红景天苷控制近视进展作用可行性分析

Feasibility of Salidroside in Controlling Myopia Progression

摘要: 红景天苷是从景天科植物大株红景天的干燥根及根茎或干燥全草中提取出的一种化合物，在多种神经系统疾病中如阿尔茨海默病、帕金森病、重度抑郁症、创伤性颅脑损伤及缺血性脑损伤等，呼吸系统疾病如肺动脉高压、肺组织纤维化、慢性阻塞性肺疾病等均有大量研究使用，在护肝、抗肿瘤、抗病毒等方面也有一定应用。最新研究提示巩膜缺氧重塑、视网膜多巴胺含量和脉络膜血流在近视的进展中发挥重要作用。红景天苷具有抗缺氧、抗氧化应激、抗炎及抑制凋亡等药理活性，通过研究其对脉络膜视网膜缺氧诱导因子1α (hypoxia-inducing factor, HIF-1α)、多巴胺(dopamine, DA)含量的影响，可能为近视进展的控制带来新的选择。

Abstract: Salidroside is a compound extracted from the dried roots, rhizomes or dried whole plants of Rhodi-ola rosea, which has been widely used in a variety of neurological diseases such as Alzheimer’s dis-ease, Parkinson’s disease, major depression, traumatic brain injury and ischemic brain injury, res-piratory diseases such as pulmonary hypertension, pulmonary fibrosis, and chronic obstructive pulmonary disease, and has also been used in liver protection, anti-tumor, and antiviral aspects. Recent studies suggest that scleral hypoxic remodeling, retinal dopamine content, and choroidal blood flow play an important role in the progression of myopia. Salidroside has pharmacological ac-tivities such as anti-hypoxia, anti-oxidative stress, anti-inflammation and inhibition of apoptosis. By studying the effect of salidroside on hypoxia-inducing factor 1α (HIF-1α) and dopamine (DA) content in choroid and retina, it brings new options for the control of myopia progression.

1. 引言

近视作为一种最常见的屈光不正类型，是指眼在调节放松状态下，外界平行光线经眼屈光系统折射后聚焦在视网膜前，导致远视力的下降。近年来近视发病率不断上升，到2050年，预计全球分别有近5亿和1亿人可能受到近视和高度近视的影响 [1] [2] 。高度近视可增加潜在致盲眼病如青光眼、白内障、视网膜脱离和后巩膜葡萄肿的风险 [3] [4] [5] 。因此，作为世界范围内最常见的屈光不正，近视的预防和控制一直是眼科研究中的重点课题 [6] ，寻找新的抑制近视发生发展进程的防控方式成为目前的研究热点。

2. 近视的机制

目前近视已成为一个全球性的公共卫生问题。但是，近视发病的确切机制尚未明确。目前研究提示巩膜缺氧重塑、视网膜多巴胺含量和脉络膜血流在近视的进展中发挥重要作用。

2.1. 与巩膜缺氧重塑有关

巩膜组织是近视发生的重要效应器，近视造成的眼轴过度延伸以及细胞外基质(extracellular matrix, ECM)重塑，可导致巩膜强度和厚度下降 [7] 。巩膜组织缺氧是近视发生中巩膜重塑的主要触发因素。近视进展过程中，巩膜缺氧激活HIF-1α信号通路，进而通过调节肌动蛋白肌骨架通路促进巩膜肌成纤维细胞转分化，通过ECM受体相互作用途径促进ECM重塑，促进近视的发育。

HIF-1是一种具有转录活性的核蛋白，具有相当广泛的靶基因谱 [8] ，其中包括与缺氧适应、炎症发展及肿瘤生长等相关的近100种靶基因。当其与靶基因结合后，通过转录和转录后调控参与多种细胞功能，包括增殖、分化、迁移和凋亡，在心脑血管疾病(冠心病、高血压、代谢综合征、动脉粥样硬化)、自身免疫性疾病(类风湿关节炎、炎症性肠病)、神经退行性疾病(阿尔茨海默、帕金森、年龄相关性黄斑变性)、和呼吸系统疾病(哮喘、慢性阻塞性肺疾病、急性肺损伤、囊性纤维化)的发展中起重要作用。HIF-1是一种异源二聚体，主要由120 kD的HIF-1α和91~94 kD的HIF-1β两个亚单位组成。HIF-1β亚基在细胞内稳定表达，起结构性作用；HIF-1α基因定位于人的14号染色体q21~24区，受缺氧信号的调控，是HIF-1的活性亚基。作为活性亚基的HIF-1α，由826个氨基酸构成，其两个末端是感受缺氧信号的活性调控区域，即TAD-C和TAD-N；这些结构域都是缺氧诱导蛋白稳定、核定位和转录激活的调节域，其中TAD-C发挥精细调整作用，在有氧条件下能够特异性地定位于细胞核内的核定位信号簇，TAD-N为激活转录所必需，可介导α亚基与β亚基结合形成二聚体并与启动子上的缺氧反应元件结合来激活靶基因 [9] ，可见HIF-1α亚基受缺氧调控并调节HIF-1的活性。

