糖尿病肾病蛋白尿的治疗研究进展

Research Progress in Treatment of Diabetic Proteinuria

摘要: 糖尿病肾脏疾病(Diabetic Kidney Disease, DKD)是由糖尿病引起的慢性肾脏病，以进展性的蛋白尿和(或)肾小球滤过率下降为主要临床特征。蛋白尿有效的控制与DKD患者的预后关系密切。本文就该病的流行病学、危害、相关药物研究进展等方面进行了综述。

Abstract: Diabetic Kidney Disease is chronic kidney disease caused by diabetes, with progressive proteinuria and decreased glomerular filtration rate as the main clinical features. Effective control of pro-teinuria is closely related to the prognosis of patients with DKD. In this paper, the epidemiology, hazard and research progress of related drugs were reviewed.

1. 引言

随着人口老龄化和生活方式的改变，全球2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM)的患病率正在不断上升，糖尿病肾脏疾病(Diabetic Kidney Disease, DKD)是由糖尿病引起的慢性肾脏病，发病率也在不断上升 [1]。蛋白尿是DKD的重要临床特征，大量蛋白尿也是T2DM患者发生心血管和肾脏事件的独立危险因素。DKD患者蛋白尿有效的控制与该病预后关系密切，基于此重要性，2021年中华医学会肾脏病专业委员会制定《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》就DKD蛋白尿控制撰写了专门章节 [2]。本文就蛋白尿对肾脏病进展相关发病机制，流行病学、控制DKD蛋白尿的意义，控制蛋白尿药物相关研究等内容进行了综述。

2. 糖尿病肾病相关流行病学

2019年IDF统计，中国糖尿病患病率位居全球首位 [3]，相关数据显示，我国住院患者中糖尿病相关慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease, CKD)发病趋势逐年上升，从2011年起，糖尿病相关的CKD已超过肾小球肾炎，成为中国CKD患者住院的首要原因 [4]。DKD是导致糖尿病患者死亡的主要原因 [5]，也是导致全球终末期肾病(End-stage Renal Disease, ESRD)发病率大幅增加的主要原因 [6]。

DKD是DM患者常见的微血管并发症，以进展性的蛋白尿和(或)肾小球滤过率下降为主要临床特征 [7]。其主要临床指征为肾小球滤过率(estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR) < 60 ml/min/1.73m²和(或) UACR > 30 mg/g 持续超过3个月 [8]。文献报道，我国DKD患病率为12％，蛋白尿发生率为25.2% [9]。一项来自超过20,000例1型糖尿病患者的临床数据显示，诊断糖尿病后数年，蛋白尿发生率为19.5% [10]。蛋白尿在DKD中的高发病率，值得临床医生重视，需要加强该指标的管理。

3. 糖尿病肾病蛋白尿的危害及机制和控制获益

研究表明，蛋白尿是T2DM患者肾纤维化的早期标志，在T2DM患者和基线时保留GFR的DKD患者中，蛋白尿的增加反映了早期结构病变的进展，而早期GFR的下降不能准确反映这些病变 [11]。蛋白尿是诊断早期或轻度肾脏损害的敏感指标 [12]。

蛋白尿阳性患者，肾病进展和发生ESRD的风险显著增加。尿蛋白增高可加速肾功能恶化及增加心血管事件风险，尿蛋白增高与终末期肾病及心血管风险有明显相关性：与尿蛋白/肌酐(UACR) 5 mg/g相比，随着UACR增高，ESRD、心血管死亡及心衰风险均直线上升 [13]。ADVANCE研究纳入了10,640例糖尿病患者，该研究中，基线时UACR > 300 mg/g或eGFR < 60 ml/min/1.73m²的患者发生心血管事件风险升高3.2倍，肾脏事件风险升高22.2倍。大量蛋白尿和低eGFR是T2DM患者发生心血管和肾脏事件的独立危险因素 [14]。意大利一项纳入15,773名T2DM患者的研究显示，随着蛋白尿增加和eGFR下降，T2DM患者的死亡风险显著升高，并随着蛋白尿增加呈线性上升 [15]。最近一项纳入2536名糖尿病患者的研究显示，患者蛋白尿与1.75倍高的心血管事件风险独立相关 [16]。临床研究数据分析表明，治疗过程中，随着蛋白尿下降，发生ESRD的风险降低。一项纳入了21项随机对照临床研究的荟萃分析，包括78,342例患者，4,183次ESRD事件，结果显示，蛋白尿每降低30%，ESRD风险降低23.7% [17]。基线蛋白尿水平与DKD患者预后相关，蛋白尿的有效控制与其预后也关系密切。积极控制尿蛋白对延缓肾脏疾病进展、降低心血管疾病风险至关重要，因此，尽可能降低DKD患者尿蛋白水平是治疗的关键目标，关乎患者预后，意义重大。

