早期应用依洛尤单抗对经皮冠状动脉介入术后的超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者发生心血管事件的影响

Effect of Early Use of Enwolocumab on Cardiovascular Events in Patients with Extremely-High-Risk Atherosclerotic Cardiovascular Disease after Percutaneouscoronary Intervention

摘要: 目的：探讨PCI术后的超高危ASCVD患者术后早期应用依洛尤单抗对其发生主要心血管不良事件(MACE)的影响。方法：选取2021年1月至2022年1月于青岛大学附属医院急诊内科行PCI后符合超高危ASCVD诊断患者203例，术后7天内使用依洛尤单抗患者纳入观察组(102例)，未使用依洛尤单抗的患者纳入对照组(101例)，记录两组患者入院时基本信息、临床资料。分别在患者出院后1、3、6月对其进行随访，观察患者血脂等临床资料变化，记录患者MACE发生时间。结果：在1、3、6月随访时，观察组的TC、LDL-C、ApoB较对照组明显降低，差异均具有统计学意义(p < 0.01)，观察组LP(a)也较对照组降低，差异具有统计学意义(p < 0.05)。观察组与对照组相比，LDL-C达标率显著增高，差异具有统计学意义(p < 0.01)。观察组MACE发生率显著降低(10.78% vs. 21.78%)，差异具有统计学意义(p = 0.034)。结论：尽早使用依洛尤单抗能够显著提高PCI术后的超高危ASCVD患者LDL-C达标率，降低心血管事件发生风险。

Abstract: Objective: To investigate the effect of early administration of envolocumab on major cardiovascular adverse events (MACE) in patients with high risk of ASCVD after PCI. Method: A total of 203 patients who were diagnosed with ultra-high risk ASCVD after PCI in the Emergency Department of Affiliated Hospital of Qingdao University from January 2021 to January 2022 were selected. Patients who re-ceived envolocumab within 7 days after surgery were included in the observation group (101 cas-es). Patients who did not use envolocumab were included in the control group (102 cases), and the basic information and clinical data of patients in both groups at admission were recorded. The pa-tients were followed up 1, 3 and 6 months after discharge, to observe the changes of blood lipid and other clinical data, and to record the occurrence time of MACE. Results: At 1, 3 and 6 months of fol-low-up, TC, LDL-C and ApoB in the observation group were significantly lower than those in the con-trol group, the differences were statistically significant (p < 0.01). LP (A) in the observation group was lower than that in the control group, the differences were statistically significant (p < 0.05). Compared with the control group, the observation group had a higher LDL-C compliance rate and a lower mean, the difference was statistically significant (p < 0.01), and the incidence of MACE events was lower than that of the control group (10.78% vs. 21.78%), the difference was statistically sig-nificant (p = 0.034). Conclusions: Early use of envolocumab can increase the blood lipid attainment rate in patients with high risk of ASCVD after PCI and reduce the risk of cardiovascular events.

1. 引言

ASCVD目前仍然是全球死亡的主要原因 [1]，作为动脉粥样硬化性心血管疾病(Atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)的重要治疗手段，2021年我国开展经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous coronary intervention, PCI)手术达100万例，并且手术量仍逐年上升 [2]。尽管PCI作为冠心病的一种治疗策略，目前已广泛应用于临床，然而超高危ASCVD患者因其危险因素较多，PCI术后再发心血管事件风险仍处于较高水平，患者术后再发心绞痛、心肌梗死等对患者的生活质量及生命健康造成严重不良影响 [3]。