目前研究认为，近视的发展是通过HIF-1α信号通路的激活来启动的。全基因组关联研究和连锁分析显示，近三分之一的人类近视风险基因与HIF-1α信号通路中的基因相互作用。在超高近视(屈光 < −10.00D)个体中，HIF-1α信号通路显著富集。利用人巩膜成纤维细胞，沉默富集通路的蛋白–蛋白相互作用网络中的关键节点基因，可以拮抗缺氧诱导的肌成纤维细胞转分化的增加。此外，实验性近视能选择性地诱导豚鼠近视巩膜中HIF-1α的上调，而抗缺氧药物能下调HIF-1α的表达，减缓实验性近视的进展，而不影响豚鼠的正常眼部生长。可以认为近视的发展是通过HIF-1α信号通路的激活来启动的。在实验性近视模型中，HIF-1α信号通路的激活可以由环境应激触发，而在人类中，基因改变也可以导致近视 [10] 。

2.2. 与视网膜多巴胺含量有关

近视引起的异常视觉刺激由视网膜神经元接收并产生信号，经视网膜色素上皮 [11] 和脉络膜转导至巩膜，引起巩膜重塑、眼轴延长 [12] 。然而信号具体如何从视网膜转导至巩膜尚不明确，研究发现TGF-β/Smad、JAK/STAT、视黄酸、PPAR、Wnt/β-catenin、DA、乙酰胆碱受体和GABA等信号通路在信号转导中具有重要作用，随着临床和基础研究不断深入，视网膜DA含量在近视发生发展中的作用受到广泛关注。

DA是一种神经递质，由酪氨酸经酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase, TH)转化为左旋多巴(levodopa, L-DOPA)，再经左旋多巴脱羧酶的作用转化而成，细胞质中的DA由囊泡单胺转运体转运至突触小泡，释放后与DA受体结合启动信号转导。DA是视网膜中重要的神经活性物质之一，主要在水平细胞、无长突细胞和内网状层间细胞中合成和代谢。DA的合成和代谢具有光依赖性，受周围环境亮度、时间和空间的影响。作为视网膜中光调节释放的神经递质，DA可提高日间视网膜功能。DA含量与近视高度相关，动物实验研究发现，近视诱导期间视网膜DA及其主要代谢产物3,4-二羟基苯乙酸(3,4-dihydroxy-phenylaceticacid, DOPAC)的含量明显降低，在恢复期这些物质的含量又会升高至正常水平，其变化规律与近视转归程度高度一致。DA受体根据激活后对腺苷酸环化酶(AC)的作用不同分为两个家族，即D1类(D1, D5)受体，可激活AC，继而增加第二信使环磷腺苷酸(cyclic adenosinemonophosphate, cAMP)；D2类(D2, D3, D4)受体可抑制AC活性，减少cAMP。目前研究显示，D1和D2受体具有相互拮抗、共同平衡调节眼球屈光状态发育的作用 [13] 。DA信号在眼发育中起着重要作用，这一假设得到了各种研究的支持 [14] [15] 。向玻璃体内注射DA受体激动剂可以抑制实验性近视的发展 [16] 。在D2受体基因敲除小鼠模型的研究结果也支持DA的减少与形觉剥夺性近视之间存在联系。具体来说，DA受体是神经活性配体–受体相互作用途径 [17] 的潜在靶点。此外，安非他明成瘾途径可以反过来调节DA释放 [18] ，从而调节眼部生长。