4. 控制蛋白尿相关药物研究进展

4.1. 肾素血管紧张素醛固酮系统阻滞剂

肾脏高滤过是DKD发展的危险因素。肾素血管紧张素醛固酮系统阻滞剂(Renin angiotensin aldosterone system blocker, RAAS)阻滞剂在减少蛋白尿方面的贡献，已有诸多循证医学证据。RAAS阻滞剂保护肾脏的主要机制，是该类药物能降低全身血压、舒张肾小球出球小动脉、降低肾小球内压，改善肾脏高灌注 [18]。RAAS阻滞剂还能改善肾小球血流动力学，降低血管紧张素II和醛固酮非血流动力学作用，如纤维化和血管内皮功能不全，进而减少蛋白尿，延缓CKD进展 [19]。

RENAAL研究共纳入1513名DKD患者，比较了RAAS阻滞剂氯沙坦(50~100 mg, qd)与安慰剂治疗DKD患者的效果，观察时间约3.4年。该研究发现，与安慰剂相比，氯沙坦组血肌酐加倍的风险降低25%，蛋白尿水平下降35%，ESRD进展风险降低28% [20]。Coleman等一项纳入17项随机对照试验的荟萃分析显示了类似的结果，RAAS阻滞剂治疗使患者进展至ESRD的风险降低21%，蛋白尿水平进展的概率降低51%。RAAS阻滞剂能降低糖尿病患者进展为ESRD的风险，并延缓蛋白尿的进展 [21]。正因为如此，对于出现蛋白尿的糖尿病患者，为延缓CKD进展，ACEI/ARB为首选方案。2020年KDIGO指南指出：有糖尿病、高血压和蛋白尿的患者建议使用RAAS阻滞剂，并调整至可耐受的最高剂量(1B) [22]，2021年相关指南再次对此进行了推荐 [23]。

4.2. 优化RAAS阻滞剂控制DKD蛋白尿

4.2.1. RAAS阻滞剂联合限盐

研究证实，饮食中的钠限制可以降低血压和蛋白尿，并增强RAAS阻滞剂的治疗效果 [24]。一项纳入45名蛋白尿患者的随机对照研究，联合使用低钠或常规钠饮食。结果显示，使用RAAS阻滞剂治疗期间，中度饮食钠限制显著降低了残余蛋白尿 [24]。指南也对低钠饮食进行了推荐，建议DKD患者摄入钠应少于5.0 g/d [2]，因此，临床应鼓励CKD合并蛋白尿患者适度饮食忌盐，以更好发挥RAAS阻滞剂的作用。

4.2.2. RAAS阻滞剂联合利尿剂

利尿剂对DKD水肿患者，有改善临床症状，减轻水钠负荷的作用，近年研究认为RAAS阻滞剂联合利尿剂可更有效降低DKD患者蛋白尿。一项纳入102例有高血压和蛋白尿的CKD患者的多中心研究，随机分配接受氯沙坦单用或与氢氯噻嗪联合用药，治疗12个月后，联合治疗组的ACR的下降幅度明显大于单一疗法组，氯沙坦联合氢氯噻嗪能更好地降低蛋白尿 [25]。另一项纳入24项研究的荟萃分析显示，ARB联合利尿剂治疗1年后，CKD患者蛋白尿显著减少，且治疗后eGFR和肌酐水平无明显恶化 [18]。对于正在接受RAAS阻滞剂治疗的CKD患者，添加利尿剂是一种有效治疗方法，因此，临床对于水钠负荷重的患者，可以尝试该联合治疗。

