CYP450底物、抑制剂、诱导剂及种属特异性的研究进展

Research Progress of CYP450 Substrates, Inhibitors, Inducers and Species Specificity

摘要: 细胞色素P450是由多种同工酶组成的超家族，在内源性与外源性物质的I相代谢中占据主导地位。本文就细胞色素P450同工酶相关的探针底物、抑制剂、诱导剂及动物种属的特异性选择进行了综述，以期为细胞色素P450相关实验设计提供借鉴和参考。

Abstract: Cytochrome P450 is a superfamily composed of multiple isoenzymes, which plays a dominant role in phase I metabolism of endogenous and exogenous substances. This review included the specific of probe substrates, inhibitors, inducers and species related to cytochrome P450 isoenzymes, in order to provide reference for the design of cytochrome P450 related experiments.

1. 引言

细胞色素P450 (cytochrome P450, CYP450)参与机体90%以上物质的代谢，是人体最重要的代谢酶。CYP450主要参与药物的I相代谢，介导内源性和外源性化合物的氧化、还原及水解反应。已知CYP450主要包括3个家族，分别为CYP1、CYP2、CYP3，其中CYP1A1/2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4是参与临床药物代谢的重要酶系 [1] 。外源性物质进入机体内受CYP450代谢，其原型或代谢产物亦诱导或抑制同工酶的活性，这是临床上产生药物相互作用(DDI)的重要原因。而由CYP450酶诱导和抑制所致的代谢性药物相互作用可能会改变合用药物的药动学、药效和毒性。因此研究机体代谢过程中可能参与的CYP450酶亚型十分有必要。目前，主要采用动物体内实验及体外实验如肝微粒体孵育实验、肝细胞原代或细胞系培养及重组酶(cDNA表达)等技术研究外源性物质对代谢酶的抑制作用；且主要有4种常用酶表型鉴定的方法，包括化学抑制剂法、抗体抑制剂法、重组酶法及相关性分析法，这四种方法各有优缺点，建议同时使用2种或2种以上方法鉴定，可使得到的结果更为准确。但目前国内外文献关于CYP450酶底物、抑制剂和诱导剂的选择暂无统一标准，由于同一种化合物可被多种同工酶代谢，且可能会影响不同CYP450的活性。同时临床前研究中，使用动物实验来预测人体化合物的代谢时，代谢酶的种属差异性会加大研究工作的难度 [2] 。已知不同物种之间的氨基酸序列存在差异，导致底物专一性和催化活性不同，并且这种差异可能导致不同物种的CYP450酶对同一抑制剂或诱导剂显示出不同的作用。如呋拉茶碱可抑制人CYP1A2，但对猴CYP1A2无抑制作用。由此可见，实验动物的选择也会影响实验结果的准确性。本文将从CYP450同工酶的探针底物、抑制剂、诱导剂及种属特异性选择等问题进行概述，以期为细胞色素P450的相关实验设计提供参考和借鉴。

2. CYP1A1/2

人CYP1A亚族主要包括CYP1A1和CYP1A2 2个亚型 [3] 。CYP1A1是芳烃受体(AHR)的原型靶标，通常与二恶英、二苯并呋喃和多环芳烃(PAHs)的毒性和致癌性有关。目前，CYP1A1活性的测定已被纳入现代毒理学概念和测试指南中，强调这种酶对化学品风险评估和监管的重要性。CYP1A1和CYP1A2在不同种属、不同组织中的表达差异较大。CYP1A2主要在人肝脏表达，而CYP1A1在人肝脏表达水平很低，主要分布在肝外组织如小肠、肾、肺、胎盘、前列腺、皮肤和喉 [4] 。而CYP1A1在大鼠小肠中表达较高，在小鼠小肠中较低，在猴和犬的小肠中几乎不表达 [5] [6] 。