血脂控制水平，特别是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是ASCVD患者发生心血管事件的主要因素，LDL-C是目前ASCVD患者治疗的首要靶点，研究表明LDL-C每降低1 mmol/L，心血管事件的发生率可降低约20%，其临床益处与LDL-C水平的降低成正比 [4] [5]。此外，近年来发现脂蛋白a (LP(a))、载脂蛋白B (ApoB)等也是ASCVD患者发生心血管风险的重要因素 [6]。对于血脂的控制，虽然中高剂量的他汀联合依哲麦布目前已在临床广泛使用，但是仍有部分患者LDL-C无法达标，心血管风险依然处于较高水平 [7]。所以在此基础上联合PCSK9抑制剂是目前的一种新的降脂手段，PCSK9是肝细胞合成的一种丝氨酸蛋白酶，能够与杆细胞表面LDL-R结合，抑制LDL-C与受体结合进入肝细胞，从而使血清LDL-C水平升高，PCSK9抑制剂能够与PCSK9特异结合，抑制这一过程，从而能够降低血清LDL-C水平。依洛尤单抗(envolocumab)是一种PCSK9抑制剂，研究表明其能在他汀联合依哲麦布基础上降低LDL-C约20%，降低l pa约30% [8]，并且近几年有研究表明PCSK9抑制剂还可以发挥抗血小板、抗炎、减轻斑块负荷、逆转斑块的作用 [9]。根据国内外血脂管理指南，对于超高危ASCVD患者建议他汀联合依哲麦布使用1月后血脂仍不达标的患者加用PCSK9抑制剂 [10] [11]。国外研究表明PCSK9抑制剂能够降低ASCVD患者心血管事件的发生并且安全性能够得到保障 [12]。虽然PCSK抑制剂已于2020年上市，目前国内对于PCI术后的超高危ASCVD患者早期使用PCSK9抑制剂的研究仍较少，所以我们设计本项前瞻性研究，来探讨早期应用envolocumab对PCI术后的超高危ASCVD患者血脂及发生心血管事件的影响。

2. 资料与方法

2.1. 研究对象及方法

本研究为前瞻性观察研究，我们选取2021年1月至2022年1月于青岛大学附属医院胸痛中心导管室行PCI (包括急诊与择期手术)并符合超高危ASCVD诊断患者，根据患者术后7天内是否使用依洛尤单抗，将患者分为观察组与对照组。两组患者术后均给予双联抗血小板，并且根据患者血糖、血压情况，给予降糖、倍他乐克及ARB等药物。在降脂药物上，两组患者术后均给予高强度他汀联合依哲麦布降脂治疗(阿托伐他汀40 mg + 依哲麦布10 mg或瑞舒伐他汀20 mg + 依哲麦布10 mg)。观察组患者在对照组治疗基础上术后7天内加用依洛尤单抗皮下注射，2周1次，每次140 mg，应用周期至少为6个月。本研究已通过医院伦理委员会同意，所有患者均签署知情同意书。

2.2. 数据的采集

记录两组患者入院基本信息：性别、年龄、BMI，既往高血压、糖尿病病史，饮酒史、吸烟史等，并且根据入院后首次辅助检查结果记录患者糖化血红蛋白、转氨酶(ALT、AST)、尿酸(UA)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、脂蛋白a (LP(a))、载脂蛋白B (ApoB)、左心室射血分数(LVEF)，术中支架植入数量等，计算血管严重程度评分(Gensini评分)。

纳入标准：1) 因急性冠脉综合征(Acutecoronarysyndrome, ACS)于我院急诊导管室行经皮冠状动脉造影并且行介入(PCI)治疗(包括冠状动脉球囊扩张及冠状动脉支架置入术)，术后诊断为超高危ASCVD患者。

排除标准：排除标准：1) 年龄 < 18 岁；2) 备孕、妊娠及哺乳期女性；3) 重度肝肾功能不全；4)瑞百安过敏；5) 恶性肿瘤预计生存时间小于1年。

相关定义：超高危ASCVD患者定义为：1) ≥两项严重ASCVD事件；2) 1次严重的ASVCVD事件合并 ≥ 2个高风险因素。严重ASCVD包括：近2个月发生过ACS；12个月以上心肌梗死病史；缺血性卒中史；有症状的周围血管病变，既往接受过血运重建或截肢；多血管床病变(冠状动脉、脑动脉和外周动脉同时存在2~3处有缺血症状的动脉病变)；早发冠心病(男性 < 55岁，女性 < 65岁)；家族性高胆固醇血症或基线LDL-C > 4.9 mmol/L。高风险因素包括既往有冠状动脉旁路移植术(CABG)或经皮冠状动脉介入治疗史；糖尿病；高血压；慢性肾脏病(3/4期)吸烟；最大耐受剂量他汀治疗后，LDL-C仍≥2.6 mmol/L [11]。