4.2.3. RAAS阻滞剂联合盐皮质激素拮抗剂

1) 与螺内酯的联合

文献报道，使用ACEI抑制RAAS时可出现逃逸现象，加用盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)可进一步抑制RAAS，加强其降尿蛋白的效果，同时保护心功能 [26]。目前我国常用的MRA主要为螺内酯，可以降低肾小球内高压及抑制肾脏纤维化，以保护肾功能。一项临床研究纳入52例DKD患者，在RAAS阻滞剂方案中加入螺内酯，8周时蛋白尿较基线值减少33%，与对照组相比，血压明显控制，延缓eGFR降低 [27]。而一项研究纳入209例正常蛋白尿的2型糖尿病患者，结果显示，螺内酯组有13%出现高钾血症 [28]。螺内酯可能通过减轻肾脏内盐和水潴留以及降低血清醛固酮水平发挥作用，降低CKD患者的蛋白尿，延缓肾脏进展，但由于其引发血钾水平升高等副作用，临床应用时需要密切监测相关指标。

2) RAAS阻滞剂与非奈利酮联合

非奈利酮是一种新型MRA，通过高选择性阻断盐皮质激素受体发挥抑制肾脏炎症反应及抗纤维化的肾保护作用，与螺内酯相比，具有更高的受体选择性。Mavrakanas等研究显示，在DKD患者中，RAAS阻滞剂和非奈利酮联合治疗能有效降低蛋白尿，但会增加高钾血症风险 [29]。art-DN研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验，纳入1,501名T2DM合并蛋白尿患者，在RAAS阻滞剂治疗方案中加入非奈利酮，结果显示，非奈利酮7.5、10、15和20 mg/d组患者蛋白尿水平显著降低，同时，该组人群的心血管和肾脏结局改善，在10 mg和20 mg/d组中，第90天时分别有46%和62.5%的患者的ACR下降 ≥ 30%，在副作用方面，非奈利酮7.5、15和20 mg/d组高钾血症的发生率分别为2.1%、3.2%和1.7% [30]。FIDELIO-DKD研究也显示了类似结果，该研究纳入5000多例糖尿病合并蛋白尿的患者，结果显示，使用非奈利酮的患者，原发肾脏不良结局的风险降低20% [31]。近期一项纳入5734例CKD和T2DM患者接受非奈利酮或安慰剂治疗的随机双盲对照研究显示，非奈利酮组17.8%的患者和安慰剂组21.1%的患者发生肾脏疾病进展，非奈利酮可显著降低T2DM患者CKD进展的风险 [32]。我国指南明确指出，非奈利酮可与ACEI/ARB联合应用降低DKD患者的尿蛋白水平(B) [2]。

4.2.4. ACEI与ARB联合

ACEI和ARB联合使用双重RAAS阻断有明显优势，单用替米沙坦及与雷米普利联合使用的全球终点试验中，双重RAAS阻断使蛋白尿减少7% [33]。然而，一项纳入1448名T2DM患者的研究显示，在氯沙坦中加入赖诺普利，由于联合治疗组中高钾血症和急性肾损伤增加，研究提前停止 [34]。ACEI与ARB联合治疗会增加严重副作用的发生风险，主要是高钾血症和急性肾损伤，因此该联合方案目前不推荐用于DKD患者，这在新指南中进行了明确界定 [2] [22]。

4.2.5. 沙库巴曲缬沙坦(ARNI)

沙库巴曲缬沙坦是血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)，是沙库巴曲和缬沙坦两种成分以1:1摩尔比例结合而成的一种新型单一共晶体。沙库巴曲是脑啡肽酶抑制剂，可以使内源性利钠肽长久发挥利钠利水，心肾等靶器官保护，而其中的缬沙坦，除了ARB本身的功效，可拮抗沙库巴曲引起的RAAS系统的激活，以最大限度发挥利钠肽效应和器官保护作用 [35] [36]。更重要的是，ARNI可平衡有效滤过压、改善eGFR，降低蛋白尿 [37] [38]。UK HARP-III研究纳入414例eGFR范围在20~60 mL/min/1.73m²的CKD患者，结果表明，ARNI治疗6个月，较厄贝沙坦进一步降低ACR 15%，但仅第6个月降低ACR明显，其他时间及整个研究平均ACR，与厄贝沙坦无差异 [39]，该药在DKD中的应用，有待更多循证医学证据的出现。

4.3. SGLT-2抑制剂

SGLT2抑制剂可减少近端小管钠和葡萄糖的重吸收，使管球反馈信号正常化并减轻高滤过现象，改善高血压、降尿酸及减重，延缓CKD进展，对DKD患者具有肾脏保护作用 [40]。