2.1. 探针底物

目前主要采用检测非那西汀O-去乙基化、咖啡因N3-去甲基化、他克林–羟基化、氯氮平N-去甲基化和茶碱N-去甲基化反应的方法来评估CYP1A2的活性。一般情况下在人体内由CYP1A2介导非那西汀的代谢途径主要有两条，包括O-去乙基化反应生成醋氨酚(75%~80%)和去乙酰基反应生成对氨基乙醚(20%~25%)，其中去乙酰基反应后进一步氧化生成毒性代谢产物对氨酚和亚氨醌 [7] [8] 。咖啡因在人体内也具有2条代谢途径：咖啡因-N-去甲基反应生成相应的2-甲基代谢产物(95%)和咖啡因-8-羟基化反应生成1,3,7-三甲基尿酸(3%)，其中去甲基化途径主要由CYP1A2代谢，同时CYP2E1和CYP2A6等CYP450酶也参与其代谢 [9] 。而在大鼠体内，咖啡因由CYP1A2代谢生成1,7-二甲黄嘌呤(3N-去甲基化)和由CYP2C11代谢生成1,3,7-三甲基尿酸(8-羟基化)等途径，故可通过检测1,7-二甲黄嘌呤含量评估大鼠CYP1A2的活性 [9] 。他克林是主要由CYP1A2介导代谢的抗胆碱酯酶药，有如下2条代谢途径：在脂环C1，C2，C3位置发生羟基化反应，生成3种稳定的代谢产物(1-羟基他克林、2-羟基他克林、3-羟基他克林)和芳香环环化生成不稳定的7-羟基他克林，并进一步氧化生成甲基化醌类化合物 [10] 。由于CYP1A2与CYP1A1具有高度同源性，因此CYP1A2常用的探针底物也可评估CYP1A1的活性 [11] 。

2.2. 诱导剂和抑制剂

CYP1A1和CYP1A2的表达均受到芳烃受体(AHR)的高度调控 [12] 。常见的CYP1A诱导剂包括奥美拉唑、3-甲基胆蒽、β-萘黄酮、2,3,7,8-四氯二苯二英(TCDD)、尼古丁、杂环芳香烃类有机化合物、苯巴比妥、咖啡因等。CYP1A2的诱导具有组织特异性如3-甲基胆蒽可以诱导肝癌细胞中CYP1A2的表达，但不能诱导乳腺癌细胞中CYP1A2的表达 [13] 。此外有研究表明，3-甲基胆蒽通过激活AHR诱导CYP1A1，从而增加大黄素诱导的肝毒性。CYP1A1抑制介导的AHR活化是药物诱导肝毒性的新机制，且该新机制在化合物阿苯达唑中得到了证实。常用的CYP1A抑制剂包括呋拉茶碱、α-萘黄酮、氟伏沙明等。呋拉茶碱是一种特异性、非竞争性的抑制剂，能特异性地抑制CYP1A2，而不抑制CYP1A1，并且对于不同底物，其抑制程度不同；而α-萘黄酮可同时抑制CYP1A1/2 [14] 。

2.3. 种属差异

呋拉茶碱在人和大鼠中均选择性抑制CYP1A2，而不抑制CYP1A1，不同的是其抑制人CYP1A2所需的浓度是大鼠的1000倍，可能由于人和大鼠CYP1A2的活性部位不同 [15] [16] 。与人相比呋拉茶碱抑制小鼠和犬CYP1A2活性的作用较小，并且对猴CYP1A2的活性无抑制作用 [6] 。

3. CYP2A6

人CYP2A亚族包括CYP2A6、CYP2A7、CYP2A13 3个亚型。CYP2A6主要在肝脏中表达，参与代谢多种前致癌物(如尼古丁、亚硝胺)及一些临床药物(如法曲唑、氯美噻唑、丙戊酸)，而CYP2A7和CYP2A13在肝脏的表达水平很低。大鼠CYP2A家族包括CYP2A1，CYP2A2，CYP2A3 3个亚型。其中大鼠CYP2A1/2的氨基酸序列与人CYP2A6具有60%的同源性。

3.1. 探针底物

CYP2A6活性测定的常用探针反应有香豆素-7-羟基化、尼古丁-碳氧化、7-乙氧基香豆素-O-脱乙基化反应等。研究表明在人肝微粒体中CYP2A6是催化香豆素-7-羟基化反应主要的酶，因此香豆素可作为CYP2A6的“体内和体外探针” [17] ，但人肝微粒体中香豆素-7-羟化酶(CYP2A6)活性容易受到体系中有机溶剂的影响，如甲醇不抑制香豆素(0.5~50 μmol)的7-羟基化，而二恶烷和四氢呋喃由于在结构上与香豆素相似，故对其羟基化抑制强度较大 [18] 。尼古丁也是CYP2A6特异性代谢物质，在人体内可通过碳氧化反应生成无活性的可替宁(70%~80%)，其中可替宁被CYP2A6进一步代谢为3-羟基可替宁 [19] 。3-羟基可替宁与可替宁的比率，称为尼古丁代谢物比率(NMR)，是CYP2A6活性的公认指数。