2.3. 随访和观察终点

本研究的观察终点是MACE的发生。分别在患者出院1月、3月、6月嘱患者来院门诊复诊或电话联系询问外院复查化验结果，记录患者血脂等辅助检查随访结果及MCAE发生时间、不良反应发生情况，如果研究结束时未发生MACE，则记录随访结束时间。MACE包括：全因死亡、不稳定型心绞痛、复发心肌梗死。

Gensini评分的计算参照2019年Atherosclerosis发表的Gensini评分计算办法 [13]。

2.4. 统计学方法

所有数据均采用SPSS (version 26.0)进行分析。计量资料以平均值±标准差表示，符合正态分布的计量资料，组间比较采用t检验，对于不符合正态分布的计量资料，组间比较采用Mann-Whitney U检验。对于计数资料，使用频率(百分比)表示，组间比较采用Pearson卡方检验和Fisher精确检验，p < 0.05提示差异有统计学意义。

3. 结果

3.1. 基本资料比较

两组共纳入203例患者，其中观察组102例，对照组101例，患者平均年龄为61.51岁，男性患者所占比例为72.9%，高血压和糖尿病患者所占比例为59.1%和33.5%，有吸烟史和饮酒史患者所占比例为：44.8%和33%，不稳定心绞痛(UA)、急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEM)和急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者比例为：20.2%、45.3%和34.5%，患者平均植入支架1.5枚，Gensini评分平均值为54.38。两组患者入院资料在性别、年龄、BMI，既往高血压、糖尿病病史，饮酒史、吸烟史、血糖、糖化血红蛋白、转氨酶(AST、ALT)、尿酸、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、脂蛋白a (LP(a))、载脂蛋白B (ApoB)、左心室射血分数(LVEF)，支架植入数量，Gensini评分等方面的差异均无统计学意义(p > 0.05)，见表1。

Table 1. Baseline data of patients.

表1. 基本资料的对比

3.2. 随访结果的对比

在1月、3月、6月随访过程中：两组患者TG、HDL-C、EF、转氨酶、尿酸差异均无统计学意义(p > 0.05)，观察组在TC、LDL-C、LP(a)、apoB比对照组降低更加明显，差异具有统计学意义(其中TC、LDL-C、apoB：p < 0.01；LP(a)：p < 0.05)，见表2。两组患者在1月随访时LDL-C均达到最低水平，并且在随后的随访过程中基本保持稳定，观察组较对照组低密度脂蛋白平均值更低(0.86 ± 0.43 vs. 1.56 ± 0.58, p < 0.01)，见图1。在第一个月时，观察组较对照组LDL-C达标率更高(89.21% vs. 37.62%，p < 0.01)，见表3。

Table 2. Comparison of laboratory results of 1, 3 and 6 months

表2. 两组患者1、3、6月随访化验结果对比

Figure 1. Comparison of LDL-C follow-up results

图1. 两组患者LDL-C变化

Table 3. Comparison of LDL-C compliance rates

表3. LDL-C达标率对比

3.3. 两组患者MACEs的比较

随访6个月期间，观察组共有11例患者发生MACE (其中全因死亡1例，再发心肌梗死1例，心绞痛再入院9例)，对照组共有22例患者发生MACE (其中全因死亡3例，再发心肌梗死4例，心绞痛再入院15例)。观察组MACE发生率与对照组相比明显更低(21.78% vs 10.78%, p < 0.05)。但是对于心绞痛再入院、再发心肌梗死、全因死亡单独对比时，两组患者MACE发生率差异无统计学意义(p > 0.05)，见表4。

Table 4. Comparison of MACEs incidence

表4. MACEs发生率对比

根据随访结果，使用Kaplan-Meier法绘制两组患者生存曲线，使用Log Rank检验，观察组患者生存率高于对照组，差异具有统计学意义(p = 0.032)，见图2。