EMPA-REG OUTCOME是一项关于使用SGLT-2i对T2DM患者心血管结局影响的研究，该研究发现恩格列净可降低主要心血管终点事件，并可使大量蛋白尿的相对风险降低38% [41]。CANVAS研究也是以心血管死亡、非致死性心梗和卒中作为主要复合终点。结果显示，卡格列净组的心血管病总体风险降低14%，该研究同时纳入大量eGFR 30~60 ml/min/1.73m²的患者，卡格列净治疗6年期间，发现该药可持续降低患者的蛋白尿，使蛋白尿进展风险降低27% [42]。此外，DECLARE-TIMI 58试验发现，达格列净显著降低了心血管以及肾脏复合风险 [43]。随之，卡格列净做了CREDENCE研究，这是一项纳入4401名eGFR为30~90 ml/min1.73m²并伴有大量蛋白尿(UACR为300~5000 mg/g)的T2DM患者的研究，使用卡格列净的同时联合RAAS阻滞剂治疗，结果显示，卡格列净可使进展为ESRD、血肌酐增加或心肾相关死亡风险降低30% [44]，该结果为里程碑研究，为SGLT-2i在DKD领域使用奠定了良好基础。近期发表的DAPA-CKD进一步验证了上述SGLT-2i对肾脏硬终点保护的作用。该研究分配了4304名CKD患者接受达格列净或安慰剂治疗，结果显示，达格列净组的eGFR持续下降至少降低50%，进展为ESRD或因肾脏事件死亡的风险显著降低 [45]。正因为SGLT-2i强有力的循证医学证据，各大指南均推荐糖尿病合并CKD患者优先选择该类药物，2020年KDIGO指南将SGLT2i与RAAS阻滞剂列为同等推荐地位 [22]。我国最近的指南也指出SGLT2i在DKD患者中具有减少蛋白尿的作用(A) [2]。

4.4. GLP-1RA

胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)是一种基于肠促胰素机制的新型降糖药，能够改善糖尿病患者胰岛β细胞功能，增加胰岛素分泌，降低血糖，改善DKD患者的肾脏预后。一项涉及T2DM和蛋白尿患者的随机研究显示，GLP-1RA可通过降低炎症反应和氧化应激水平，从而改善DKD蛋白尿，延缓肾脏病进展 [46]。

Mann等一项由9340名DKD患者参与的研究，将GLP-1RA利拉鲁肽与安慰剂进行比较，结果发现利拉鲁肽能显著减少患者蛋白尿水平，降低肾脏事件风险达22%，同时降低死亡风险 [47]。此外，一项纳入9901名T2DM患者参与的随机对照试验显示了类似结果，与安慰剂相比，GLP-1RA度拉糖肽能使复合肾脏终点风险降低15%，其中大量蛋白尿、eGFR持续下降的发生风险均显著下降 [48]，能显著降低肾脏结局。故GLP-1RA的应用，给DKD患者的治疗提供了另一个新的手段。

4.5. 活性维生素D

维生素D及其类似物作为一种类固醇激素，能调节钙平衡和骨代谢，具有协调神经肌肉、调节免疫功能及细胞增殖和分化等多种生物学作用，在CKD患者中应用广泛。研究发现，活性维生素D及其类似物能减少蛋白尿、延缓肾功能进展和降低ESRD患者的死亡率 [49]。活性维生素D能通过负性调节RAAS系统、抑制肾小管间质纤维化、保护足细胞、抗系膜细胞增生、抑制肾素基因表达，从而降低蛋白尿，最终降低DKD患者进展为尿毒症的风险 [50]。