3.2. 诱导剂和抑制剂

甲氧沙林(8-甲氧补骨脂素)是一种高效、高选择性的CYP2A6抑制剂。有研究发现，人和非洲猴的香豆素7-羟基化反应可被甲氧沙林选择性抑制，但不能被其他亚型酶抑制剂如α-萘黄酮(CYP1A1)、奎尼丁(CYP2D6)等抑制 [20] 。此外在人肝微粒体中三羟环丙胺和色胺被证实是CYP2A6的特异性抑制剂 [21] 。CYP2A6的强抑制剂还包括酮康唑、毛果芸香碱、二乙基二硫代氨基甲酸酸酯、对硝基苯酚等，其中酮康唑可选择性抑制除CYP2A6以外的酶如CYP3A4。苯巴比妥、利福平、吡唑和灰黄霉素、地塞米松等可诱导CYP2A6。

3.3. 种属差异

大鼠和人的CYP2A在催化睾酮代谢时显示出不同的底物特异性。大鼠CYP2A参与内源性类固醇的羟基化反应，其中CYP2A1催化睾酮的7α-羟基化和CYP2A2负责睾酮的15α和7α羟基化，而人的CYP2A6不参与其代谢 [22] 。有研究表明，香豆素7-羟基酶在大鼠肝微粒体中活性很低，而在猴的肝微粒体中却表现出较高活性。毛果芸香碱在不同物种间的抑制结果差异较大，在兔肝微粒体中完全抑制香豆素7-羟基酶活性，在人、大鼠和小鼠的肝微粒体中对氯唑沙宗6-羟基酶活性的抑制占28%~40%；而在犬和猴肝微粒体中，对双氯芬酸4-羟基酶活性的抑制达44%~89% [23] 。

4. CYP2B6

人CYP2B亚族包括CYP2B6和CYP2B7 2种亚型，其中CYP2B6在肝脏和肝外组织(除小肠外)都有表达 [24] 。CYP2B6是最重要的外源性毒物代谢酶之一，还可参与代谢许多临床药物(如依法韦仑、安非他酮、美芬妥因)。大鼠CYP2B亚族包括CYP2B1、CYP2B2、CYP2B3 3种亚型，其中CYP2B1和CYP2B2是结构相关的同工酶(97%)，具有相似的底物特异性。犬CYP2B亚族只包括CYP2B11，其与大鼠CYP2B1的氨基酸序列同源性达75%。

4.1. 探针底物

CYP2B6活性测定的常用探针反应有美芬妥因去甲基反应、安非他酮羟基化反应、依法韦仑羟基化反应和7-乙氧基-4-三氟甲基香豆素O-脱烷基反应。美芬妥因可作为CYP2B6的特异性探针底物。当底物浓度低时主要由CYP2C9代谢，当底物浓度 > 1000 μmol时，该反应主要由CYP2B6代谢，并且以去甲基化程度来间接评价肝脏中CYP2B6的活性 [25] 。安非他酮(500 μmol)在体内主要由CYP2B6代谢为羟基化安非他酮 [26] 。依法韦仑在肝内经过羟基化作用形成8-羟基化依法韦仑，随后8-羟基化依法韦仑进一步羟基化形成8,14-二羟基依法韦仑。在依法韦仑8-羟基化反应中CYP2B6是最主要的代谢酶，而CYP3A4、CYP1A2发挥次要作用。而形成8,14-二羟基依法韦仑的过程几乎由CYP2B6介导 [27] 。有机溶剂亦对CYP2B6的活性产生影响，0.3%乙腈对CYP2B6的抑制程度可达13% [28] 。

4.2. 诱导剂和抑制剂

CYP2B6可被核受体(NRs)、孕烷X受体(PXR)和组成型雄甾烷受体(CAR)共同调控。苯巴比妥可诱导CYP2B6的活性(1.7倍)，同时是CYP2B6的首选诱导剂，当其浓度在500~1000 μmol时，诱导倍数在5~10倍。CYP2B6常用的诱导剂还有地塞米松、利福平等。噻替派是一种CYP2B6特异性抑制剂，不能用于体内研究，而噻氯匹定和氯吡格雷在人类临床研究中可作为CYP2B6选择性抑制剂，此外噻氯匹啶的抑制类型为混合型，而噻替派为竞争性抑制，虽然同为有效的CYP2B6的抑制剂，但噻替派的抑制强度约为噻氯匹啶的2倍 [29] 。

