TACE治疗肝癌合并PVTT的研究进展

Progress of TACE for Hepatocellular Carcinoma Combined with PVTT

摘要: 肝癌是常见的恶性肿瘤之一。肝细胞癌(HCC)是最常见的病理分型，乙型肝炎病毒是HCC发展的最显著风险因素。晚期肝细胞癌易发生血管侵犯，以门静脉侵犯最为多见(PVTT)，PVTT患者预后极差，死亡率极高。TACE广泛应用于中晚期肝细胞癌，目前有着大量的单独TACE或TACE联合其他方法治疗门静脉癌栓的文章。本文对肝细胞癌合并PVTT的TACE治疗进展作一综述。

Abstract: Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the common malignancies. Hepatocellular carcinoma is the most common pathological strain, and hepatitis B virus is the most significant risk factor for HCC development. Advanced hepatocellular carcinoma is prone to vascular invasion, most commonly portal vein tumor thrombus (PVTT), and patients with PVTT have an extremely poor prognosis and high mortality rate. TACE is widely used in intermediate and advanced hepatocellular carcinoma, and there are numerous articles on TACE alone or TACE combined with other methods to treat por-tal vein thrombosis. This article reviews the progress of TACE treatment for hepatocellular carci-noma combined with PVTT.

1. 引言

肝癌是全球常见恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率分别为第6位和第3位 [1]。肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是最常见的病理分型，约占90%。乙型肝炎病毒(HBV)感染是HCC发展的最显著风险因素，约占病例的50% [2]，非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis, NASH)被视为HCC发病率增长最快的病因，尤其是在西方国家 [3]。早期肝细胞癌无明显临床症状，发现时多为晚期。晚期肝细胞癌易发生血管侵犯，以门静脉侵犯最为多见。既往报道显示，门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus, PVTT)的发病率约为44%~62.2% [4]。肝细胞癌合并PVTT患者预后极差，自然中位生存期约为2.7个月 [5]，原因是PVTT可导致肿瘤广泛分布于整个肝脏，导致肝功能明显恶化 [6]。TACE广泛应用于中晚期肝细胞癌，目前有着大量的单独TACE或TACE联合其他方法治疗门静脉癌栓的文章。本文就肝细胞癌合并门静脉癌栓的TACE治疗进展作一综述。

2. PVTT分型

目前PVTT的分型主要为日本的Vp分型 [7] 和我国的程式分型 [8]。日本Vp分型：1) Vp1型：累及三级分支或以上。2) Vp2型：累及二级分支。3) Vp3型：累及一级分支。4) Vp4型：累及门静脉主干或对侧一级分支。中国程式分型：I型：癌栓侵犯肝叶或肝段的门静脉分支。II型：癌栓侵犯至门静脉左支或右支。III型：癌栓侵犯至门静脉主干。IV型：癌栓侵犯至肠系膜上静脉。术后病理诊断微血管癌栓为I₀型。

3. TACE

对于无法切除的肝细胞患者，TACE一直是首选的姑息治疗。而在过去，由于TACE后缺血导致肝衰竭的潜在风险，TACE被认为是HCC合并PVTT患者的禁忌症。随着医学的发展，这种观点正在逐渐改变。近年来，许多研究表明，PVTT形成缓慢，其部分供血也来自肝动脉，因此在大多数情况下，PVTT不能完全阻断门静脉血流。随着PVTT的形成，经常出现丰富的侧支循环，肝脏仍能接受门静脉和肝动脉的供血。由于肝动脉供应同时为HCC和PVTT供血，TACE治疗的可行性逐渐被接受。一项回顾性研究探索了TACE在HCC合并PVTT患者中的安全性及疗效，共纳入125例病例(83例接受TACE，42例接受支持治疗)，结果表明，与支持治疗组相比，TACE组的中位生存期显著增加(7.4个月和2.6个月；P < 0.001)。提示TACE可以提高HCC合并PVTT患者的总生存期，且安全性可控 [9]。另一项前瞻性研究也证实了TACE比支持治疗更能提高PVTT患者的总生存期 [10]。基于这些研究，对于经过精心选择的肝功能良好且侧支循环良好的HCC合并PVTT患者，TACE比支持治疗更能改善患者预后。