2.3. 与脉络膜血流及厚度有关

近视引起的异常视觉信号由视网膜接收后经信号通路转导，使巩膜组织缺氧和营养供应减少，缺氧诱导因子1α (hypoxia-inducing factor, HIF-1α)等因子表达增加，引起巩膜重塑及眼轴延长。多巴胺(dopamine, DA)是一种参与视网膜视觉信息传递的神经递质，主要由视网膜无长突细胞分泌，其合成和代谢受到光照强度影响。光照越强DA生成和释放量越多，与近视转归情况呈线性相关。脉络膜位于视网膜和巩膜间，在视网膜至巩膜的视觉信号传导中起重要作用。脉络膜血流可能对脉络膜厚度的变化产生影响，临床研究显示，高度近视眼的脉络膜厚度减小且脉络膜血流减少，提示脉络膜血流减少在巩膜缺氧及近视形成过程中发挥重要作用。Jost B. Jonas的研究显示，眼轴延长性近视与后极部巩膜和脉络膜变薄、赤道部视网膜和视网膜色素上皮层变薄有关，而Bruch’s膜厚度与眼轴长度无关 [19] 。

3. 红景天苷药理作用

红景天苷是从景天科植物大株红景天的干燥根及根茎或干燥全草中提取的一种化合物，具有抗缺氧、抗氧化应激、抗炎及抑制凋亡等药理活性，能治疗神经系统疾病(阿尔茨海默病、帕金森病、重度抑郁症、创伤性颅脑损伤及缺血性脑损伤等)，呼吸系统疾病(肺动脉高压、肺组织纤维化、慢性阻塞性肺疾病等)，在护肝、抗肿瘤、抗病毒等方面也有一定应用。主要涉及PI3K/Akt/NF-κB、PI3K/Akt/Nrf2/HO-1、SIRT1/NF-κB、cAMP/PKA/CREB、NOX2/ROS/MAPKs及自噬等通路。但目前对红景天苷在的体内的作用机制仍需进一步深入研究。

4. 红景天苷抗缺氧机制的研究与应用

红景天苷有关抗缺氧机制的研究主要集中在心血管系统、神经系统和肿瘤等方面，目前研究认为PI3K/Akt/NF-κB [20] 通路发挥重要作用。

4.1. 在心血管系统疾病中的应用

高原红细胞增多症(HAPC)临床上采用红景天复方制剂多血康治疗，疗效确切。在大鼠HAPC模型中也证实了红景天苷复方制剂多血康的有效性，其作用机制可能与下调EPO、HIF-1α表达有关。通过下调PC12细胞中HIF-1α和REDD1的蛋白水平来减弱缺氧诱导的mTOR信号通路的抑制 [21] 。红景天苷通过对缺氧诱导的心肌细胞坏死和凋亡也具有保护作用 [22] [23] 。

4.2. 在神经系统疾病中的应用

在缺氧条件下，红景天苷预处理降低了HIF-1蛋白水平，减轻淀粉样前体蛋白的异常加工，为阿尔茨海默病(AD)的预防和治疗提供了新的思路 [24] 。在转基因果蝇的阿尔茨海默病模型中，红景天苷可以激活PI3K/Akt信号通路；在大鼠模型中可促进受损海马神经元的再生，保护神经干细胞，清除细胞内活性氧(ROS)，进而调控细胞的增殖和分化、抑制神经元细胞凋亡。

4.3. 在肿瘤疾病中的应用

红景天苷通过抑制HIF-1α信号通路，显著提高了对铂类药物的敏感性，可改善原发性肝癌患者的化疗疗效 [25] 。红景天苷是一种新型的胰腺癌治疗药物，下调HIF1α是其潜在机制 [26] 。红景天苷对胰腺癌的治疗效果与积极的生活方式干预对正常生理功能和抗癌的作用效果类似。红景天苷的独特药理特性在癌症预防特别是膀胱癌方向值得进一步研究 [27] 。

4.4. 在其他系统疾病中的应用

红景天苷预处理可显著减轻缺氧诱导的细胞活力的丧失，并在缺氧条件下下调HIF-1α蛋白的表达，诱导海绵体平滑肌细胞内Ca²⁺的释放增强，证明其对缺氧诱导海绵体平滑肌细胞损伤的保护作用 [28] 。组织病理学和免疫组化分析显示，红景天苷可以减少肝组织中坏死区域的出现，以及caspase-3和HIF-1α的表达，通过防止或减轻细胞内谷胱甘肽(GSH)的消耗和氧化损伤来保护肝组织免受氧化损伤，提示红景天苷可能是对乙酰氨基酚诱导的肝毒性的潜在解毒剂 [29] 。红景天苷主要通过PI3K/Akt通路抑制HIF-1α的表达，为改善局灶性节段性肾小球硬化提供了希望 [30] 。