4.3. 种属差异

大鼠和犬肝微粒体中的CYP2B主要参与7-乙氧基-4-三氟甲基香豆素O-脱烷基代谢反应，二者具有相似的酶动力学特征，而在人肝微粒体中，CYP2E1也参与代谢 [30] 。犬中CYP2B家族只包括CYP2B11，与人CYP2B6的氨基酸序列同源性为75%。有研究发现，在犬中CYP2B11可催化右美沙芬-N-脱甲基化反应，而在人中该反应主要由CYP3A介导 [31] [32] 。

5. CYP2C9

人CYP2C亚族包括CYP2C8、CYP2C9、CYP2C17、CYP2C18、CYP2C19 5种亚型，参与临床上约16%药物的氧化代谢(羟基化)，其中CYP2C9代谢的药物约占临床使用药物的10%。CYP2C9在肝脏、肾脏、十二指肠、前列腺、卵巢等均有表达 [33] 。

5.1. 探针底物

CYP2C9活性测定的常用探针反应有甲苯磺丁脲4-羟基化、S-华法林7-羟基化、双氯芬酸4-羟基化，其中S-华法林7-羟基化一般用于CYP2C9体外活性的测定，甲苯磺丁脲4-羟基化用于CYP2C9体内、体外活性的测定，而双氯芬酸4-羟基化只能用于CYP2C9体外活性的测定 [34] 。

5.2. 诱导剂和抑制剂

孕烷X受体(PXR)、雄甾烷受体(CAR)、雌激素受体和维生素D受体等多种核受体可诱导CYP2C9的表达，其中PXR在诱导CYP2C9的过程中起着重要作用。许多外源性药物作为PXR配基而激活该受体，从而识别和结合到靶基因启动子特异的DNA序列上，上调CYP2C9的表达 [35] 。CYP2C9常见的诱导剂有抗病毒类药物如利福平、利托那韦，神经系统药物如苯妥因钠、苯巴比妥等。CYP2C9常见的抑制剂包括磺胺苯吡唑，氟康唑、氟西汀、舍曲林、胺碘酮、氟伐他汀、格列苯脲等，其中磺胺苯吡唑是CYP2C9最有效的抑制剂，但其对CYP2C8，CYP2C19催化的反应也有抑制。

5.3. 种属差异

目前已有研究报道甲苯磺丁脲在体内代谢中存在种属差异。大鼠体内CYP2C催化甲苯磺丁脲4-羟基化反应，人体内CYP2C催化甲苯磺丁脲4-羧基化反应，而犬体内CYP2C催化甲苯磺丁脲N-脱烷基化反应 [36] 。

6. CYP2D6

人CYP2D亚族包括CYP2D6、CYP2D7和CYP2D8 3种亚型，其中CYP2D6在肝、肾、胎盘、脑、乳腺、肺和小肠中均有表达。CYP2D6参与代谢多种临床药物、内源性神经化学物和毒素 [22] 。

6.1. 探针底物

CYP2D6活性测定的常用探针反应有右美沙芬O-去甲基化、美托洛尔O-去甲基化。右美沙芬是一种中枢镇咳药，毒性较小，它是由CYP2D6催化的典型底物。一般情况下，在人体内右美沙芬的代谢途径有2条，包括由CYP2D6介导的O-去甲基化反应和由CYP3A3/4和CYP2E1介导的N-去甲基化反应 [37] 。右美沙芬O-去甲基化反应由于毒性小、无成瘾性，目前已广泛用于代谢表型的鉴定。美托洛尔是一种β受体阻断剂，存在R和S两种构型。在人中，CYP2D6会优先选择催化R-美托洛尔O-去甲基化反应 [38] 。目前美托洛尔已成为人CYP2D6常用的体内探针之一。