一项纳入六项RCT，共688例CKD患者的数据汇总发现，在标准治疗(ACEI或ARB治疗)基础上加用维生素D复合物治疗6个月，蛋白尿减少16%，而仅接受标准治疗的患者蛋白尿仅减少6% [51]。维生素D类似物帕立骨化醇降低蛋白尿的作用也有研究进行了观察，一项纳入45名蛋白尿患者的随机对照研究中，患者使用RAAS阻滞剂，并接受帕立骨化醇或安慰剂治疗，结果显示，帕立骨化醇可进一步减少蛋白尿 [24]。然而，VITAL-DKD研究结果不支持在T2DM患者中使用维生素D来保护肾功能，该研究包括1312例T2DM患者，随访5年，得出较为明确的结论：维生素D水平的纵向变化与eGFR的变化之间没有关联，对于T2DM患者，常规补充维生素D并不能降低CKD的发病率或减慢eGFR的下降 [52]。但此项研究的患者维生素D基线水平几乎是正常的，补充维生素D可能对血液中维生素D浓度较低或已存在肾脏受损的患者有益处。该类药物对DKD患者蛋白尿的作用值得进一步研究。

4.6. 中药治疗蛋白尿

中药能够通过改善肾脏血流动力学, 清除氧自由基、控制炎症等 [53] 控制DKD患者的蛋白尿。我国一项纳入90例CKD蛋白尿患者，分为西药组和中药组。在控制代谢性因素的基础治疗上，西药组使用氯沙坦，中药组使用中医辨证治疗，结果显示，中药组蛋白尿水平明显低于西药组 [54]。

雷公藤及其提取物治疗DKD患者蛋白尿已有较长历史，雷公藤通过其抗炎、抗氧化、抗纤维化和抗肾小球硬化的作用，平衡T淋巴细胞，调节巨噬细胞浸润，调节细胞内信号通路，进而治疗DKD [55]。一项纳入103项RCT的荟萃分析显示，雷公藤可明显降低DKD患者的蛋白尿，使疾病进展的相对风险降低31% [56]。Lengnan等一项前瞻性RCT纳入了70名DKD患者，并以1:1的比例将其随机分为两组：接受ARB或联合雷公藤治疗，结果显示，ARB联合雷公藤对降低DKD的蛋白尿水平更有效 [57]。因此，雷公藤治疗及其提取物对DKD患者减少蛋白排泄和延缓CKD进展的作用，需要进一步关注，并获取更多循证医学证据。

对DKD患者，通过病证结合，虚实辨证，分期论治，辩症状、辩指标来选择不同的治疗方案，可加用黄芪、丹参、冬虫夏草等单味中药，以及黄葵胶囊、益肾化湿颗粒等中成药，国内指南对此做出了明确的推荐 [58]。

5. 对于新药相关指南推荐

针对糖尿病合并CKD患者，中国专家共识推荐RAAS阻滞剂是一线治疗药物，尤其是同时合并UACR ≥ 300 mg/g的糖尿病患者，但不推荐RAAS系统多重阻断 [59]。同样，2020年KDIGO指南建议，对于糖尿病合并CKD患者，RAAS阻滞剂是首选的肾脏保护药物，能够延缓CKD进展。该指南也指出：在使用RAAS阻滞剂2~4周内监测血压、肌酐和血钾。减药/停药的要点为：肌酐增加30%，无法控制的高钾或eGFR < 15 ml/min/1.73m²，避免ACEI与ARB联合使用 [22]。

为了延缓CKD进展以及减少心血管事件，指南推荐糖尿病合并CKD患者使用SGLT-2i，同时SGLT-2i的应用与RAAS阻滞剂是同等推荐 [21]。中国专家共识指出，对于DKD患者，不论HbA1c是否达标，只要无禁忌证都应加用SGLT-2i，若不能使用SGLT-2i，建议选择联合具有肾脏获益证据的GLP-1RA [60]。

6. 小结

DKD患者存在蛋白尿，尤其大量蛋白尿是严重的健康问题，影响DKD预后，值得高度重视。虽然目前有多种治疗方法，但仍存在治疗困难、难以控制的困惑。传统的RAAS阻滞剂只能部分改善DKD的进展，低盐饮食、良好的血压血糖控制亦有重要作用。目前，SGLT-2i、GLP-1RA和非奈利酮等新药的应用，显示出显著的降蛋白尿作用，已逐渐应用于临床。WNT通路抑制剂、RAGE阻滞剂、蛋白激酶C 抑制剂、MRA和JAK抑制剂等药物已经或正在进行临床前和临床试验 [61]，期待这些新药给患者带来获益，从而延缓DKD患者疾病进展，延长患者生命。

基金项目

四川省卫计委科研专项基金(19PJ060)；南充市科技局科研专项基金(20YFZJ0129)；四川省中医管理局科研专项基金(2020JC0079)。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。