由于单独TACE治疗PVTT的疗效不理想，TACE联合其他方式治疗HCC合并PVTT患者可能是一种更好的治疗方式。一项涉及2577名患者的Meta分析显示，TACE联合RT的中位生存期明显优于单独TACE (22.7个月vs 13.5个月；P < 0.001)，接受TACE + RT的患者1年生存率显著提高(OR, 1.36 [95% CI, 1.19~1.54])。但与单独接受TACE的患者相比，接受TACE + RT的患者胃十二指肠溃疡的发生率增加，丙氨酸转氨酶和总胆红素水平升高。提示TACE联合RT治疗HCC合并PVTT比单独TACE治疗更有益 [11]。另一项meta分析也提示RT + TACE方案治疗HCC合并PVTT是非常有效且安全的 [12]。一项倾向性匹配研究探索了TACE联合HAIC对比TACE治疗HCC合并PVTT患者的安全性及疗效，收集了2011年1月至2016年12月的155例病例，其中TACE加HAIC组86人，TACE组69人，研究终点是总生存期和无进展生存期。结果表明，在匹配的队列中，cTACE-HAIC组的总生存期(9.0个月)和无进展生存期(6.0个月)明显长于cTACE组的总生存期(5.0个月)和无进展生存期(2.0个月)，且两组在3级或4级不良事件方面没有差异。提示cTACE-HAIC在肝细胞癌和PVTT患者的OS和PFS方面优于单独使用cTACE治疗。治疗相关毒性通常耐受性良好 [13]。最近的一项随机对照试验研究了TACE术前联合RT (RT + TACE组)对比TACE术后联合RT (TACE + RT组)治疗HCC合并PVTT的疗效，结果表明，与TACE + RT组相比，RT + TACE组在1、2、3年的OS率显著提高(61.7%、27.4%、15.6%比45.0%，16.1%和4.7%)，与TACE + RT患者相比，RT + TACE患者的中位OS增加，但意义不大(15.4个月 vs 11.5个月，P = 0.054)。提示对于肝细胞癌和PVTT患者，在TACE之前应用放疗比TACE后放疗提供更好的生存结局，这可以作为一种优化的区域模式 [14]。一项回顾性匹配队列研究探索了TACE联合碘-125粒子植入治疗乙型病毒性肝炎相关的HCC合并PVTT患者的生存获益，结果表明，TACE-碘125组和TACE组的中位生存时间分别为11.0个月和7.5个月(P < 0.001)。TACE-碘125和TACE组1年、2年和3年时的存活率分别为50%、14.5%、14.5%和25%、9%和5% (P < 0.001)。多因素分析显示，III型PVTT和APS是预后不良的独立预测因子。提示TACE联合碘125种子植入可能是某些乙型病毒性肝炎相关的HCC合并PVTT患者的不错选择 [15]。一项回顾性对照研究探索了TACE联合索拉非尼治疗HCC合并PVTT患者的疗效，共纳入91名患者(46例患者接受TACE + 索拉非尼治疗，45例患者接受TACE治疗)，结果表明，与TACE相比，TACE + 索拉非尼组的中位总生存期显著提高(13个月vs 6个月，P = 0.002)，但TACE + 索拉非尼相关的3级或4级不良事件增多。提示与单独TACE的患者相比，TACE + 索拉非尼可能会进一步提高HCC合并PVTT患者的总生存期且副作用是可以接受的 [16]。另一项前瞻随机研究对比了TACE + 仑伐替尼与TACE + 索拉非尼治疗肝细胞癌合并PVTT患者的疗效及安全性，结果表明，接受TACE + 仑伐替尼组患者的中位TTP明显长于接受TACE + 索拉非尼组的患者(4.7比3.1个月，P < 0.01)，TACE + 仑伐替尼组的中位总生存期也显著高于TACE + 索拉非尼组(14.5比10.8个月，P < 0.05)，TACE + 仑伐替尼组的平均ORR明显高于TACE + 索拉非尼组(53.1比25.0%；P = 0.039)。在TACE + 仑伐替尼组的32例患者中，53.1% (n = 17)实现了部分缓解，37.5% (n = 12)病情稳定，9.4% (n = 3)病情进展。相比之下，在TACE + 索拉非尼组的32例患者中，25% (n = 8)实现了部分缓解，40.6% (n = 13)病情稳定，34.4% (n = 11)病情进展。提示TACE加仑伐替尼是安全的，耐受性良好，与TACE+索拉非尼相比，TACE加仑伐替尼在伴有PVTT和肿瘤负荷大的晚期HCC患者中疗效更好 [17]。一项多中心回顾性研究探索了TACE + 酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼治疗HCC合并PVTT患者的疗效及安全性，共纳入188名患者(85例接受TACE + 阿帕替尼治疗，103例接受TACE治疗)，结果表明，在I型和II型PVTT患者中，与单独使用TACE相比，TACE + 阿帕替尼的中位生存期显著更高(13.7 vs 7.2个月和12.2 vs 7.5个月，均P < 0.001)。提示TACE + 阿帕替尼可能对未侵犯门静脉主干的晚期肝细胞癌患者是安全有效的 [18]。

肝细胞癌合并PVTT患者发病率约为44%~62.2%，且生存期仅为2.7个月。TACE是最常用的姑息方法，常规TACE治疗肝细胞癌合并PVTT的疗效可能并不如人意。因此，TACE联合其他方法(RT、HAIC、碘-125、索拉非尼、仑伐替尼和阿帕替尼等)治疗PVTT患者可能是更优的方案。其中TACE联合索拉非尼的中位总生存期可达到13个月；TACE联合仑伐替尼的中位生存期为14.5个月，且ORR显著高于TACE联合索拉非尼(53.1%比25.0%)；TACE联合阿帕替尼的中位生存期为13.7个月，但仅在程式I型和II型患者中疗效显著；TACE联合RT是常用的治疗方案，其中位生存期可高达22.7个月，与TACE术后联合RT相比，术前RT联合TACE更能改善患者预后；TACE联合HAIC的中位生存期为仅9个月；TACE联合碘-125粒子放射治疗提供了11个月的中位生存期。根据目前研究来看，RT联合TACE可能提供了更高的中位生存期，且安全性可控。对于肝功能正常的不可切除的肝细胞癌合并PVTT患者，在进行TACE治疗时，尽可能联用其他治疗方式。

NOTES

^*通讯作者。