6.2. 诱导剂和抑制剂

一般情况下，CYP2D6的底物也是此酶的竞争性抑制剂(可逆性抑制剂)，但也存在多种不可逆抑制剂。CYP2D6不可逆抑制剂包括奎尼丁、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、特比奈芬、阿米替林、氟伏沙明、地昔帕明等。其中奎尼丁是CYP2D6的最强抑制剂，氟西汀和帕罗西汀是CYP2D6较强抑制剂，而舍曲林是CYP2D6的中等程度抑制剂 [39] 。目前CYP2D6的诱导剂尚未被发现。近年研究发现，在SH-SY5Y细胞(神经母细胞瘤细胞)体外实验中，乙醇可诱导CYP2D6的表达 [40] 。

6.3. 种属差异

Uehara等人 [40] 采用美托洛尔作为探针底物时发现，人、狨猴、小型猪和犬肝微粒体中CYP2D优先催化R-美托洛尔O-去甲基化反应，而食蟹猴和大鼠肝微粒体中CYP2D则分别优先催化S-美托洛尔O-去甲基化和R-美托洛尔α-羟基化。Thorn等人 [41] 采用右美沙芬作为探针底物时发现，猪肝微粒体CYP2D6催化的右美沙芬O-去甲基化反应的清除率是人肝微粒体中的10倍。

7. CYP2E1

CYP2E亚族不同种属(人、大鼠、小鼠和犬)只包括CYP2E1 1种亚型，其在肝脏及肝外组织如鼻子、口咽和肺均有表达。CYP2E1参与代谢相对分子量较小、亲脂性较高的前致癌物和一些临床药物。大鼠、小鼠及犬中CYP2E1与人同源性达到80%，而猴与人CYP2E1的同源性高达96%。

7.1. 探针底物

CYP2E1常用的3个探针底物是氯唑沙宗(Chlorzoxazone, CZX)、对硝基邻苯二酚(P-Nitrophenol, P-NP)和N-亚硝基双甲胺(N-nitrosodimethylamine, NDMA)。氯唑沙宗可用做CYP2E1的体内、体外探针，而P-NP和NDMA具有潜在致癌性，故只可用于体外研究 [42] 。氯唑沙宗在体内主要生成6-羟氯唑沙宗，但该代谢过程并不主要由CYP2E1介导，当氯唑沙宗浓度为10 μmol时，CYP1A2和CYP2E1的催化能力相当，但其浓度达到500 μmol时，CYP2E1的催化速率比CYP1A2高10倍。在氯唑沙宗浓度较高时，才可特异性反映CYP2E1的活性 [43] 。氯唑沙宗作为CYP2E1的探针底物还存在一些问题如：在体内试验时口服剂量为250或500 mg时，其6-羟基化反应才可特异性反映CYP2E1的活性，当剂量大于750 mg，由于6-羟基化反应代谢消除不成线性，无法采用探针底物氯唑沙宗来来检测CYP2E1的活性 [44] 。

7.2. 诱导剂和抑制剂

在体外研究中二乙基二硫代氨基甲酸酸酯常用作CYP2E1的抑制剂，具有时间和NADPH依赖性，当其浓度 < 100 μmol时，它对CYP2E1活性的抑制具有特异性。双硫仑可通过药物自身抑制CYP2E1，也可通过其代谢产物二乙基二硫代氨基甲酸酸酯和二硫化碳抑制CYP2E1的活性，但其代谢产物二硫化碳也可抑制其他CYP450酶 [45] 。此外咪达唑仑、氯甲噻唑、对位硝基酚、二烯丙基硫化物等也可抑制CYP2E1的活性。异烟肼、乙醇、丙酮、吡唑、吡啶等可诱导CYP2E1的活性，其中异烟肼、乙醇、丙酮、是CYP2E1的经典诱导剂。

7.3. 种属差异

目前没有明确的证据表明CYP2E1介导的代谢存在种属差异。但Rebeca等人采用不同浓度的柚皮素处理人和大鼠重组CYP2E1酶后发现在人CYP2E1中7-甲氧基-4-三氟甲基香豆素O-去甲基化的催化效率比在大鼠重组酶中高45倍，其表明CYP2E1可能存在种属差异 [46] 。

8. CYP3A4

人CYP3A亚族包括CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7和CYP3A43 4种亚型，其中CYP3A4及CYP3A5在人体肝脏中含量最丰富。CYP3A4主要在肝脏中表达，参与多种内源物、前致癌物以及大部分临床药物(38类，约150种)的代谢。

