种突变会导致同型半胱胺转化为甲硫氨酸和甲基丙二酸降解改变，进而导致甲基丙二酸尿症和同型半胱氨酸尿症 [12] [13]。合并型MMA的生化标志物包括血浆和尿液中甲基丙二酸水平升高以及血浆中总同型半胱氨酸水平升高。MMA可分为早发型和迟发型。早发型是指在新生儿期或婴儿早期发病，而迟发型是指青春期或成年期发病，后者占病例的不到20% [14]。精神障碍症状、认知障碍和脊髓病在迟发性疾病患者中很常见 [4]。少数迟发性疾病患者也有弥漫性肺病的报道 [15]。

合并型MMA患者的影像学特征缺乏特异性。影像学通常表现为幕上白质萎缩。本病较多影响顶叶周围白质，但是病变程度各不相同 [6]。相比之下，关于迟发性MMA患者的小脑症状和损害的报告很少见 [11] [16] [17]，而本例患者表现为小脑萎缩并小脑软膜强化目前未见报道。脑膜由分隔颅骨和大脑的三层膜组成，从外膜到内膜分别称为硬脑膜、蛛网膜和软脑膜。软脑膜是唯一紧密粘附在每个脑沟上的脑膜层。脑表面有细小血管穿透，被软脑膜包围，不直接与脑组织接触。在正常情况下，脑膜在普通MRI扫描中是不可见的。然而，在对比增强MRI扫描中，50%的正常人群可见硬脑膜增强 [18]，而软脑膜未增强 [19]。软脑膜增强通常与转移(脑膜癌)和细菌、病毒、或真菌性脑膜炎有关 [20]。在本例患者中，软脑膜的增强主要表现为细小的线性增强，可能是由于酸中毒单独或合并细菌性或病毒性脑膜炎引起的血脑屏障损伤。

MMA是可治疗的遗传代谢疾病，需要及时肠外补充维生素B12以及左旋肉碱、叶酸和甜菜碱 [16]。由于症状种类繁多，迟发性MMA缺陷难以识别，早期诊断对于指导患者管理和康复至关重要。有急性神经系统症状和高同型半胱氨酸血症的年轻患者应高度怀疑MMA。该病例表现为脑实质改变和脑膜异常，提示当患者被诊断为MMA时，应监测可能的脑膜病变。但是，本报告仅基于一个案例。未来需要进行更大样本量的研究，以提高对这种罕见伴小脑软脑膜强化的MMA的认识与理解。