Figure 2. Kaplan-Meier method was used to plot the survival curves of the two groups

图2. 使用Kaplan-Meier法绘制两组患者生存曲线

4. 讨论

虽然目前降脂药物选择性较前增多，但是我国目前ACS患者血脂达标率仍不高 [14]。作为治疗冠心病患者降脂治疗的基石，他汀类药物可以从多个方面发挥作用，使LDL-C水平降低约50% [15]。然而，单纯他汀难以使血脂达标，并且研究表明在使用他汀类药物进行强化降脂治疗的患者中，约20%的患者仍观察到冠状动脉斑块进展 [16]。在使用单药治疗的情况下，高强度他汀使用剂量翻倍降低LDL-C水平仅提升约6%，然而不良反应却大幅度提高，比如对肝、肾功能带来的损害，诱发糖尿病，对认知造成影响等 [17]，并且有研究表明他汀的使用会引起LP(a)升高20%左右，这可能会增加ASCVD患者的残余风险 [18] [19]。根据美国AHA/ACC指南和国内共识，目前对于ASCVD患者血脂的控制方案，主要为早期开始中高强度他汀类药物，随后添加依哲麦布，仅当LDL-C仍处于较高水平，最终考虑联合使用PCSK9抑制剂治疗 [10] [11]。目前认为高强度他汀基础上联合依哲麦布可使LDL-C进一步降低约15%，但仍有部分患者LDL-C无法达标 [20]。一项涉及2984例ACS患者的随访调查发现，使用高强度他汀的患者在加用依哲麦布后，LDL-C达到1.8 mmol/L以下所占比例也仅为50.7% [21]。所以近几年PCSK9抑制剂出现在我们的视野当中，研究发现PCSK9抑制剂能够迅速起效 [22]，可在高强度他汀联合依哲麦布基础上使LDL-C水平再降低20%，并且相较于他汀类药物能进一步降低ASCVD患者病变血管斑块体积 [23]。

对于超高危ASCVD患者，患者通常合并多个危险因素，再发心血管事件几率较高 [24] [25]。作为ASCVD患者预防发生MACE的主要干预靶点，LDL-C能否达标对患者预后起到重要的影响，随着国内外研究的不断深入，目前越来越主张对于超高危ASCVD患者血脂越早达标越好，LDL-C控制水平越低越好。FOURIER亚组试验也显示ACS患者使用依洛尤单抗使LDL-C降至更低水平(<1 mmol/L)，进一步降低心血管事件的发生率，获益比率与降低LDL-C带来的效益相符合 [26]，并且随访2.2年应用安全性较安慰剂组没有差异，这也进一步证明了极低LDL-C的安全性 [27]。

我们研究中纳入的患者均符合超高危ASCVD诊断，并且患者均在术后7天内使用PCSK9抑制剂，在离院1个月随访时发现，观察组患者LDL-C平均水平明显降低并且达标率较对照组明显提高，在随后5个月内血脂水平处于稳定状态。许多研究表明LP(a)及其他非高密度脂蛋白也是影响心血管事件发生的独立影响因素 [28] [29]，我们研究中envolocumab也能够进一步降低LP(a)、ApoB，这与之前的研究相符合，对于ASCVD患者术后的残余风险的降低也可能存在一定的益处。在整个随访过程中使用Envolocumab的患者发生MACE风险较对照组下降，充分反映了Envolocumab确实能够使超高危ASCVD患者预后获益，降低患者再入院率。

本研究仍存在一定的研究局限性。首先，部分患者因受经济条件制约，造成我们样本量相对较小，且属于单中心研究，这一结果仍需大型多中心研究进一步分析。其次，这不是一项随机对照实验，患者的选择未遵循对照原则，存在一定的选择偏倚。

5. 结论

PCI术后的超高危ASCVD患者尽早使用envolocumab，能够使LDL-C尽早达标，并且控制在稳定的水平，明显降低发生MACE的风险。

本文所有作者均声明不存在利益冲突。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者Email: [e-mail]