8.1. 探针底物

测定CYP3A4活性的常用探针反应有咪达唑仑4-羟基化、咪达唑仑 1-羟基化、睾酮6β-羟基化、硝苯地平–氧化、红霉素N-去甲基化反应等。咪达唑仑在体内、体外都可作为CYP3A4的特异性探针，当其浓度 < 10 μmol时，主要生成1-羟基咪达唑仑，在较高浓度时主要生成4-羟基咪达唑仑。体外肝微粒体孵育试验中可通过测定咪达唑仑的代谢产物含量来反映CYP3A4酶的活性，但其他CYP450酶如CYP3A5和CYP2B6也可参与其代谢 [47] ，与其他探针药物相比咪达唑仑具有半衰期短、生物利用度低等优点，但在体内研究时也存在一些局限性，如只能采取静脉给药方式以避免肠道CYP3A4的代谢 [48] 。睾酮是人体循环中的主要雄激素，也可作为CYP3A4的探针底物，其在体内经CYP3A4代谢成2β-、6β-或15β-羟化睾酮。除CYP3A4外，CYP2C9和CYP2C19也参与睾酮6β-羟基化反应，但其代谢量仅有CYP3A4的1/10 [49] [50] 。

8.2. 诱导剂和抑制剂

CYP3A4的激活主要由孕烷X受体介导，因此，孕烷X受体活化可用于说明外源性物质对CYP3A4的诱导程度。利福平是CYP3A4的强效诱导剂，被FDA推荐为诱导试验的首选诱导剂。一般情况下，当利福平浓度在10~50 μmol时，其诱导倍数为4~31倍 [51] 。其他常见的诱导剂包括苯妥因、卡马西平、沙奎那韦、地塞米松、苯巴比妥等。酮康唑在体内、体外常被用作CYP3A4的有效抑制剂，但其对CYP3A4的选择性较差。当酮康唑对CYP3A4的抑制率达到95%时，酮康唑的浓度会显著抑制CYP1B1、CYP2B6及CYP2C9/19 [52] [53] 。其他常见的抑制剂包括维拉帕米、胺碘酮、伊曲康唑等。

8.3. 种属差异

抗真菌药物酮康唑在人、猪和鱼中是CYP3A的抑制剂，但对大鼠无抑制作用 [54] 。Jana等发现酮康唑浓度为0.05 μmol时可抑制人CYP3A4介导的睾酮代谢反应，而对犬无抑制作用。此外还发现CYP3A在人和马的肝微粒体中参与形成睾酮的代谢产物11β-OH-TES，但在犬中不参与 [55] 。地尔硫卓在人和食蟹猴中均可抑制CYP3A介导的反应，但Zuzana等发现其在食蟹猴中抑制强度是人的3.9倍 [56] 。

9. 结语与展望

表1总结了针对不同CYP450可选用的底物、诱导剂及抑制剂。随着研究的深入，发现有些探针底物的特异性和灵敏性不强，这将会影响CYP450酶活性测定的准确性。因此，选取特异性的探针底物(经单一同工酶代谢)显得尤为必要。同时还需要考虑底物浓度、底物孵育时间、有机溶剂的种类和比例、孵育环境的pH值等问题。选择诱导剂和抑制剂时，应考虑特异性以及诱导或抑制强度对实验结果可能造成的影响。如苯巴比妥可同时诱导CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9和CYP3A4；磺胺苯吡唑是CYP2C9最有效的抑制剂，但其对CYP2C8，CYP2C19催化的反应也有抑制。此外一个合理的实验动物模型的选择，将有助于提高实验数据的准确性。如测定CYP3A4酶活性时采用猪得出的结果与人更相符；而测定CYP1A2活性时，则不建议选用犬作为动物模型。

近年来，人源化肝的嵌合体小鼠动物模型研究成为趋势。已有研究表明人和人源化肝的嵌合体小鼠肝微粒体中CYP1A/2A/2B/2C/3A催化药物氧化代谢的活性相似，但对于CYP2D催化丁呋洛尔1-羟基化反应和普罗帕酮4-羟基化反应的活性，两种模型却显示出差异。此外除了CYP2B6外，人肝和人源化肝

Table 1. Common substrates, inducers, inhibitors and animal models of CYP450

表1. CYP450常用底物、诱导剂、抑制剂及常用动物模型

的嵌合体小鼠P450的蛋白含量也显示出相似性 [57] [57] 。总之，研究药物在动物体内外的代谢特征、代谢酶活性最终可为进一步探究人体代谢特征奠定基础。