COPD与肥胖的相互关系研究进展

Research Progress on the Relationship between COPD and Obesity

摘要: 慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种严重危害人类健康的常见多发疾病，常与多种疾病合并发生。近年来获越来越多的证据表明慢性阻塞性疾病患者常常合并高脂血症、肥胖等脂质代谢紊乱，虽然肥胖悖论的提出预示了新的诊疗方向，但其机制仍然未知。积极寻找可靠的指标，能早期发现、干预病情，评估疾病严重程度、病情进展，指导临床治疗。

Abstract: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a common multiple disease that seriously en-dangers human health and often occurs in combination with a variety of diseases. In recent years, more and more evidence has shown that patients with chronic obstructive disease are often com-plicated with lipid metabolism disorders such as hyperlipidemia and obesity. Although the obesity paradox indicates a new direction of diagnosis and treatment, its mechanism is still unknown. Ac-tively looking for reliable indicators can detect and intervene the disease early, assess the severity and progression of the disease, and guide clinical treatment.

1. 引言

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)是一种严重危害人类健康的常见多发疾病，是一种以不可逆的进行性气流阻塞、慢性气道炎症和全身效应发病率或合并症为特征的肺功能障碍。肥胖是全球性的问题，男性肥胖率约为10.8%，女性约为14.9% [1] ，我国肥胖人口总数居世界首位，社会负担持续增加。研究者发现低BMI水平可能会加速肺功能的下降，而高BMI对COPD预后具有明显保护作用 [2] ，即为肥胖悖论 [3] 。本综述结合慢阻肺及肥胖的一些相关研究，期望能找到新的防治COPD的思路，指导临床早期发现、干预，为治疗提供新的方向。现将COPD与肥胖的相互关系研究进展如下展开。

2. 脂肪

肥胖大多是脂肪的异常堆积所致，过量的脂肪会导致体内器官活动空间缩减，特别是胸壁和腹部脂肪，在进行呼吸运动时，使横膈膜维度受限，胸腔的顺应性下降 [4] ，甚至导致呼吸肌活动能力下降 [3] [5] 。

人体脂肪组织分布从部位上大致分为内脏脂肪(Visceral Adipose Tissue, VAT)与皮下脂肪(Subcutaneous Adipose Tissue, SAT)，有研究显示人体总脂肪量、腹部脂肪含量均与FEV、FVC呈负相关，腰围与FVC下降(P = 0.008)和FEV1/FVC比值增加(P = 0.031)显著相关 [6] [7] ；且脂肪面积与BMI呈正相关，并随着BMI增加，气道壁上沉积的脂肪组织也会随之增加 [8] 。最近的一项研究指出，腹部肥胖的受试者，肺功能损害的主要决定因素是内脏脂肪的存在 [9] ，CHOE等的研究也表明腹部内脏脂肪含量与FEV1、FVC的变化呈负相关性(P < 0.05) [3] 。肥胖人士脂肪细胞会变大，弹性储存脂质的能力会降低，从而使其他组织中流入过多的脂质。此外，肥胖时脂肪组织血流量减少，影响脂质处理，并进一步导致非脂肪组织中过多的脂肪储存 [10] 。

随着COPD病程的发展，合并症越多，加之患者因气道阻塞的加重，需要更强的呼吸负荷和肺弹性阻力来保护肌肉免受破坏及消耗，而在急性期会产生更多的乳酸及CO₂，会造成骨骼肌质量减少，活动耐力及运动能力的下降进而导致呼吸困难加重，最终导致内脏脂肪过多积聚，Ogawa [11] 等人也报道了以肺气肿为主要表现的COPD患者，其BMI和皮下脂肪均较低的患者会出现低肌肉指数和内脏脂肪过多的现象；根据一项研究报告说，与从ECLIPSE队列中确定的吸烟和不吸烟对照受试者相比，严重气流受限的COPD患者胸部的计算机断层扫描图像(平均FEV1，40.7%预测)增加了内脏脂肪组织和更多的肌肉脂肪积累(通过肌肉组织衰减测量) [12] 。