5. 红景天苷对多巴胺能神经元的作用与研究

红景天苷既能刺激间充质干细胞分化为DA能神经元，还可通过减轻细胞内的氧化应激反应、抑制细胞凋亡来保护神经元细胞。帕金森病(PD)作为一种中枢神经系统退行性疾病，其主要特点为脑黑质致密部的DA能神经元功能下降。在PD疾病的发展过程中，神经细胞中氧化与抗氧化平衡被打破，大量ROS生成，并引起内质网应激反应、细胞内Ca²⁺超载，进一步诱导细胞凋亡 [31] 。红景天及其活性化合物对这一进程具有改善作用。体外研究证实，红景天苷可减轻细胞内的氧化应激反应，抑制细胞凋亡及减少内质网应激(ER)反应，从而保护神经元细胞，还可刺激大鼠间充质干细胞分化为DA能神经元。红景天苷明显减轻小鼠运动失调症状，改善行为学异常行为，减轻小鼠中脑黑质TH和DAT神经元损伤数量而保护DA能神经元，红景天苷可能通过DJ-1/Akt通路发挥对MPTP诱导的小鼠模型的神经保护作用。

6. 红景天苷抗炎机制的研究与应用

在抗炎作用中，红景天苷对HIF-1α的改变不同于抗缺氧机制。Guo, Q等人的研究显示红景天苷可以同时增强血管生成和成骨生成 [32] ，与HIF-1α信号通路的激活有关 [33] ，证明红景天苷是促进骨骼再生、加速骨折愈合的一种潜在的治疗方法 [34] 。红景天苷通过上调HIF-1α的表达还可改善血糖诱导的大鼠肾小球内皮细胞损伤，提示红景天苷可能有利于糖尿病肾病后续的治疗 [35] 。在大鼠局灶性脑缺血后，红景天苷通过PI3K/Akt/HIF信号通路，诱导生成HIFα亚基，发挥抗炎作用 [36] 。

7. 抑制近视进展药物的研究方向

研究显示，户外活动能有效减少近视的发生，但对减缓近视性屈光不正的进展无效。其他能有效的控制近视进展的方法包括角膜塑形术、配戴软性双焦点角膜接触镜和使用抗胆碱药物阿托品等。然而，迄今为止，尚无具有足够的安全性和临床可接受性的方法能有效的预防和控制近视。

目前研究证实，缺氧是近视发生发展的遗传和环境相互作用的关键调控因子。缺氧在巩膜ECM重塑和近视发展过程中的重要作用，提示了通过改善缺氧来控制近视进展的可行性。巩膜缺氧是近视发生的重要成因之一，且为眼球各组织间的影响通路提供了新的线索 [37] ，因此抗缺氧药物也可成为新一代预防或延缓近视药物的代表。DA含量与近视高度相关，动物实验研究发现，近视诱导期间脉络膜视网膜DA及其主要代谢产物DOPAC的含量明显降低，在恢复期这些物质的含量又会升高至正常水平，其变化规律与近视转归程度高度一致。因此，维持DA的水平以及D1和D2受体的平衡，可能是防治近视眼的关键之一；而针对DA及其D1或D2受体的药物，可能是预防和控制近视眼的有效选择 [38] 。

8. 结语

我们接下来通过研究红景天苷对抗缺氧信号通路HIF-1α因子和脉络膜视网膜中DA表达的影响，来探索透镜诱导型近视的发病机制，并为近视的预防和控制提供新的思路和方法，有利于提高近视的防控效果，减缓巩膜缺氧重塑及眼轴伸长，改善患者的视觉质量。红景天苷是一种价格便宜的传统中药，若能证实红景天苷对近视进展的抑制作用及其作用机制，可以为近视患者带来新的辅助防控手段，并减轻患者的经济负担，提高社会经济效益。

基金项目

临沂市人民医院研究生培养基金项目(项目编号：YJS2022051)。