3. 化学机制

人体内异常的脂肪沉积亦会产生炎症，包括瘦素、脂联素、肿瘤坏死因子TNF-α等，均直接参与机体炎症反应过程 [3] [13] [14] 。炎症是慢性阻塞性肺病的重要病理生理特征，与气道结构损伤和气道感染有关。而较低的肺功能会加剧炎症反应 [15] [16] [17] 。在一项ECLIPS研究中，出现持续全身性炎症患者的平均BMI为29.4，而无炎症组为25.6，C反应蛋白(C Reactive Protein CRP)是相较于正常体重患者的3.3倍 [18] ，且与腹部脂肪量呈正相关 [19] 。有研究发现，脂肪还会沉积在呼吸道中，仅限于气道外壁，并且多见于大气道中，脂肪过多沉积在气道壁上，占据了呼吸空间，影响了肺部的空气交换功能 [8] 。

从功能上大致分为白色脂肪(White Adipose Tissue, WAT)和棕色脂肪(Brown Adipose Tissue, BAT)两种，棕色脂肪组织中有大量线粒体，正是这些线粒体起到了产热的作用，白色脂肪的主要功能是将体内多余的能量以脂肪的形式储存起来，在食物匮乏期间可以被调动，并提供隔热和机械保护 [20] 。白色脂肪还具有绝热(维持正常体温)、合成瘦素(抑制食欲、促进脂肪燃烧的一种激素)等激素的功能 [21] 。研究表明，对瘦素缺陷小鼠移植WAT，能使高血糖水平、体重和生育能力正常化，分泌与保护性代谢和抗炎表型相关的循环因子(如脂联素) [22] [23] 。

瘦素是一种主要的促炎症脂肪因子，影响免疫反应，可进一步增加巨噬细胞的吞噬作用，和单核细胞的增殖作用 [24] ，其水平随肥胖而增加，并与脂肪成正比 [25] 。在稳定期COPD [26] 患者中，痰中瘦素与其他痰中炎症标志物(如c反应蛋白和TNF-α)呈正相关。此外，COPD患者支气管黏膜下层瘦素的表达与CD8 T淋巴细胞表达(凋亡减少)和疾病严重程度GOLD分期呈正相关，与肺活量测定参数 [27] 呈负相关。

脂联素是一种独特的脂肪因子，在多种器官和细胞中具有抗凋亡、抗炎、抗氧化等多种作用，研究表明脂联素与健康成人肺功能呈正相关 [28] 。Miller等报道气道上皮细胞显著表达APN和APNR1受体，肺上皮细胞上的APNR1受体在APN刺激后释放IL-8。稳定期COPD患者存在系统性炎症，表现为血清急性期蛋白水平升高，即c反应蛋白(CRP)、纤维蛋白原、白细胞介素(IL-6和IL-8)和肿瘤坏死因子α (TNF-α)水平升高，以及循环白细胞数量增加。炎症标志物与COPD加重风险增高相关 [29] ，脂联素也已显示通过气道上皮细胞表达 [30] 。

Weisberg等发现肥胖模型动物的脂肪组织普遍存在巨噬细胞浸润现象 [31] ，脂肪组织堆积产生会产生慢性炎症反应。而慢性阻塞性肺病患者的气道、肺实质、支气管肺泡灌洗液中表现出广泛分布的巨噬细胞 [32] 。脂质代谢具有调节巨噬细胞功能的关键作用。脂质代谢可以在生理刺激的作用下动态改变，从而促进巨噬细胞的活化，进而调节巨噬细胞的活化。同时，脂质是巨噬细胞的能量来源，也是生物活性脂质和细胞膜成分的前体 [33] ，而脂肪组织内的巨噬细胞会有助于促进炎性细胞因子产生，还会导致局部炎症反应的增加 [12] 。所以脂质代谢异常可引起巨噬细胞功能紊乱，降低了慢性阻塞性肺病的患者体内吞噬细菌及损伤气道的修复和重塑功能，加剧慢性阻塞性肺病患者症状。

4. 讨论与展望

肥胖悖论的提出，使人们聚焦于慢阻肺与脂肪间的关系，但其机制尚未明确，目前也尚无相关诊疗方案，在BMI等易获得的测量指标的基础上，从多个层面评价或判断COPD对人体的影响，同时发现体成分的变化又如何影响着COPD，进一步明确COPD对人体的危害。

NOTES

^*通讯作者。